1. Diabetes: passado, presente e futuro

Diabetes: passado, presente e futuro

 

Adolpho Milech

José Egídio Paulo de Oliveira

 

INTRODUÇÃO

 

O conhecimento do diabetes mellitus (DM) já data de vários séculos. O

papiro egípcio Ebers, em 1500 a.C., descreve uma doença caracterizada

pela passagem de grande quantidade de urina. No entanto, o grande marco

foi a descrição de Arataeus da Capadócia, no século II, que denominou essa

enfermidade de diabetes (correr por meio de sifão), com sua clássica

descrição de que “a carne do corpo e dos membros se derretia e se convertia

em urina”.1,2 Apesar de várias descrições na China, no Japão e na Índia de

que em certas pessoas ocorria poliúria com a urina doce e espessa, coube a

Willis, em 1675, a observação da condição semelhante – doce e mel –,

estabelecendo o nome de diabetes mellitus.3,4

 

INSULINA: DESCOBERTAS E SEUS DESENVOLVIMENTOS

 

As ilhotas foram descobertas no século XIX por Brockman, mas só

receberam o nome de ilhotas de Langerhans após sua descrição, em

comunicação posterior por P. Langerhans, em 1869.5 Minnkowski e Von

Mering realizaram uma experiência em que a remoção do pâncreas causava

diabetes em cães.6 No final do século, Opie notou lesão nas células β nas

ilhotas de pacientes que faleciam da enfermidade.7

Em 1921, o trabalho de 4 pesquisadores – Banting, Best, MacLeod e

Collip – foi coroado com o isolamento da insulina por meio da sua extração

do pâncreas, o que permitiu evitar a sentença de morte para várias pessoas

com a doença. Leonard Thompson, Mary Elizabeth, Theodor Ryder, entre

outros, em 12 de janeiro de 1922, foram os primeiros a se beneficiar dessa

fantástica descoberta.8

Em 1950, foi desenvolvida uma insulina com tempo de ação mais

prolongado do que a insulina regular, a insulina NPH (Neutral Protamine

Hagendorn), caracterizada por ter pH neutro, pela presença da protamina

para aumentar o seu tempo de ação e pelo nome do seu descobridor.9

A “família” lenta, na qual o tempo de ação da insulina regular era

aumentado pela adição de excesso de zinco sem colocação de protamina,

surgiu a seguir, pois se acreditava que a protamina fosse responsável pela

alergia e pela lipodistrofia.9

Progressivamente, as insulinas foram sendo purificadas: pico único,

monocomponente até a síntese de insulina humana, o que constituiu o

primeiro medicamento a ser desenvolvido em grande escala pela engenharia

genética.9

O progresso continuou com o desenvolvimento dos análogos de

insulina, o que alterou o seu tempo de ação – lispro, aspart, glulisina,

glargina e detemir,10-15 e no momento estão em fase avançada de pesquisa as

insulinas degludec e lispro ligada ao polietilenoglicol (“PEGlada”), ambas

de ação ultraprolongada.16

 

ANTIDIABÉTICOS ORAIS

 

O campo dos hipoglicemiantes orais também se desenvolveu. A

carbutamida foi a primeira sulfonilureia, utilizada em 1955, logo

acompanhada de outras sulfonilureias da chamada 1a geração –

c1orpropamida, tolbutamida, acetoexamida e tolazamida. A 2a geração foi

composta de glibenclamida, glicazida, glipizida, gliquidona e glibornurida.

Finalmente, a glimepirida representa a 3a geração.17,18

No que tange às biguanidas, derivadas do primeiro produto que contém

guanidina – a sintalina –, já tiveram seus períodos de inferno e de glória.

Em 1977, foram praticamente proscritas do receituário nos EUA, devido ao relato de aumento de prevalência de acidose láctica com o uso da

fenformina. Esse achado não se confirmou com o uso da metformina, que

marcou o retorno triunfal das biguanidas ao receituário. A fenformina e a

butilbiguanida deixaram de ser utilizadas.19

O uso dos hipoglicemiantes orais foi enriquecido com o aparecimento

dos inibidores das α-glicosidades – acarbose, liberadores rápidos de insulina

–, repaglinida e nateglinida e o grupo das tiazolidinedionas – representadas,

no momento, apenas pela pioglitazona.20-23

Um grupo de drogas relacionadas com as incretinas – substâncias que

promovem a secreção de insulina quando mediada pela glicose – vem

assumindo importante papel no tratamento do diabetes, e pode ser dividido

em 2 classes: os análogos do GLP1 exenatida e liraglutida – substâncias

injetáveis que também diminuem o apetite e o peso corporal – e os

inibidores DPP4, que prolongam a vida média do GLP1, liberada pelo

intestino – vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina e linagliptina.24

Drogas que atuam bloqueando a reabsorção renal de glicose por meio da

inibição do cotransportador2 de sódio e glicose (3GLT2), as glifozinas

passaram a ser comercializadas no Brasil em 2014.

 

IMUNOLOGIA: AVANÇOS E EVOLUÇÃO

 

A imunologia, se ainda não impediu a eclosão de diabetes mellitus tipo

1 (DM1) em indivíduos predispostos, já trouxe um benefício a esses

pacientes ao impedir a rejeição nos casos de transplante pancreático e de

ilhotas, apesar de a sobrevida das ilhotas diminuir com o tempo. Uma

intervenção imunológica foi desenvolvida em Ribeirão Preto/SP pelo grupo

de Voltarelli. Pacientes acima de 18 anos de idade com DM1 recém-

diagnosticados foram submetidos a ablação e posterior transplante de

medula óssea. Desse modo, o sistema imunológico inato era preservado e o

adquirido, destruído. Ocorreu, então, recuperação da secreção de insulina.

Com o passar do tempo, houve recorrência do diabetes, porém ficou

demonstrado que, se pudermos deter a reação imunológica, há a

possibilidade de reversão do DM1.25-28

 

Tecnologia

Dentre os avanços tecnológicos, destacam-se os glicosímetros e a

bomba de infusão, que trouxeram importante contribuição ao controle dos

pacientes diabéticos. Com a aferição da glicemia em tempo real e a ligação

ao sistema de infusão, alcançou-se a possibilidade de fazer-se a terapia de

alça fechada ou “pâncreas artificial”.29

 

Planejamento alimentar

 

Outra evolução importante de conceito diz respeito ao planejamento

alimentar. Na era pré-insulina, a dieta era praticamente constituída de

lipídios e proteínas, com baixíssima ingestão de glicídios.

Progressivamente, a proporção de glicídios foi aumentada – de 40% até

55% do valor energético total da dieta – e, recentemente, para indivíduos

com diabetes tipo 1, a American Diabetes Association (ADA) indica dieta

adaptada ao paciente, com contagem de carboidratos e administração de

quantidade de insulina de ação ultrarrápida, adequada para sua

metabolização e manutenção da normoglicemia. Além disso, a quantidade

de lipídios recomendada foi diminuída porque a doença cardiovascular é a

principal causa da mortalidade entre os pacientes.30-31

 

Tipos de tratamento: objetivos e resultados

 

Ainda na década de 1980, uma preocupação continuava presente entre

os médicos que estavam acostumados a acompanhar pacientes com

diabetes, em paralelo às novidades no tratamento. As complicações crônicas

da enfermidade permaneciam em prevalências elevadas. No início da

década de 1990, foi publicado o primeiro grande estudo com pacientes

portadores de DM1, em que o tratamento convencional foi comparado ao

tratamento intensivo.32

No tratamento convencional, o objetivo foi evitar cetoacidose e

sintomas do diabetes. Já no intensivo, o objetivo principal foi trazer os

valores glicêmicos aos mais próximos possíveis da normalidade, com o

auxílio de múltiplas injeções subcutâneas diárias de insulina ou por meio do

uso de bombas de infusão contínua, em ambas as situações acompanhadas

de automonitoração continuada da glicose sanguínea, com múltiplas

avaliações da glicemia capilar pré e pós-refeições e a análise periódica da

hemoglobina glicada.

Os resultados do Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)

foram animadores tanto nos pacientes recém-diagnosticados quanto no

outro grupo com mais tempo de evolução da afecção com retinopatia e/ou

nefropatia incipientes. Em comparação ao grupo submetido ao tratamento

convencional, o grupo intensivo de prevenção primária (recém-

diagnosticados) obteve redução da incidência de retinopatia em 76% dos

casos. No grupo de prevenção secundária (com retinopatia na base do

estudo), o tratamento intensivo reduziu a progressão da lesão em 54% dos

casos e o desenvolvimento de retinopatia proliferativa em 47%. Nas 2

coortes combinadas, a terapia intensiva reduziu a ocorrência de

microalbuminúria (excreção urinária de albumina > 30 mg/24 h) em 39%,

de albuminúria (excreção urinária de albumina > 300 mg/24 h) em 54% e

de neuropatia clínica em 60% dos casos. O principal efeito adverso foi a

hipoglicemia grave associada à terapia intensiva. Com o DCCT, foi possível

constatar que a insulinização intensiva apoiada na monitoração contínua da

glicemia oferece condições para a normalização da glicemia na maior parte

do dia, com espetacular redução na incidência e na velocidade de

progressão das complicações vasculares, oculares, renais e neurológicas no

paciente com DM1. Após o término do DCCT, os pacientes em tratamento

convencional foram convidados a mudar para a terapia intensiva e todos

foram enviados aos seus médicos de origem.

Quatro anos depois,33 a média das hemoglobinas glicadas do grupo que

originalmente estivera na terapia intensiva no DCCT foi de 7,9%, enquanto

a média verificada no grupo que no DCCT pertencia à terapia convencional

foi de 8,2%. A proporção de pacientes que teve piora da retinopatia,

inclusive retinopatia proliferativa, edema macular e necessidade de terapia

com laser, foi menor no grupo originário da terapia intensiva que no da

terapia convencional (p < 0,001). A proporção de pacientes com aumento

na excreção urinária de albumina também foi significativamente menor no

grupo originário da terapia intensiva.

O Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)

concluiu que, após 4 anos, os pacientes que fizeram terapia intensiva foram

protegidos na progressão da retinopatia e da neuropatia, apesar da elevação

nos níveis glicêmicos. Alguns anos depois do DCCT, um grupo de

pesquisadores japoneses resolveu reproduzir esse estudo em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). Esse estudo ficou conhecido

mundialmente como Kumamoto.34 Ele mostrou que também o portador de

DM2 pode ser beneficiado com o controle intensivo. O tratamento intensivo

com múltiplas injeções de insulina/dia retardou o aparecimento e a

progressão de retinopatia, nefropatia e neuropatia em pacientes japoneses

com DM2. Outra revelação importante desse estudo foi a manutenção da

hemoglobina glicada em valores planos, no curso dos 6 anos de

acompanhamento dos pacientes com insulinoterapia. Algumas críticas

surgiram com relação ao número de pacientes acompanhados (110 pessoas)

e também devido ao uso de insulina no tipo 2 apenas.

 

ESTUDOS IMPORTANTES PARA O TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

 

Um grande estudo – o United Kingdom Prospective Diabetes Study

(UKPDS) –, realizado com pacientes com DM2, foi apresentado e

publicado no final da década de 1990. Após 10 anos de acompanhamento,

foi verificada uma diferença de 11% entre as médias de hemoglobina

glicada entre os grupos convencional e intensivo. Essa diferença levou a

uma redução favorável de 6% ao grupo intensivo em todas as causas de

mortalidade, de 10% nas mortes relacionadas com o diabetes, de 12% em

qualquer end point relacionado com o diabetes e de 25% nas complicações

microvasculares, todas com significado estatístico. Houve uma queda de

16% na incidência de infarto do miocárdio favorável ao controle intensivo,

mas sem significado estatístico. Em uma análise posterior, que incluiu todos

os pacientes em tratamento (na análise anterior, eles foram separados em

grupos por tipo de medicamentos para o estudo), verificou-se que, para

queda de 1% na hemoglobina glicada, houve redução de 21% para qualquer

end point relacionado com o diabetes; 21% para mortes relacionadas com o

diabetes; 14% para infarto do miocárdio fatal e não fatal; 37% para

complicações microvasculares; e 43% para amputação ou óbito por doença

vascular periférica, todos estatisticamente significativos.35,36

O UKPDS mostrou ainda que a metformina foi a medicação que causou

menor ganho ponderal e, entre todas aplicadas no estudo, foi a única que

reduziu a mortalidade relacionada com o diabetes e outras causas entre os

obesos com DM2.37 A análise dos participantes do estudo, 10 anos após,

demonstrou que o grupo do controle intensivo continuava a apresentar menor incidência das complicações micro e macrovasculares, como se o

organismo tivesse uma “memória glicêmica”, isto é, quanto melhor o

controle no início do tratamento, os resultados a longo prazo também

seriam melhores.38 Diferentemente dos resultados do UKPDS, os estudos de

tratamento intensivo em pacientes que já apresentavam doença

cardiovascular (ACCORD, ADVANCE e VADT) não mostraram eficácia

do controle intensivo da hiperglicemia para diminuir a incidência de

eventos circulatórios.39-41

Mas, para considerar um paciente com DM2 controlado, é necessário

que ele tenha o perfil de lipídios, a pressão arterial e o peso também

controlados, juntamente com a glicemia. Hoje temos evidências, por meio

dos estudos clínicos, dos benefícios do emprego de medicamentos

específicos no controle dessas condições, quando as medidas higiênico-

dietéticas falham nesse propósito.

O estudo Steno 2 demonstrou que o controle intensivo da glicemia, da

pressão arterial, da dislipemia e o uso de aspirina levaram a diminuição na

mortalidade, na retinopatia e na insuficiência renal quando comparado ao

grupo controle.42 Estudos de prevenção primária (AFCAPS/TexCAPS com

a lovastatina) e secundária (CARE e LIPID com a pravastatina; 4S e 4S

Extended com a sinvastatina) com o uso dos inibidores da HMGCoA

redutase para redução de eventos cardiovasculares mostraram melhores

resultados entre os pacientes com DM 2, quando comparados com os

indivíduos não diabéticos.43-47 Com o uso de fibratos, os resultados não

foram significativos na prevenção primária (Helsinki Heart Study

Genfibrozil), apesar da expressiva redução de 68% de eventos

cardiovasculares no resultado final.48 Já na prevenção secundária, os

resultados foram significativos e, portanto, melhores (VA-HIT

genfibrozil).49 O controle da pressão arterial no UKPDS apresentou

resultados mais expressivos que o próprio controle glicêmico na redução de

complicações vasculares.50 Nesse aspecto, é importante o controle da

pressão tanto sistólica quanto diastólica.51,52 Por outro lado, o indivíduo com

DM2 sem complicações tem igual condição de apresentar infarto do

miocárdio como o não diabético que já teve um evento prévio.53 Logo, é

importante o emprego de outras medidas, na tentativa da redução dos

eventos cardiovasculares nessa população, como os agentes antiagregantes plaquetários. Existem evidências de que o seu uso em pacientes com alto

risco, como no diabetes, leva a redução significativa de eventos

cardiovasculares.54,55 O controle da obesidade com as drogas existentes é

pouco satisfatório em relação à perda e à manutenção do peso perdido a

médio e longo prazos.56 Porém, até mesmo pequenas perdas de 5% a 10%

do peso podem trazer benefícios no controle da glicemia, dos lipídios e da

pressão arterial.57

 

CONCLUSÃO

 

O DM2 hoje é reconhecido mundialmente como um grande problema

de saúde pública. Mas temos atualmente evidência de que ele pode ser

prevenido com modificações do estilo de vida ou, quando essas medidas

não forem possíveis de serem implementadas, com o uso associado de

medicamentos. O prolongamento do estudo Diabetes Prevention Program

demonstrou a permanência de benefícios com a mudança de estilo de

vida.57-62

A cirurgia bariátrica, destinada inicialmente para tratamento de

pacientes com obesidade grau 3, revelou-se eficaz em promover remissão

do diabetes, o que incentivou nos pesquisadores o estudo do papel do

intestino no metabolismo glicídico.63,64

Os estudos sobre o papel dos genes no DM2 ainda são inconclusivos.

Por outro lado, o papel da flora intestinal específica para cada pessoa tem

sido objeto de estudo,65 bem como o papel dos tecidos adiposos branco e

marrom.66,67 Finalmente, não se conseguiu ainda reverter as alterações

epigenéticas que contribuem muito para a epidemia da doença.

Em novembro de 2012, 2 importantes artigos foram publicados. Banakh

et al.68 conseguiram demonstrar, em animais com modelo para DM1, a

presença de células-tronco no pâncreas capazes de se diferenciar em células

beta. Russell et al.69 conseguiram desenvolver um sistema de alça fechada

em que ocorrem simultaneamente a aferição da glicemia e a infusão de

insulina ou glucagon, conforme o resultado dessa aferição, caracterizando

um “pâncreas artificial”.

Um longo caminho foi percorrido desde a descrição de Arataeus. No

entanto, é necessário que essa estrada nos leve ao conhecimento da imunologia que permita evitar a eclosão do diabetes do tipo 1 e da biologia

molecular, deslindar a patogenia do tipo 2 e a prevenção das complicações

e, quem sabe, a cura dessa enfermidade.

 

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