Rotinas de Diagnóstico e Tratamento do Diabetes Mellitus
6. Etiopatogenia do diabetes mellitus tipo 2
Etiopatogenia do diabetes mellitus tipo 2
Adriano Lacerda
Samara Pimentel de Souza
Monique Alves da Silva
Ana Paula Borges Santos de Lucena
Melanie Rodacki
Adolpho Milech
INTRODUÇÃO
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença caracterizada por
hiperglicemia decorrente principalmente de resistência à ação da insulina e
déficit de secreção da insulina. Vários tecidos estão direta ou indiretamente
envolvidos nesse processo, havendo importante interação entre eles.
O DM2 tem etiologia multifatorial, sendo importantes tanto fatores
genéticos quanto ambientais, especialmente a obesidade. A incidência do
DM2 vem apresentando aumento significativo nas últimas décadas. Esse
fato é relacionado com grandes mudanças sociocomportamentais ocorridas
na sociedade contemporânea. Esses fatores ambientais, associados a uma
predisposição genética complexa, levam ao DM2 e a outros distúrbios,
como hipertensão arterial sistêmica (HAS) e dislipidemia (aumento de
lipoprotéina de baixa densidade [LDL] e triglicerídeos e diminuição de
lipoproteína de alta densidade [HDL]). Ao agrupamento dessas entidades
associa-se aumento do risco cardiovascular, principalmente devido ao favorecimento da aterosclerose. A resistência à ação da insulina está
intimamente relacionada com o desenvolvimento dessas anormalidades.
GENÉTICA
O DM2 representa uma complexa interação entre os fatores ambientais
e a predisposição genética. Os genes associados ao diabetes mellitus tipo 2 e
obesidade estão indicados nas tabelas 6.1 e 6.2 respectivamente. Diversos
fatores apontam para a importância dos fatores genéticos no
desenvolvimento da doença. Em primeiro lugar, a associação familiar é
bastante conhecida. Cerca de 40% dos pacientes apresentam pelo menos um
parente de 1o grau com diabetes. Entre gêmeos homozigóticos, se um irmão
apresenta DM2, o outro tem cerca de 90% de chance de desenvolver a
doença ao longo da vida. O risco de um indivíduo com história familiar
apresentar a doença, quando comparado com indivíduo sem esse histórico,
é 5 a 10 vezes maior. O risco de desenvolver DM2 chega a 40% se um dos
pais for afetado (sendo maior quando a mãe é afetada) e quase 70% se
ambos têm a doença. Parentes de 1o grau de indivíduos com DM2 têm
anormalidades sutis no metabolismo glicídico com diminuição de síntese de
glicogênio muscular e aumento do conteúdo lipídico muscular e/ou
distúrbios leves na secreção de insulina.
Além disso, diferentes grupos étnicos que convivem em um mesmo
ambiente apresentam diferenças significativas na incidência de DM2. Nota-
se maior proporção de negros, índios Pima e hispânicos com a doença do
que caucasianos nos Estados Unidos. Porém, devemos atentar para o fato de
que a presença de fatores não genéticos (comportamentais, sociais e
alimentares) também exerce grande influência.
As alterações genéticas associadas ao DM2 vêm sendo estudadas em
diferentes populações. Utiliza-se como referência a análise de genes que
codificam proteínas relacionadas com desenvolvimento pancreático, síntese
e excreção de insulina e mecanismo de ação desta. Inúmeras modificações
já foram observadas, mas boa parte não apresenta forte associação ao
desenvolvimento direto da doença. Na maioria dos casos, observamos
interação entre vários genes, em que cada um contribui com um pequeno
aumento do risco e não com a ação exclusiva de um único gene. Dessa
forma, o DM2 é um distúrbio poligênico, na maioria dos casos.
Algumas alterações têm ganhado maior papel na análise do risco de
DM2. Uma mutação autossômica no cromossomo 12, constatada em
famílias finlandesas e relacionada com falência da secreção de insulina,
apresentou forte correlação com a doença. Alterações em somente 1 dos 2
loci do gene TCF7L2, envolvido no desenvolvimento das células β e no
mecanismo de sinalização do GLP-1, aumentam também fortemente o risco
de desenvolvimento da doença, sendo observadas em mais de um grupo
populacional. O Diabetes Prevention Program (DPP) demonstrou que
polimorfismos do gene TCF7L2 influenciaram o desenvolvimento de
diabetes em pacientes com intolerância à glicose ao longo de 3 anos. A
síndrome do QT longo adquirido, na qual existe modificação no gene
KCNQ1, cursa com lentificação no fechamento dos canais de potássio, o
que pode provocar um defeito no funcionamento das células β, assim como
a alteração eletrocardiográfica. Polimorfismos do gene PPARG também são
associados ao risco de DM2 e variações do índice de massa corporal. Este
gene codifica o receptor nuclear PPAR-γ, um fator de transcrição que tem
um papel fundamental na diferenciação dos adipócitos. PPAR-γ é o
receptor-alvo na ação das tiazolidinedionas.
Tabela 6.1 Genes associados ao diabetes mellitus tipo 2
Gene Nome
ADAMTS9 ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 9
ARAP1 ArfGAP with RhoGAP domain, ankyrin repeat and PH domain 1
BCL11A B-cell CLL/lymphoma 11A (zinc nger protein)
CAPN10 Calpain 10
CDC123-CAMK1D Cell division cycle 123 homolog–
calcium/calmodulindependent protein kinase ID
CDKAL1 CDK5 regulatory subunit associated protein
DUSP9 Dual speci city phosphatase 9
HHEX Hematopoietically expressed homeobox
HMGA2 High mobility group AT-hook 2
HNF1A HNF1 homeobox A
HNF1B HNF1 homeobox B
HCCA2 YY1 associated protein
IGF2BP2 Insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2
IRS1 Insulin receptor substrate
JAZF1 JAZF zinc nger 1
KCNJ11 Potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member
11
KCNQ1 Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member
1
KLF14 Kruppel-like factor
NOTCH2/ADAM30 Notch 2–ADAM metallopeptidase domain 30
PPARG Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
PRC1 Protein regulator of cytokinesis 1
PTPRD Protein tyrosine phosphatase, receptor type, D
RBMS1 RNA binding motif, single stranded interacting protein 1
SLC30A8 Solute carrier family 30 (zinc transporter), member 8
SRR Serine racemase
TCF7L2 Transcription factor 7-like 2 (T-cell speci c, HMG-box)
THADA Thyroid adenoma associated
TP53INP1 Tumor protein p53 inducible nuclear protein 1
TSPAN8-LGR5 Tetraspanin 8–leucine-rich repeat-containing G
proteincoupled receptor 5
WFS1 Wolfram syndrome 1 (wolframin) 1
ZBED3 Zinc nger, BED-type containing 3
ZFAND6 Zinc nger, AN1-type domain 6
ADCY5 Adenylate cyclase 5
DGKB/TMEM195 Diacylglycerol kinase, beta 90kDa–transmembrane protein
195
GCK Glucokinase (hexokinase 4)
GCKR Glucokinase (hexokinase 4) regulator 1
MTNR1B Melatonin receptor 1B
PROX1 Prospero homeobox 1
Fonte: adaptada de Ahlqvist E et al., 2011.
Tabela 6.2 Genes associados à obesidade
Gene Nome
BCDIN3D/FAIM2 BCDIN3 domain containing–Fas apoptotic inhibitory molecule
2
AIF1/NCR3 Allograft in ammatory factor 1/natural cytotoxicity triggering
receptor 3
FTO Fat mass and obesity associated
GNPDA2 Glucosamine-6-phosphate deaminase 2
MC4R Melanocortin 4 receptor
NEGR1 Neuronal growth regulator 1
SFRS10/ETV5/DGKG Transformer 2 beta homolog–ets variant 5–diacylglycerol
kinase, gamma 90kDa
SH2B1 SH2B adaptor protein 1
TMEM18 Transmembrane protein 18
Fonte: adaptada de Ahlqvist E et al., 2011.
AMBIENTE
Como já mencionado anteriormente, os fatores ambientais apresentam
importante relação com o desenvolvimento do DM2. Mudanças recentes
nesses fatores sociais e comportamentais vêm favorecendo o crescimento da
incidência de diabetes nos últimos tempos.
O aumento da expectativa de vida tem papel importante na falência
progressiva das células β pancreáticas. Há maior desenvolvimento de
diabetes nos pacientes idosos, e temos observado essa elevação da
expectativa de vida por grandes mudanças no saneamento básico e avanços
na terapia médica.
A diminuição da atividade física (sedentarismo) e a alimentação
inadequada (dietas ricas em carboidratos e gorduras) também apresentam
importância neste processo, uma vez que acarretam sobrepeso/obesidade,
além de maior acúmulo de gordura corporal visceral. Essas alterações
favorecem o desenvolvimento de resistência periférica à ação da insulina,
disfunção de células β, aumento da resposta inflamatória sistêmica e
aterosclerose. Além disso, vários estudos demonstram que o consumo de
carne vermelha e carne processada está associado a risco aumentado de
diabetes, enquanto uma dieta rica em frutas, legumes, nozes, grãos integrais
e azeite de oliva está associado à redução do risco. Mudanças no estilo de
vida, com introdução de atividade física e dietoterapia visando à perda de peso, são capazes de prevenir o aparecimento de DM2 em indivíduos com
risco aumentado para o desenvolvimento da doença, com intolerância à
glicose e/ou glicemia de jejum alterada.
O tabagismo também está relacionado com o DM2. Uma metanálise de
25 estudos prospectivos mostra que os fumantes têm risco aumentado de
desenvolver DM2 em comparação com não fumantes. O mecanismo ainda
não está claro, mas uma das explicações é o efeito antiestrogênico do
cigarro, que pode levar a um desequilíbrio hormonal, induzindo à obesidade
central.
A restrição do crescimento intrauterino, levando à prematuridade e ao
baixo peso ao nascer, pode estar associada a risco aumentado de resistência
à ação da insulina, intolerância à glicose e DM2 na fase adulta. Acredita-se
que a desnutrição durante a vida fetal possa induzir resistência à insulina,
melhorando a sobrevivência durante os estados de privação calórica. Os
mecanismos fisiopatológicos ainda não estão totalmente esclarecidos.
O alto peso ao nascer (macrossomia) aumenta também o risco de DM2
e sobrepeso/obesidade. O ambiente intrauterino hiperglicêmico parece
favorecer essas modificações, independentemente da predisposição
genética, e pode estar relacionado com alterações epigenéticas, isto é,
alterações genéticas que não afetam a sequência do DNA.
O uso de medicações que induzam alterações na resistência periférica
ou no funcionamento ou sobrevida das células β também favorece o
desenvolvimento de diabetes, principalmente naqueles que já apresentam
alguma predisposição familiar. Várias medicações podem estar
relacionadas, principalmente glicocorticoides, anticoncepcionais orais,
imunossupressores (tracrolimo, sirolimo, ciclosporina), niacina, inibidores
da protease, hidroclorotiazida (doses superiores a 25 mg/dia), antipsicóticos
atípicos, álcool e outras (Tabela 6.3).
Tabela 6.3 Drogas relacionadas com intolerância à glicose e diabetes mellitus
Glicocorticoides
Contraceptivos orais
Tacrolimo, sirolimo, e ciclosporina
Ácido nicotínico (niacina)
Inibidores de protease
Diuréticos tiazídicos
Antipsicóticos atípicos (clozapina e alguns antipsicóticos convencionais)
Agonistas do hormônio liberador de gonadotropina
Outras (betabloqueadores, clonidina, pentamidina, álcool etc.)
RESISTÊNCIA À AÇÃO DA INSULINA
A resistência à ação da insulina é caracterizada por dificuldade da ação
da insulina nos tecidos-alvo, especialmente no fígado e tecido muscular
esquelético. Essa alteração está presente anos antes do desenvolvimento do
diabetes, agravando-se de forma progressiva ao longo do tempo. Antes de
descrever os mecanismos moleculares que contribuem para a patogênese do
DM2 é necessário entender a forma como o sinal celular é transmitido pela
insulina.
Transmissão do sinal da insulina
A insulina age por intermédio de um receptor transmembrana composto
de 2 subunidades α e β ligadas por uma ponte dissulfeto. A subunidade α,
extracelular, ao se ligar à insulina ativa o domínio intracelular da
subunidade β. A subunidade β ativada catalisa a fosforilação em tirosina de
proteínas com domínio SH2, entre esses os substratos do receptor de
insulina (IRS).
Até o momento foram identificados 10 IRS, sendo os mais conhecidos a
vias IRS1 e IRS2 (dependendo do tipo de célula envolvida), que são
responsáveis pela ativação de enzimas envolvidas no metabolismo
glicídico, proteico e lipídico, além de promover a incorporação do receptor
de glicose GLUT-4 na membrana plasmática.
A fosforilação de IRS gera ligação e ativação da fosfatidilinositol-3-
quinase (PI3-q) que catalisa a formação do fosfatidilinositol-3,4,5-
trifosfato. Este, por sua vez, regula a proteína quinase dependente de
fosfoinositídeos (PDK1) responsável pela fosforilação e ativação da AKT
(serina/treonina quinase) que é associada aos efeitos metabólicos da
insulina. A regulação dessa via encontra-se reduzida no DM2, contribuindo
com a redução dos efeitos metabólicos da insulina.
A via MAP quinase, por meio de ativação conjunta pelo IRS (1 ou 2) e
proteínas de domínio SH2 (principalmente proteína Grb2 e Shc), estimula a
geração de fatores de transcrição, que irão promover crescimento,
proliferação e diferenciação celulares (Figura 6.1). A regulação desta via
não está reduzida no DM2 e pode contribuir com o desenvolvimento da
aterosclerose.
Conforme explicado anteriormente, o receptor de insulina
habitualmente é fosforilado em tirosina, porém pode haver também a
fosforilação em serina. Quando essa ocorre, há inibição da fosforilação em
tirosina, o que gera atenuação do sinal, causando retroalimentação negativa
na sinalização de insulina e gerando, portanto, resistência à ação da
insulina.
Proteínas fosfatases de tirosina, catalisadoras rápidas da desfosforilação
do receptor de insulina e dos IRS também estão envolvidas na redução da
ação da insulina. Entre essas destaca-se a protein phosphotyrosine
phosphatase (PTP1-B). Estudos experimentais em camundongos knockout
de PTP1B têm sensibilidade aumentada à insulina com melhora do
metabolismo da glicose e proteção contra a obesidade induzida pela
alimentação rica em gordura, devido à sinalização pelo receptor de leptina,
cujos substratos pós-receptor também são alvo da ação da desfosforilação
induzida pela PTP1B. Assim, a inibição da PTP1B é um possível alvo
terapêutico no tratamento do diabetes e da obesidade.
Figura 6.1 Sinalização da insulina.
Obesidade e resistência à ação da insulina
Há uma íntima associação entre obesidade e resistência à ação da
insulina, sendo implicados nesse processo os ácidos graxos livres (AGL), as
adipocinas (mediadores inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo) e a
ativação de vias inflamatórias. Durante muito tempo, acreditou-se que o
tecido adiposo era um tecido inerte, apenas com função de armazenamento,
mas hoje sabe-se que, na verdade, este secreta diversas substâncias capazes
de influenciar a sensibilidade à ação da insulina e estimular processos
inflamatórios, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a
interleucina 6 (IL-6), o que será detalhado mais adiante.
As concentrações plasmáticas de AGL são elevadas em pacientes
obesos e podem inibir a secreção e absorção de insulina estimulada pela
glicose, o que pode estar relacionado com o acúmulo de triglicérides e
metabólitos tóxicos de ácidos graxos nos músculos, fígado e nas células β.
Muitos estudos têm sido focados sobre o papel da inflamação como o
mediador comum entre a obesidade, a aterosclerose e a patogênese do
diabetes. Parte da resistência à ação da insulina é relacionada com
mecanismos inflamatórios, que, por sua vez, têm relação com a ativação do sistema imune inato e a produção de citocinas pelo tecido adiposo. A
origem da associação entre inflamação, resistência à insulina e
desenvolvimento de DM2 não é completamente compreendida, mas suas
possíveis relações serão discutidas ao longo do capítulo.
O primeiro elo dessa cadeia foi apontado na década de 1990, com a
demonstração de expressão aberrante do TNF-α no tecido adiposo de
modelos animais de obesidade. Níveis elevados de marcadores
inflamatórios (proteína C reativa [PCR], IL-6, interleucina β [IL-β], inibidor
do ativador do plasminogênio [PAI-1] e TNF-α) são encontrados em
indivíduos com DM2 e podem ser reduzidos com a modificação de estilo de
vida. Essas citocinas são capazes de ativar serinas quinases que induzem à
fosforilação inibitória em serina do IRS1 e IRS2, induzindo resistência à
ação da insulina.
A via das JNK (c-Jun N-terminal kinase) também pode influenciar a
sensibilidade à ação da insulina, induzindo fosforilação de IRS em resíduos
serina, e está associada à resposta inflamatória. Em modelos animais de
obesidade, essa via está mais ativada do que o normal, tanto no fígado
quanto no tecido muscular. Camundongos obesos com deficiência de JNK
apresentam proteção contra o desenvolvimento da resistência à ação de
insulina. Animais com deficiência de JNK têm menor adiposidade,
sugerindo um papel desta quinase também na regulação da obesidade. Essa
via pode ser ativada por citocinas inflamatórias que estão elevadas nos
estados de resistência à insulina, podendo ser então um elo entre inflamação
e regulação metabólica e um possível alvo terapêutico no DM2.
Outra via pró-inflamatória que pode levar à fosforilação em serina de
IRS é a via IκK/IκB/NF-κB. O NF-κB representa uma família de fatores de
transcrição que normalmente permanecem inativos no citoplasma pela
interação de moléculas inibitórias da família IκB. Em resposta a múltiplos
estímulos como citocinas inflamatórias, produtos virais ou bacterianos e
diversos tipos de estresse, as moléculas IκB se tornam fosforiladas em 2
resíduos críticos de serina, o que causa sua destruição. Como consequência,
NF-κB livre entra no núcleo e ativa a transcrição de diversos genes que
participam da resposta inflamatória e imune, adesão celular, crescimento
celular e proteção contra apoptose. A via do NF-κB pode ser ativada por TNF-α ou IL-1β. Por outro lado, NF-κB também estimula a produção de
citocinas, como TNF-α e IL-6.
Os macrófagos desempenham papel importante no desenvolvimento de
resistência à ação da ação da insulina e à inflamação, que ocorrem na
obesidade. Ao captarem e armazenarem lipídios, transformam-se em células
espumosas que são envolvidas no processo da aterosclerose. Os macrófagos
apresentam 2 espectros possíveis: pró-inflamatório, denominado
classicamente ativado (M1) e anti-inflamatório, chamado alternativamente
ativado (M2). Em pacientes sem excesso de peso os macrófagos presentes
no tecido adiposo são predominantemente M2. Na obesidade esse padrão é
tipicamente M1, gerando citocinas TNF-α e IL-1β que atuam de maneira
parácrina e endócrina, inibindo a ação da insulina nos tecidosalvo
(hepatócitos, adipócitos e miócitos) mediante ativação de serinas quinases
como JNK e PKC.
A ativação do sistema imune inato também pode estar implicada na
etiopatogenia do DM2 e da resistência à ação da insulina.
Lipopolissacarídeos (LPS) derivados da microbiota intestinal podem
estimular toll like receptors (TLR) e há evidências de que este processo
possa ser um gatilho desencadeador da inflamação em indivíduos com
resistência à insulina. Estudos têm demonstrado que dieta hiperlipídica é
capaz de induzir mudanças na microbiota intestinal, o que pode aumentar a
concentração de LPS e induzir maior ativação do sistema imune inato.
Estudos com modelos animais demonstraram que animais com mutação ou
inativação do TLR4 não desenvolvem resistência à insulina no fígado e
músculo e são protegidos contra obesidade induzida por dieta. Em pacientes
com DM2 e obesidade, os níveis de LPS são mais elevados e apresentam
correspondência com o nível de resistência à insulina e a inflamação
subclínica.
A óxido nítrico sintase induzível (iNOS) é alvo das vias da JNK e IκK e
sua expressão é estimulada pelo TNF-α, encontrando-se elevada na
obesidade. A indução de iNOS, em modelos animais de resistência à
insulina, diminui a sinalização de insulina pela via IR/IRS1/Akt e aumenta
os níveis de nitrosilação dessas proteínas no músculo esquelético. Portanto,
a S-nitrosilação de proteínas envolvidas na transmissão do sinal da insulina
também pode ser um mecanismo molecular de resistência à insulina associado à indução da iNOS. Suppressors of cytokine signaling (SOCS),
cujos genes são alvos das vias da JNK e IκK, também são implicados na
resistência à insulina promovida pelo TNF-α.
A obesidade sobrecarrega o retículo endoplasmático e essa sobrecarga
leva ao aumento de moléculas inflamatórias e gera piora da resistência à
ação da insulina. Além disso, o aumento das espécies reativas de oxigênio
produzidas nas mitocôndrias pelo acréscimo do metabolismo da glicose
gera aumento da resposta inflamatória, agravando ainda mais a resistência à
ação da insulina.
Em suma, na obesidade inúmeras moléculas bioquímicas produzidas
nos adipócitos ou macrófagos podem provocar a ativação de serinas
quinases e/ou outras moléculas, especialmente a IκK, JNK e iNOS, capazes
de fosforilar moléculas em resíduos de serina ou causar nitrosilação em
proteínas como o IRS1 e IRS2, gerando resistência à insulina. Intervenções
no estilo de vida podem contribuir para a redução dos marcadores de
inflamação. Medicamentos com potenciais propriedades anti-inflamatórias,
incluindo as tiazolidinedionas e estatinas, podem ter ações além da redução
da glicose e dos níveis de colesterol, respectivamente.
FALÊNCIA DAS CÉLULAS β
Defeitos na secreção de insulina são importantes no desenvolvimento do
DM2. Vários indivíduos apresentam resistência à ação da insulina, mas o
DM2 só aparece quando a célula β é incapaz de superar esse problema.
Durante muitos anos, acreditou-se que a falência das células β fosse um
evento tardio ao longo da história natural do DM2, já que nos anos que
antecedem o desenvolvimento da doença, e em sua fase inicial, há aumento
da secreção de insulina na tentativa de compensar a resistência periférica à
ação da insulina. Entretanto, no DM2, mesmo a hiperinsulinemia é incapaz
de contrabalançar a resistência periférica à ação hormonal, configurando
um déficit relativo de insulina. Além disso, estudos mais detalhados da
função de células β pancreáticas demonstraram que, mesmo que a secreção
de insulina seja aumentada na fase inicial do DM2, isto não significa que as
células β funcionem normalmente nesses indivíduos. A medida isolada da
insulinemia em resposta à sobrecarga de glicose não é um índice ideal da função de células β. A razão da variação da insulinemia e da variação de
glicemia (ΔI/ΔG) e especialmente o índice de secreção de
insulina/resistência à ação da insulina (ΔI/ΔG/RI) são indicadores mais
fidedignos da função da célula β pancreática. Dessa forma, a deficiência na
secreção de insulina ocorre desde o início do desenvolvimento do DM2 e
mesmo nos anos que antecedem o diagnóstico da doença. DeFronzo et al.
(2013). demonstraram que pacientes com intolerância à glicose e glicemia 2
horas após sobrecarga de glicose entre 180 e 199 mg/dL podem ter
comprometimento de até 80% da secreção pancreática de insulina quando
índices adequados para avaliação da secreção de insulina são utilizados.
Tanto a redução da massa de células β quanto a queda de sua função
parecem contribuir para a deficiência da secreção de insulina no DM2. A
redução da massa de células β pode chegar de 20% a 63%, dependendo do
estudo. Estudos em tecidos pancreáticos de autópsias de pacientes com
DM2 indicam um déficit no volume celular de 63% para obesos e 40% para
magros. Além disso, indicam que há perda de massa celular mesmo em
indivíduos sem DM e com glicemia de jejum inadequada e que a apoptose
de células β é aumentada no DM2 (em 10 vezes para magros e 3 vezes para
obesos).
As razões para o déficit da massa de células β no DM2 não estão bem
estabelecidas. A massa de células β é resultado de replicação, tamanho,
neogênese e apoptose. Pacientes obesos que não desenvolvem diabetes
apresentam taxa de replicação, tamanho e neogênese superior à apoptose,
em razão da carga metabólica elevada. A taxa de apoptose das células β é
aumentada nos pacientes com DM2, quando comparada com indivíduos
normais. A frequência de DM2 é superior nos idosos pelo fato de a taxa de
apoptose das células β frequentemente superar as taxas de replicação,
associado à tendência à redução de atividade física, ao aumento da
obesidade abdominal, à redução da capacidade oxidativa mitocondrial e à
elevação de fatores inflamatórios.
A morte de células β está associada a vários fatores, como altas
concentrações de glicose e ácidos graxos livres, geração de espécies
reativas de oxigênio pela alta demanda secretora na hiperglicemia e
obesidade, e produção local de IL-1 β. É difícil estimar qual destes
mecanismos é mais importante para a indução da apoptose. A presença de depósito amiloide nas ilhotas pancreáticas tem sido demonstrada em
estudos de autópsia em pacientes com DM2 e também parece estar
relacionada com disfunção das células β. O polipeptídeo amiloide (amilina)
é armazenado nas células β pancreáticas, sendo cossecretado com a
insulina, portanto, seus níveis séricos são proporcionais aos de insulina.
A amilina atua no controle glicêmico por diversos mecanismos,
incluindo retardamento do esvaziamento gástrico, regulação do glucagon
pós-prandial e redução da ingestão de alimento. Esse polipeptídeo apresenta
nível sérico reduzido e quantidades aumentadas no pâncreas de pacientes
com DM2. Essa alta concentração de amilina pancreática está associada à
fibrose de ilhotas com consequente inibição da secreção de insulina
endógena e redução da absorção de glicose, sugerindo-se que a amilina
possa estar envolvida na patogênese do DM2. No entanto, a administração
de doses fisiológicas de amilina não tem qualquer efeito agudo sobre a
secreção de insulina. Assim, não está definido se a amilina desempenha
papel causal no DM2 ou se apenas está presente em quantidades
aumentadas no pâncreas, como consequência da redução da secreção de
insulina. Além destes fatores, citocinas inflamatórias (IL-1β, TNF)
presentes nas ilhotas pancreáticas têm sido associadas à apoptose da célula
β no DM2.
Uma hipótese alternativa ou complementar do aumento da apoptose é a
do desenvolvimento insuficiente das ilhotas durante o período de
crescimento pré e pós-natal. Em apoio a este raciocínio existe a observação
de notável variação na fração de células β entre indivíduos de mesmos
grupos etários ao longo período de crescimento pré e pós-natal. Há
evidências, inclusive de estudos com gêmeos, de que a massa de células β é
determinada em grande parte por fatores genéticos. Durante os últimos
anos, a variabilidade genética em mais de 60 loci foi fortemente ligada ao
risco de desenvolvimento de DM2. Acredita-se que muitos desses loci
relacionam-se com função e redução da massa funcional das células β.
No DM2 há não só déficit quantitativo na secreção de insulina, mas
também qualitativo, com alteração da secreção oscilatória do hormônio,
perda da primeira fase de secreção, a qual é importante para utilização da
glicose proveniente da dieta, e inibição da produção hepática de glicose
logo após a refeição, causando, portanto, alteração da glicemia pós-prandial. Essa alteração da secreção apresenta relação com a sobrecarga
com estresse crônico das células β após apoptose de parte do pool de
ilhotas.
A indução de repouso dessas células por meio de terapia com insulina
ou mesmo infusão noturna de somatostatina tem a capacidade de restaurar,
em parte, esse déficit de secreção de insulina glicose-induzida nos pacientes
hiperglicêmicos com DM2.
Além dessas alterações qualitativas, pacientes com DM2 apresentam
aumento da secreção de pró-insulina. A produção de insulina envolve a
clivagem de insulina a partir de pró-insulina, sendo que 10% a 15% da
insulina secretada nos indivíduos normais são pró-insulina e seus
metabólitos intermediários. No entanto, a pró-insulina nos pacientes com
DM2 é consideravelmente aumentada no estado basal (> 40%). Esse
aumento na secreção de pró-insulina é independente da presença de
obesidade, o que demonstra que essa alteração não reflete meramente a
resposta ao aumento da demanda imposta pela resistência à insulina
relacionada com a obesidade. É possível que a conversão de pró-insulina
para insulina esteja prejudicada em pacientes com DM2 ou que não haja
tempo suficiente para que os grânulos amadureçam corretamente.
A disfunção de célula β que ocorre no DM2 é progressiva e pacientes
com doença de longa duração podem apresentar insulinopenia pronunciada.
A hiperglicemia pode influenciar este processo, podendo comprometer a
função de células β de forma transitória ou permanente. Indução de autólise,
menor expressão do gene da insulina e aumento da geração de espécies
reativas de oxigênio parecem ser os principais mecanismos envolvidos.
Inicialmente, há depleção reversível da reserva de insulina que é
denominada exaustão de célula β. O controle dos níveis glicêmicos (sem
alteração da resistência à insulina ou sua secreção) pode ser capaz de
recuperar, em parte, estes efeitos. Quando a hiperglicemia é persistente,
pode levar à toxicidade pela glicose, que é uma lesão gradual, irreversível,
de componentes envolvidos na produção de insulina e indução de apoptose.
O estresse oxidativo é associado ao desenvolvimento de toxicidade de
células β induzido por hiperglicemia.
Uma dieta rica em gordura também pode interferir na síntese de
insulina, prejudicando a ação do transportador de glicose intracelular GLUT-2 das células β, que atuam como um “sensor” de glicose nessas
células.
Incretinas
A glicose oral desempenha efeito estimulador sobre a secreção de
insulina 50% a 70% maior do que a glicose venosa e esse estímulo foi
denominado efeito incretina. Esse efeito é mediado por diversos peptídeos
gastrintestinais, particularmente GLP-1 (glucagon-like peptide 1) e GIP
(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, ou peptídeo inibitório
gástrico).
O GLP-1 é produzido principalmente na parte distal do intestino
delgado (células L), secretado em resposta a nutrientes (carboidratos,
lipídios, glicose, aminoácidos, adoçantes e fibras dietéticas) e apresenta
níveis baixos nos pacientes com DM2. A secreção dessa incretina é feita em
2 fases: fase precoce, 5 a 15 minutos após a refeição e fase tardia, 30 a 60
minutos após. A forma ativa é degradada pela enzima dipeptil peptidase IV
(DPP-IV) e tem meia-vida ativa de 2 minutos.
O GLP-1 exerce o seu efeito principal estimulando a liberação de
insulina dependente da glicose a partir das ilhotas pancreáticas. Esse
hormônio restaura tanto a 1a fase quanto a 2a fase de resposta da insulina à
glicose, aumenta a capacidade de síntese da insulina e exerce efeitos
antiapoptóticos. O GLP-1 também aumenta a expressão de GLUT-2 e
glicoquinase, melhorando a sensibilidade à insulina, retarda o esvaziamento
gástrico, inibe a liberação inadequada de glucagon pós-prandial, inibe o
apetite e induz a saciedade alimentar. Esses 2 últimos efeitos fazem com
que a administração repetida do GLP-1 ou de seus agonistas colabore para a
redução de peso. A administração de GLP-1 desempenha ação também em
células endoteliais, no miocárdio e no tecido muscular, com aparente efeito
cardioprotetor, com melhora da disfunção endotelial. A secreção de GLP-1
é comprometida em pacientes com DM2.
O GIP é produzido principalmente no duodeno e jejuno pelas células K
e o principal estímulo para sua secreção são os lipídios. O GIP exerce ação
insulinotrópica que está muito reduzida nos pacientes portadores de DM2 e
nos intolerantes à glicose. Apesar de a secreção de GIP não ser diminuída no DM2, há resistência à sua ação. Já foi provado que o controle rigoroso
da glicemia recupera parte da sensibilidade ao GIP.
Dessa forma, no DM2 há diminuição do efeito incretina, tanto por
diminuição da produção de GLP-1 quanto por resistência à ação do GIP e
também de GLP-1. Com base na diminuição do efeito incretina nos
pacientes portadores de DM2 e nas ações citadas do GLP-1 foram
desenvolvidas drogas análogas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV capazes
de melhorar o controle glicêmico e de peso sem risco significativo de
hipoglicemia.
Outros problemas associados ao desenvolvimento de DM2
A diminuição da secreção de insulina pode levar ao aumento de
secreção de glucagon. Em condições normais, a secreção de glucagon é
inibida pela insulina presente nas ilhotas. No DM2, o comprometimento da
secreção de insulina leva à supressão insuficiente da produção de glucagon,
o que contribui para a hiperglicemia. Há também maior afinidade dos
receptores de glucagon nos hepatócitos, o que contribui com elevação da
gliconeogênese.
Além disso, há resistência de adipócitos ao efeito antilipolítico da
insulina, por aumento da concentração de AGL e metabólitos tóxicos
lipídicos no músculo e no fígado, resistência à insulina e falência de células
β. Outros fatores envolvidos no desenvolvimento de DM2 são o aumento da
reabsorção renal de glicose e a resistência do sistema nervoso central (SNC)
à ação da insulina.
ÓRGÃOS ENVOLVIDOS NO DESENVOLVIMENTO DE DM2
Diversos órgãos estão envolvidos no desenvolvimento do DM2. Além
das células β das ilhotas de Langerhans, o fígado, os músculos esqueléticos
e o tecido adiposo têm papel fundamental na fisiopatologia da doença,
conforme indicado na figura 6.2.
Fígado
O fígado é um órgão de fundamental importância no metabolismo
glicídico, sendo responsável pela produção de glicose nos estados de jejum (cerca de 90%) a partir de outros substratos energéticos, pela formação de
glicogênio e por parte da captação de glicose após as refeições (no efeito de
1a passagem após absorção intestinal). Em pacientes com DM2, a
resistência hepática à ação da insulina provoca incapacidade de supressão
da gliconeogênese, o que desencadeia aumento da produção hepática
noturna de glicose de cerca de 2 mg/kg/min para 2,5 mg/kg/min, em média
(com incremento de cerca de 25 a 30 g de glicose na circulação sistêmica),
apesar de aumento de insulinemia em 2 a 3 vezes. A lipotoxicidade,
consequente ao acúmulo de AG nos hepatócitos, ativa a via de PKC e
serina, que contribuem para inibir alguns efeitos intracelulares da insulina,
como a translocação do GLUT-4 para a membrana plasmática. O aumento
dos níveis circulantes de glucagon também contribui para aumento da
produção hepática de glicose. O aumento da produção hepática de glicose
provoca hiperglicemia, especialmente em jejum.
Musculatura esquelética
O tecido muscular esquelético é o tecido responsável pela maior parte
da captação de glicose mediada por insulina. Cerca de 1/3 do que é captado
é oxidado e o restante convertido em glicogênio. Nos pacientes com DM2,
ambos os processos estão seriamente comprometidos.
Múltiplos defeitos intracelulares são responsáveis por essa dificuldade
de ação local da insulina, como disfunção no transporte de glicose e
fosforilação, diminuição da síntese de glicogênio, diminuição da oxidação
de glicose, defeitos na captação de glicose e na translocação de GLUT-4. A
lipotoxicidade tem um importante papel no desenvolvimento de resistência
à ação da insulina no tecido muscular esquelético. O excesso de AG
circulantes cursa com acúmulo de seus metabólitos, como diacilglicerol,
nos miócitos. Indivíduos que têm deficiência da enzima diacilglicerol
aciltransferase (DGAT), que converte diacilglicerol em triacilglicerol, têm
risco aumentado de desenvolver resistência insulínica. A prática de
atividade física aumenta a expressão da enzima DGAT.
A inatividade física associada à hiperglicemia propicia, além do
acúmulo de AG nos miócitos, a inibição da enzima mitocondrial carnitina
palmitoiltransferase (CPT-1), reduzindo a oxidação dos AG. Há evidências
de que a disfunção mitocondrial seja uma das causas do acúmulo intracelular de AG e indivíduos obesos e DM2 têm menor quantidade de
mitocôndrias e disfunção mitocondrial.
Tecido adiposo
A importância do tecido adiposo nos mecanismos fisiopatológicos do
DM2 vem sendo reconhecida nas últimas décadas. A resistência à ação da
insulina em adipócitos dificulta a inibição da lipólise pela insulina, o que
consequentemente aumenta os níveis séricos de ácidos graxos livres
cronicamente. Essa elevação leva ao acúmulo de triglicerídeos no fígado,
nos músculos e no pâncreas. Isto acarreta maior acúmulo de acetil-CoA,
ceramidas e diacilglicerol (derivados do metabolismo do triglicerídeo)
nesses tecidos, levando a estímulo da gliconeogênese hepática, resistência
insulínica muscular e hepática e falência das células β. Esse efeito é
conhecido como lipotoxicidade.
Após a ingesta elevada de carboidratos e/ou lipídios, momento em que o
nível plasmático de insulina está aumentado, a glicose é convertida em AG
e acetil-CoA no fígado. Níveis elevados de acetil-CoA ativam a PKC e a
IκB, participantes na via de fosforilação inibitória do IR, levando ao
aumento da resistência à ação da insulina, diminuindo a translocação de
GLUT-4 para membrana plasmática e, consequentemente, o uso de glicose
insulinomediada.
Hoje em dia sabe-se que o tecido adiposo, além de estocar gordura, tem
importante função endócrina e imunológica, produzindo hormônios e
mediadores inflamatórios, conhecidos como adipocinas. As principais
adipocinas são:
■ Leptina: tem ação anorexígena/sacietógena no SNC, além de estímulo ao gasto energético e
aumento da atividade de proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK). Inibe a
expressão do neuropeptídeo Y, envolvido em hiperexia e redução do gasto energético. À medida
que o peso corporal aumenta, os níveis de leptina também aumentam, sugerindo que a obesidade
curse com resistência à leptina. O estado de deficiência ou resistência à leptina pode causar
hiperfagia, obesidade, lipotoxicidade, resistência à ação da insulina e DM2.
■ Adiponectina ou Acrp30: também conhecida como AdipoQ ou GBP28, tem 2 receptores
identificados (AdipoR1 e AdipoR2). O AdipoR1 é expresso no músculo e estimula captação de
glicose, a fosforilação de tirosina do receptor de insulina e a oxidação de AG via AMPK.
AdipoR2 é expresso no fígado e aumenta a sensibilidade à insulina e reduz o influxo de AG, além
de aumentar sua oxidação. Níveis plasmáticos de adiponectina têm correlação inversa aos níveis
de triglicerídeos e insulina, estando reduzidos em obesos e pacientes com DM2. A adiponectina
tem ainda ação anti-inflamatória e antiaterogênica, reduzindo acúmulo de AG nos macrófagos,
inibindo adesão endotelial de monócitos e aumentando a produção de NO.
■ Resistina: estudos, especialmente em modelos animais, sugerem que esta citocina seja um
regulador negativo da insulina, reduzindo a captação de glicose no músculo e tecido adiposo e
aumentando a gliconeogênese hepática. É controverso se tem relação com resistência à ação da
insulina associada à obesidade em humanos. Sua expressão parece ser estimulada por insulina,
processos inflamatórios e glicocorticoides e inibida por TNF-α, estimulação β-adrenérgica e
PPAR-γ.
■ RBP-4 (proteína ligadora do retinol-4): molécula secretada pelo fígado e adipócitos, com forte
associação à resistência à ação da insulina, relacionada ou não com obesidade. Em camundongos,
foi observado que a RBP-4 induz expressão da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) no
fígado, piorando a sinalização pós-receptor de insulina e aumentando a gliconeogênese. Estudos
sugerem que alterações no metabolismo do retinol (vitamina A) possam influenciar a
sensibilidade à insulina e o risco de DM2. Parece que a expressão de RBP-4 está reduzida no
tratamento com tiazolinedionas (TZD), mas isto ainda necessita de maiores evidências.
■ Visfatina: proteína altamente expressa no tecido adiposo, principalmente visceral. Parece ter
efeito insulinomimético, ativando o receptor de insulina em um sítio de ligação diferente e
reduzindo a glicemia. Ainda há necessidade de mais estudos para avaliar relação dos níveis de
visfatina, obesidade, resistência à insulina e DM.
■ TNF-α: secretado por adipócitos e principalmente por macrófagos do estroma vascular do tecido
adiposo, sobretudo o subcutâneo. Piora a sinalização da insulina mediante ativação da serina
quinase no receptor de insulina; reduz captação de glicose e AG nos adipócitos; altera a
expressão da adiponectina e IL-6.
Figura 6.2 Resistência sistêmica à insulina. Fonte: adaptada de Garlic et al., 2010.
■ IL-6: é uma citocina associada à obesidade e à resistência à ação da insulina. Seus níveis estão
aumentados em obesos e reduzidos em indivíduos com maior sensibilidade à insulina. No
entanto, tem efeitos diferentes na periferia e no SNC, tendo nesse último ação anorexígena e
promovedora de gasto energético ao estimular o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
■ CXCL5: molécula com potente quimiotaxia de leucócitos, expressa em altos níveis pelos
macrófagos do tecido adiposo branco. Reduz captação de glicose pelo músculo, sugerindo que
seja mediador da resistência à ação da insulina. Sua concentração encontra-se aumentada em
obesos e indivíduos com resistência insulínica, sendo reduzida com a perda de peso.
■ Adipsina e ASP: é uma proteína estimuladora de acilação, cuja produção depende da adipsina.
Aumenta a síntese de triglicerídeos por incrementar atividade de diacilglicerol e aciltransferase;
reduz a lipólise e aumenta a translocação de GLUT nos adipócitos. Teria influência em
obesidade, resistência à ação da insulina e aumento do risco cardiovascular.
■ MCP-1: monócito quimiotático ligado à proteína 1, regulador da resposta inflamatória. Níveis
aumentados de MCP-1 estão relacionados com resistência à ação da insulina.
■ PAI-1: inibidor da ativação de plasminogênio, produzido por adipócitos, endotélio, hepatócitos e
células mononucleares. Altera o equilíbrio entre fibrinólise e fibrinogênese, favorecendo a
aterogênese.
■ IL-1β: inibe a secreção de insulina dependente de glicose, tendo sua síntese aumentada pelas
células β pancreáticas durante hiperglicemia. A exposição crônica à hiperglicemia cria um ciclo
vicioso, havendo altos níveis de IL-1β, que, por sua vez, pioram a função das células β.
■ Omentina: é mais expressa no tecido adiposo visceral, tendo correlação positiva a adiponectina e
HDL e negativa a resistência à ação da insulina, níveis de leptina e insulina.
Pâncreas
Como já mencionado anteriormente, há perda gradual da massa de
células β e comprometimento progressivo de sua função ao longo da
história natural do DM2. A resistência à ação da insulina, a lipotoxicidade e
a predisposição genética têm papel fundamental neste processo, que é
associado ao envelhecimento e à obesidade.
As células α também desempenham papel no desenvolvimento de DM2,
com hipersecreção de glucagon devido à resistência à ação da insulina. Isto
favorece ou perpetua a hiperglicemia sérica.
Outros órgãos
Outros órgãos também desempenham papel no desenvolvimento do
DM2, como o rim e SNC, o que foi abordado anteriormente.
O rim apresenta, tanto no DM2 quanto no DM1, aumento da reabsorção
tubular acima da capacidade máxima, podendo contribuir para maior aporte de glicemia no sangue periférico.
O papel do cérebro no desenvolvimento do DM2 vem sendo avaliado
pois a insulina é um potente inibidor do apetite. Entretanto, em pacientes
obesos (com DM2 ou não), observamos manutenção da ingestão de
alimentos, a despeito da hiperinsulinemia compensatória. Esse fato postula
uma possível resistência periférica da insulina nos tecidos cerebrais.
CONCLUSÃO
O DM2 é uma doença influenciada por fatores genéticos e ambientais.
A sua herança é poligênica e há obesidade associada na maioria dos casos.
Os principais distúrbios na etiopatogenia do DM2 são a resistência à ação
da insulina e o déficit de secreção de insulina. Outros mecanismos
envolvidos são defeitos na secreção ou ação das incretinas, resistência de
adipócitos ao efeito antilipolítico da insulina, aumento da secreção e da
sensibilidade hepática ao glucagon, aumento da reabsorção renal de glicose
e resistência do SNC ao efeito da insulina. O reconhecimento dessas
diversas modificações explica por que em muitos casos é necessária a
utilização da combinação de drogas para o tratamento, capazes de atuar
simultaneamente em diferentes distúrbios envolvidos na fisiopatologia do
DM2.
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