Rotinas de Diagnóstico e Tratamento do Diabetes Mellitus
17.3. Diabetes e fígado
Diabetes e fígado
Natalie Leite
INTRODUÇÃO
O papel do fígado é fundamental no metabolismo dos carboidratos,
lipídios e proteínas. O fígado é o local de produção e armazenamento de
glicogênio, da gliconeogênese e da degradação de insulina. Sendo assim,
ele tanto participa dos mecanismos fisiopatológicos do diabetes, como sofre
as consequências das alterações encontradas no metabolismo glicídico.
Diabetes mellitus (DM) é um fator de risco para a doença hepática
gordurosa não alcoólica (DHGNA) e pode levar a outras patologias
hepáticas, como a doen ça por aumento de deposição de glicogênio e a
hepatosclerose. Neste capítulo, maior ênfase será dada à DHGNA, em razão
de sua prevalência elevada e de seu potencial de evolução para cirrose
hepática e predisposição para carcinoma hepatocelular.
Em contrapartida, a doença hepática crônica pode causar tanto
intolerância à glicose como DM, pela redução da captação periférica da
glicose e da sensibilidade à ação da insulina. É válido acrescentar a
associação de DM a causas específicas de doença hepática – infecção pelo
vírus da hepatite C e hemocromatose –, independentemente da presença de
cirrose hepática.
A coexistência de DM e doença hepática requer uma abordagem
diferenciada, inclusive determinação do prognóstico e tratamento da DHGNA; rastreamento de complicações da doença hepática crônica;
tratamento do DM, levando em consideração o metabolismo hepático de
fármacos e o risco de hepatotoxicidade.
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
Histórico
A DHGNA não é uma condição recente, visto que na década de 1950 já
haviam sido descritos casos de hepatopatia em indivíduos obesos. Em 1980,
Ludwig et al. encontraram − em 20 biopsias de pacientes com obesidade,
sobrepeso e sem ingestão alcoólica − uma entidade com alterações
histológicas compatíveis com hepatopatia alcoólica que denominaram então
de esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).1 Mais tarde, essa entidade passou
a ser conhecida por DHGNA, pois, na verdade, compreende um amplo
espectro que vai desde a esteatose, passando pela esteato-hepatite (EH),
podendo progredir para cirrose e até carcinoma hepatocelular.
Patogênese
A resistência à insulina, que tem papel central no desenvolvimento da
DHGNA, decorre da redução da ação da insulina em vários órgãos e
tecidos.
A resistência à ação da insulina no tecido adiposo (principalmente do
tecido adiposo visceral) leva a um nível elevado de ácidos graxos na
circulação sanguínea, com subsequente acúmulo e toxicidade nos músculos,
fígado e células β do pâncreas.
Os ácidos graxos presentes no fígado resultam principalmente da
lipólise no tecido adiposo e, em menor proporção, da síntese de novo de
ácidos graxos e da dieta rica em gorduras. A síntese de novo de ácidos
graxos é o processo no qual são produzidos ácidos graxos a partir da
conversão de carboidratos que, posteriormente, são esterificados para
formar triglicerídeos (lipogênese hepática).
Independentemente das alterações no metabolismo lipídico, a
resistência à insulina leva à hiperglicemia pelo aumento da gliconeogênese
e glicogenólise hepática e redução da captação no músculo estriado. Em resposta à hiperglicemia, as células β do pâncreas aumentam a sua produção
de insulina. Tanto o estado de hiperinsulinemia como a hiperglicemia
induzem os fatores de transcrição nucleares que ativam genes importantes
na lipogênese hepática, agravando a esteatose hepática.
Em condições normais, o fígado se defende do excesso de ácidos graxos
e subsequente esterificação e formação de triglicerídeos pela oxidação
mitocondrial ou pela síntese e liberação de lipoproteínas de muito baixa
densidade (VLDL). A esteatose hepática se forma quando os mecanismos
de degradação não conseguem compensar a captação e a síntese de ácidos
graxos.
O aumento da oxidação mitocondrial, associado à disfunção
mitocondrial e à ativação de outras vias de oxidação (peroxissomos e
microssomos), acarreta grande aumento na produção de espécies reativas de
oxigênio. Níveis exagerados dessas espécies reativas de oxigênio causam:
peroxidação lipídica e subsequente dano de membranas plasmáticas e
organelas intracelulares; alterações na expressão de proteínas na membrana
celular, que determinam apoptose celular; disfunção mitocondrial, com
geração de maior quantidade de espécies reativas de oxigênio. Pacientes
com DHGNA, apesar de apresentarem níveis absolutos elevados de
secreção de VLDL, não conseguem aumentar a capacidade de exportação
de triglicerídeos em proporção direta ao acúmulo de gordura intrahepática.
O perfil de liberação de altos níveis de citocinas inflamatórias,
principalmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), e reduzidos níveis
de adiponectina pelo tecido adiposo também contribui na patogênese da
DHGNA.
O TNF-α ativa proteínas quinases que modificam os receptores
intracelulares de insulina, diminuindo a ligação da mesma ao seu receptor.
A ativação dessas mesmas proteínas aumenta a produção de outras citocinas
inflamatórias e do próprio TNF-α, contribuindo para a manutenção de um
estado inflamatório crônico e de resistência à insulina. Níveis elevados de
TNF-α também promovem disfunção mitocondrial com maior produção de
radicais livres e alterações celulares que desencadeiam a morte celular. Por
outro lado, a morte programada ou apoptose celular serve como sinal para
recrutamento de células inflamatórias e liberação de maior quantidade de
TNF-α.
A adiponectina produzida pelo tecido adiposo modula o metabolismo
glicídico e lipídico no fígado. Ela estimula a oxidação mitocondrial de
ácidos graxos, inibe a lipogênese, diminui a gliconeogênese hepática e
contribui para o aumento da sensibilidade à insulina. A adiponectina
também tem efeitos anti-inflamatórios, pois reduz a ativação de proteínas
quinases pelo TNF-α, diminui a produção do próprio TNF-α e de outras
citocinas inflamatórias.
Por fim, tanto o aumento de citocinas inflamatórias como a apoptose
celular estimulariam a fibrogênese, por meio da liberação de citocinas pró-
fibrogênicas e ativação de células estreladas no fígado.
Não há evidências na literatura que garantam a sequência de eventos da
esteatose para esteato-hepatite e progressão da fibrose. Tanto a resistência à
insulina como os insultos adicionais que justificam as alterações
inflamatórias e a degeneração hepatocelular mais encontradas na esteato-
hepatite são importantes e podem ocorrer simultaneamente.
Mais recentemente, o papel de fatores ambientais, como a composição
da dieta, a influência da flora residente e seu conjunto de genes
(microbioma), vem sendo recentemente estudado na gênese e evolução da
DHGNA.2
Considerando a complexidade dos mecanismos envolvidos na
patogênese da DHGNA, dificilmente um único gene seria identificado
como responsável por esta patologia. Estudos vêm demonstrando
associação de esteatose e esteato-hepatite com polimorfismos em genes
implicados no acúmulo de gordura hepática, na produção de adipocinas e
citocinas, na gênese da fibrose e do estresse oxidativo.3,4 Diferentes estudos
demonstraram associação de polimorfismo de nucleotídeo único no gene da
adiponutrina ou patatin-like phospholipase 3 gene (PNPLA 3) tanto à
presença de esteatose como de formas mais graves de apresentação de
DHGNA.3,5,6
Epidemiologia
A DHGNA vem ganhando destaque nos últimos 30 anos, com
prevalência de até 30% em países ocidentais. Como para a definição de
esteato-hepatite há necessidade de biopsia hepática, poucos estudos avaliaram a sua prevalência na população geral. Estima-se que ela varie
entre 2% e 3%.
A prevalência de DHGNA parece aumentar com a idade, e faixas etárias
maiores constituem fator de risco para fibrose e cirrose. Entretanto, há
relato de prevalência elevada em crianças e adolescentes acompanhando o
crescente aumento da obesidade na população pediátrica.
Nos primeiros estudos epidemiológicos, havia predominância do sexo
feminino, porém estudos mais recentes demonstraram maior prevalência
nos indivíduos do sexo masculino, tanto em adultos como em crianças.
A prevalência da DHGNA também pode variar de acordo com os
grupos populacionais estudados. Em estudos americanos, a frequência de
esteatose em americanos de origem africana foi inferior à de brancos não
hispânicos e de hispânicos, mesmo ajustando para presença de outros
fatores de risco, como obesidade e DM.7
Associação a diabetes mellitus
Até 70% dos pacientes com DHGNA têm diagnóstico de intolerância à
glicose e/ou DM quando submetidos ao teste de tolerância à glicose com 75
g de glicose anidra.8 Cerca de 25% dos pacientes com DHGNA vão
desenvolver DM em um período de 5 anos de acompanhamento.9
Em contrapartida, DM é um dos fatores de risco que mais se
correlacionou à presença de DHGNA, inclusive com formas mais graves de
apresentação histopatológica.10,11 Além de ser um fator preditivo de formas
mais graves de apresentação histológica da DHGNA, o DM aumentou a
taxa de progressão de fibrose em estudos de seguimento.
Estudos em pacientes com diabetes demonstraram prevalência elevada
de DHGNA, que variou entre 25% e 69,5%.12,13 Targher et al.
acompanharam 2.839 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) com
objetivos de estabelecer a prevalência de esteatose pela ultrassonografia
(US) abdominal em pacientes com DM e, em seguida, avaliar a associação
de doença cardiovascular à presença de DHGNA em uma grande coorte de
indivíduos com diabetes.12 A prevalência de DHGNA foi de 69,5% e
pacientes com DHGNA apresentaram maior prevalência de complicações
cardiovasculares (doença cerebrovascular, doença coronariana, doença arterial periférica). Essa associação foi independente de outros fatores de
risco cardiovascular, como controle glicêmico, medicações prescritas e
presença de síndrome metabólica.
Em nosso primeiro estudo encontramos uma prevalência de DHGNA
pela US abdominal de 69,4%.14 Demonstramos associação da presença de
esteatose à US a todas as medidas antropométricas (medida da
circunferência abdominal [CA], relação cintura-quadril e índice de massa
corporal [IMC]), os níveis de triglicerídeos séricos e da alanina
aminotransferase. Dentre os pacientes submetidos à análise histológica,
78% tinham esteato-hepatite, e fibrose moderada a acentuada esteve
presente em até 60% dos pacientes.15 Apenas 19% dos pacientes com
esteato-hepatite apresentavam valores séricos das aminotransferases acima
do normal. Não houve associação dos parâmetros de controle glicêmico,
complicações degenerativas e tempo de diagnóstico do DM à presença de
esteatose na US, nem à presença de esteato-hepatite e fibrose significativa à
biopsia hepática. Em um estudo indiano com metodologia semelhante, a
esteato-hepatite esteve presente em 62,6% dos pacientes e a fibrose
moderada em 37,3% daqueles pacientes submetidos a biopsia hepática. Os
parâmetros de controle do DM, o tempo de diagnóstico do DM e as
medidas antropométricas não foram capazes de predizer a presença ou
gravidade da DHGNA.16 Pacientes com esteato-hepatite tinham valores
maiores de alanina aminotransferase (ALT), ainda que dentro da faixa da
normalidade.
O impacto sobre a presença de DM no carcinoma hepatocelular (CHC)
não está estabelecido, embora alguns estudos venham demonstrando maior
incidência e pior prognóstico do CHC em pacientes diabéticos.
A razão pela qual pacientes com diabetes apresentam formas mais
graves de DHGNA não é conhecida. Além da resistência à insulina,
pacientes com DHGNA e DM compartilham outros mecanismos
fisiopatológicos, como aumento de citocinas circulantes e do estresse
oxidativo. Diferenças em todos esses mecanismos, bem como diferentes
polimorfismos genéticos, poderiam justificar maior gravidade na
apresentação histopatológica da DHGNA em pacientes com diabetes.
Em contrapartida, a DHGNA também tem influência no curso clínico
do DM. Existem evidências do maior risco de desenvolvimento de DM em pacientes com DHGNA e este risco foi maior em pacientes com esteato-
hepatite do que naqueles com apenas esteatose. Estudos demonstraram
maior presença de complicações macrovasculares e microvasculares em
pacientes com diabetes e DHGNA. A presença de esteatose hepática agrava
a resistência à insulina e pode elevar as doses necessárias de insulina para
equilibrar o controle glicêmico. Dessa forma, medidas que reduzam a
esteatose hepática poderiam ter influência tanto no prognóstico como na
resposta terapêutica do DM2.
Diagnóstico
O diagnóstico da DHGNA é estabelecido em pacientes com alterações
histopatológicas semelhantes às da hepatopatia alcoólica, cuja ingestão
alcoólica seja < 20 g nas mulheres e < 30 g nos homens.
As informações fornecidas pelo paciente e seus familiares são muito
importantes para a exclusão de hepatopatia alcoólica, já que nenhuma
manifestação clínica ou exame laboratorial é suficientemente específico
para o uso de álcool. Aumento do volume corpuscular médio, níveis séricos
de gamaglutamil transferase (gama-GT) e relação aspartato
aminotransferase (AST)/ALT mais elevados são sugestivos de etiologia
alcoólica, mas de utilidade limitada. Além do álcool, é importante excluir
também outras causas secundárias de esteatose hepática. Vários fármacos e
exposição ambiental a hepatotoxinas podem causar esteatose, esteato-
hepatite e até cirrose hepática por diferentes mecanismos. Os casos de
esteatose secundários ao uso de fármacos são pouco frequentes na prática
clínica e representam menos de 2% do total de casos. No entanto, a
identificação de exposição a um fármaco ou hepatotoxina é muito
importante, pois a retirada do agente causal pode reverter a lesão hepática.
A DHGNA é em geral assintomática, porém pode cursar com fadiga,
dor ou leve desconforto no hipocôndrio direito e hepatomegalia ao exame
físico. Raramente, sinais de insuficiência hepática e/ou hipertensão portal
podem estar presentes em pacientes com doença hepática avançada.
A elevação de aminotransferases varia entre duas até cinco vezes o
limite da normalidade, e, em geral, ocorre mais frequentemente na esteato-
hepatite do que na esteatose simples. Por outro lado, dosagens
repetidamente normais de aminotransferases não excluem o diagnóstico de DHGNA e nem mesmo de estágios mais avançados de fibrose. Diversos
autores não encontraram um ponto de corte da ALT em que se possa
determinar com segurança a presença de esteato-hepatite e fibrose. Uma
outra consideração é que a ALT nem sempre é um bom marcador para o
acompanhamento evolutivo da DHGNA, pois pacientes com cirrose podem,
inclusive, apresentar redução de ALT à medida que a doença progride e
torna-se inativa.
A AST é menor do que ALT em 65% a 90% dos pacientes com
DHGNA. A AST aumenta com a redução de seu clearance à medida que
progride a fibrose sinusoidal, e a relação de AST/ALT > 1 está associada à
fibrose avançada. Níveis de fosfatase alcalina e gama-GT podem estar
elevados em até 2 a 3 vezes em mais da metade dos casos de DHGNA.
Em relação à cinética do ferro, podemos encontrar ferritina e saturação
de transferrina elevada em até 50% e 10% dos casos, respectivamente. A
hiperferritinemia não traduz maior sobrecarga de ferro, mas sim injúria e
inflamação hepática.
Alterações das provas de função hepática com hipoalbuminemia,
hiperbilirrubinemia e aumento do tempo de atividade de protrombina
podem ocorrer na presença de cirrose. Anemia, leucopenia e
trombocitopenia podem surgir como manifestações do hiperesplenismo.
Os métodos de imagem têm sido utilizados para pesquisa de DHGNA,
sendo que o mais estudado foi a US abdominal. A US também é o método
mais utilizado para avaliar a presença de esteatose, por ser mais disponível
e de menor custo. A presença de esteatose é inferida pelo aumento da
ecogenicidade do fígado em relação à do baço e à dos rins, redução da
visualização do lúmen de veias hepáticas e diafragma. Quanto à intensidade
do aumento da ecogenicidade, a esteatose será classificada em: leve
(aumento da ecogenicidade e visualização normal de vasos e diafragma);
moderada (aumento maior da ecogenicidade e leve redução da visualização
de vasos e diafragma), e grave (aumento marcante da ecogenicidade e
ausência da visualização de vasos e diafragma).
Em estudos que correlacionaram os achados ultrassonográficos à
histopatologia, a sensibilidade e a especificidade foram elevadas quando o
percentual de esteatose era > 30% na biopsia hepática.17,18 A associação do
ecodoppler à US abdominal pode melhorar o diagnóstico da esteatose, já que o acúmulo de gordura nos hepatócitos pode determinar padrão anormal
de fluxo nas veias supra-hepáticas. Também contribui para o diagnóstico de
estágios avançados da DHGNA com sinais de hepatopatia crônica e/ou
hipertensão portal.
Na tomografia computadorizada abdominal, a esteatose se reflete como
uma diminuição da atenuação do parênquima hepático, o que pode ser
determinado visualmente pela comparação com o baço. O critério objetivo
para determinação da esteatose é a medida da atenuação hepática pelo
menos 10 UH (unidades Hounsfield) menor que a do baço. Quanto menor a
atenuação do parênquima, maior a intensidade da esteatose.
A principal vantagem atribuída à ressonância nuclear magnética em
relação aos métodos mais disponíveis e de menor custo é a menor
variabilidade interobservador na quantificação da esteatose. A aquisição de
imagens ponderadas em T1 em que gordura e água estejam “em fase” e
“fora de fase” permite a identificação e a quantificação da esteatose pela
ressonância nuclear magnética. O fígado com esteatose aparece
hiperintenso em relação ao baço nas imagens em T1 “em fase”. Nas
imagens em T1 “fora de fase”, o fígado esteatótico encontra-se hipointenso
em relação ao baço. Quanto maior a perda de sinal obtida nessas duas fases,
maior a quantidade de esteatose. O depósito de ferro no fígado distorce o
campo magnético local, determinando então queda do sinal da sequência T1
“em fase” em comparação à “fora de fase”. Isto pode gerar dificuldade na
determinação da presença de esteatose e sequências triplo-eco ou múltiplos-
ecos e espectroscopia de prótons devem ser utilizadas em caso de
sobrecarga férrica tissular. A avaliação por espectroscopia pode quantificar
melhor líquidos e lipídios teciduais, porém ainda não há estudos clínicos
que demonstrem a utilidade desse método no seguimento dos pacientes com
DHGNA. Outra vantagem da ressonância nuclear magnética é a sua
superioridade no diagnóstico de lesões focais em fígados com esteatose. A
esteatose focal e a área poupada são lesões benignas comuns que podem ser
diferenciadas do carcinoma hepatocelular pelas técnicas de supressão de
gordura e estudo dinâmico com contraste paramagnético.
Novas técnicas radiológicas podem ser úteis no diagnóstico da esteato-
hepatite e fibrose em pacientes com DHGNA. Tanto a US como a ressonância nuclear magnética combinadas à elastografia vêm sendo
estudadas para a detecção de fibrose.
Em um estudo em 246 pacientes com DHGNA, houve boa acurácia para
fibrose avançada da rigidez hepática medida pela elastografia hepática
transitória por meio do Fibroscan.19 O valor preditivo negativo para fibrose
avançada foi de 97% em pacientes com medidas inferiores a 7,9 kPa
(quilopascais). Não houve influência do grau de esteatose ou do tecido
adiposo subcutâneo na medida da rigidez hepática. Entretanto, não foram
obtidas medidas válidas em 26% dos pacientes com IMC > 30. A
interferência na mensuração da rigidez hepática pode ser superada pelo uso
de sondas apropriadas para pacientes com obesidade. O parâmetro de
atenuação controlada (CAP), um programa para detecção e quantificação da
esteatose, foi incorporado ao Fibroscan. Poucos estudos foram
desenvolvidos até o momento, mas as vantagens demonstradas foram a
capacidade de detectar esteatose em níveis bem inferiores à US e boa
acurácia para definir diferentes graus de esteatose.20 A ideia de analisar
simultaneamente os graus de fibrose e esteatose pode trazer avanços no
acompanhamento de pacientes com DHGNA.
Boa acurácia para a detecção de fibrose também vem sendo
demonstrada em estudos que utilizaram a elastografia combinada à
ressonância nuclear magnética.21
Histologia
Até o presente momento, a biopsia hepática é o único método capaz de
definir a presença de esteato-hepatite e fibrose e, portanto, de estimar o
prognóstico da DHGNA. Ela também afasta outras etiologias que podem
ser as responsáveis ou contribuir com a DHGNA para as alterações das
enzimas hepáticas. A avaliação histológica também é de grande valor para
determinar a abordagem terapêutica.
Desde a descrição dos primeiros casos de esteato-hepatite não alcoólica
foram propostas diferentes classificações que vêm sendo utilizadas em
protocolos de estudo e na prática clínica. Pela classificação de Brunt, o
diagnóstico de esteato-hepatite será estabelecido quando, além de esteatose,
estiverem presentes 2 das 3 alterações em zona 3: focos de necroinflamação
com infiltrados de polimorfonucleares e/ou mononucleares; balonização de hepatócitos com ou sem corpúsculos de Mallory e presença de fibrose
pericelular e perissinusoidal.22
Em pacientes com esteato-hepatite que desenvolvem fibrose avançada, a
esteatose e a atividade necroinflamatória, que caracterizam a doença,
podem desaparecer. Por esse motivo, muitos autores vêm considerando que
um grande percentual das cirroses criptogênicas são, na verdade,
secundárias à esteato-hepatite não alcoólica.
Os patologistas precisam da correlação aos dados da história clínica
para a determinação do diagnóstico, pois as mesmas alterações
histopatológicas podem ser encontradas na esteato-hepatite por álcool ou
fármacos. São observados quadros mais intensos de esteato-hepatite na
lesão secundária ao álcool, com maior número de neutrófilos e corpúsculos
de Mallory. A interpretação da biopsia hepática auxilia pouco no
diagnóstico diferencial de DHGNA e lesões secundárias à exposição a
fármacos. A esteatose pode predominar na zona 1 nas lesões causadas por
amiodarona e corticoides. A esteatose microvesicular é menos frequente e
correlaciona-se a lesão hepática mais grave, desencadeada por disfunção
mitocondrial. Tetraciclina, ácido valproico, didanosina (DDI) e zidovudina
(AZT) são os principais fármacos associados a esse tipo de esteatose.
Com certeza, a histologia é de grande valor no diagnóstico da esteato-
hepatite, no estadiamento da fibrose e no diagnóstico diferencial de outras
patologias hepáticas, mas não existe consenso em relação à realização da
biopsia nos pacientes com DHGNA. Os principais argumentos contra o
procedimento são os custos, a morbidade e a falta de um tratamento
comprovadamente eficaz. A dor no local da biopsia é a complicação mais
comum, e acomete a maioria dos pacientes submetidos ao procedimento.
Sangramento maior com alteração dos sinais vitais, necessidade de
hospitalização, avaliação radiológica e intervenção terapêutica ocorrem em
até 1 de cada 2.500 procedimentos realizados. Outras complicações – como
pneumotórax, hemotórax e perfuração de vísceras ocas – podem ocorrer em
menor frequência e devem ser imediatamente reconhecidas e tratadas. A
morte após biopsia percutânea é muito rara, em torno de 1 a cada 10 mil
procedimentos, sendo mais relacionada com sangramento maior. Para
justificar o risco do procedimento invasivo é importante que o tamanho do
fragmento seja suficiente, o que permitirá a visualização de um número representativo de espaços-porta. A amostra obtida pela biopsia hepática
representa apenas 1/50.000 do total da massa hepática, e, além disso, o
acometimento do parênquima é heterogêneo na DHGNA. Então, quanto
maior o tamanho da amostra, maior a reprodutibilidade da análise
histológica. Fragmentos superiores a 25 mm oferecem melhor concordância
entre patologistas. O auxílio da US abdominal na definição do local da
biopsia percutânea contribui para a qualidade dos fragmentos obtidos e a
menor incidência de complicações. Por fim, as amostras devem ser
encaminhadas a patologistas com experiência em hepatopatias para que
sejam utilizadas as colorações apropriadas e adotados os critérios para
graduação e estadiamento da DHGNA.
Diagnóstico não invasivo de esteato-hepatite e brose avançada
Há crescente interesse na literatura em identificar métodos não
invasivos que possam diagnosticar esteato-hepatite e determinar a presença
e a extensão da fibrose. Marcadores séricos envolvidos na patogênese e
progressão da DHGNA podem ser úteis no diagnóstico, no
acompanhamento clínico e na resposta a intervenções terapêuticas.
Pacientes com esteato-hepatite apresentam níveis elevados de citocinas pró-
inflamatórias como fator de necrose tumoral e interleucina 6 e níveis
reduzidos de adiponectina, com propriedades anti-inflamatórias. Níveis de
derivados da citoqueratina 18, resultantes da ativação da apoptose, também
estão elevados em pacientes com esteato-hepatite. No entanto, é uma ilusão
imaginar que um único marcador possa ter sensibilidade e especificidade
suficientes para o diagnóstico das formas avançadas da DHGNA.
Vários modelos que reúnem parâmetros clínicos e laboratoriais foram
propostos com o objetivo de identificar pacientes com maior gravidade nos
achados histopatológicos. Dois modelos para avaliação de fibrose
apresentaram resultados promissores. Um sistema de escore de fibrose
desenvolvido em colaboração com vários centros utilizou seis parâmetros
para a construção de uma fórmula: –1,675 + 0,037 × idade + 0,094 × IMC +
1,13 × (0) na ausência ou (1) na presença de diabetes e/ou intolerância à
glicose + 0,99 × relação AST/ALT – 0,013 × contagem de plaquetas – 0,66
× albumina. Valores superiores a 0,676 e inferiores a – 1,455 associaram-se,
respectivamente, à presença e à ausência de fibrose avançada
(http://nafldscore). O escore proposto por Angulo et al. teve boa acurácia
em prever fibrose avançada com área sob a curva ROC de 0,88.23 Harrisson
et al. desenvolveram um escore ainda mais simples, que consiste na soma
ponderada de três variáveis: IMC > 28 (1 ponto), relação AST/ALT ≥ 0,8 (2
pontos) e diabetes (1 ponto). Soma de 2 a 4 esteve associada a fibrose
avançada com razão de chances de 17 (IC: 9,2 a 31,9).24 Chamamos a
atenção para o fato de que nos dois modelos a presença de DM foi um dos
parâmetros para detectar a presença de fibrose avançada.
Apesar da expectativa de incorporar métodos não invasivos à prática
clínica, os modelos e testes preditivos ainda necessitam de validação em
estudos prospectivos antes de sua ampla utilização.
Tratamento
Com o aumento da prevalência da DHGNA e formas mais graves de
apresentação histológica em pacientes com DM, é fundamental que se
identifiquem medidas terapêuticas que reduzam o risco de progressão da
doença hepática neste grupo de pacientes.
As medidas terapêuticas da DHGNA visam ao controle das condições
clínicas associadas, como obesidade, DM, hiperlipidemia e hipertensão
arterial.
A redução do peso por meio de dieta e prática de exercícios é a medida
primordial no tratamento desta condição. Entretanto, existem dificuldades
em sustentar as mudanças de estilo de vida por longo prazo. A perda de 5%
do peso com intervenção dietética tem importância na redução de níveis
séricos de enzimas hepáticas e da esteatose hepática. Perdas superiores a
cerca de 10% do peso habitual parecem necessárias para a melhora do grau
de inflamação à biopsia hepática. A restrição calórica é o principal objetivo
para a redução da esteatose hepática, porém, alimentos contendo xarope de
milho rico em frutose, gorduras trans e poli-insaturados com predomínio de
ômega 6 podem estar associados à presença de DHGNA e devem ser
evitados. A atividade física, além de contribuir para a redução de peso, leva
à redução da esteatose hepática e melhora das enzimas hepáticas. Ainda não
há definição quanto ao melhor programa de atividade física no tratamento
da DHGNA, mas a inclusão progressiva de exercícios na rotina diária já pode trazer benefício. Indivíduos sedentários não devem iniciar exercícios
vigorosos sem avaliação prévia do risco cardiovascular.
Medicamentos utilizados para o tratamento da obesidade, como o
orlistate, foram avaliados no tratamento da DHGNA. Estudos randomizados
não demonstraram diferença significativa na melhora histológica da
DHGNA entre os grupos tratados com orlistate ou placebo. Os pacientes
que melhoraram foram os que perderam peso, independentemente do
tratamento oferecido.25
Como a maioria dos pacientes submetidos à cirurgia bariátrica tem
DHGNA, há crescente interesse em avaliar o papel dos principais tipos de
cirurgias no tratamento da esteatose hepática (EH) com e sem fibrose
avançada. No estudo de Mathurin et al,26 381 pacientes foram
acompanhados com análise histológica antes, e 1 e 5 anos após a cirurgia. O
percentual de pacientes com diagnóstico provável ou definitivo de EH caiu
de 27,4% para 14,2% no primeiro ano de cirurgia. Houve progressão da
fibrose após 5 anos de cirurgia, mas 95,7% dos 381 pacientes mantiveram
estágio inicial de fibrose. Como nenhum dos pacientes incluídos no estudo
apresentava fibrose avançada, o efeito da cirurgia bariátrica neste grupo de
pacientes não pôde ser avaliado. Sabemos que a queda muito acentuada do
peso aumenta o fluxo de ácidos graxos livres para o fígado, o qual se
encontra desprovido de proteínas e demais nutrientes, com subsequente
peroxidação de lipídios. Assim, a curto prazo, a redução excessiva de peso
pode reduzir a esteatose, porém poderia agravar a lesão hepática subjacente
(inflamação lobular e fibrose). O tipo de procedimento, bem como a
segurança e a eficácia da cirurgia bariátrica em pacientes com cirrose não
estão estabelecidos. Entretanto, alguns autores consideram que pacientes
com cirrose compensada, sem evidências de hipertensão portal, são
elegíveis para procedimentos restritivos.
Medicamentos hipolipemiantes têm sido utilizados para o controle da
hipercolesterolemia e, principalmente, da hipertrigliceridemia associada à
DHGNA. A prescrição de estatinas se justifica pelo risco cardiovascular
elevado e baixo risco de hepatotoxicidade nesses pacientes. Além disso,
resultados favoráveis foram demonstrados com o uso da atorvastatina,
inclusive um pequeno número de pacientes com melhora histológica em
biopsias de seguimento.27
O sistema renina-angiotensina parece estar envolvido na fibrogênese
hepática. Em pacientes com DHGNA e hipertensão arterial o uso de
antagonistas do receptor de angiotensina pode ser recomendado pelos
benefícios obtidos na melhora da inflamação e da fibrose em estudos com
pequeno número de pacientes tratados com esta classe de anti-
hipertensivos.28
Pela importância da resistência à insulina na patogênese da DHGNA
foram avaliados fármacos que elevam a sensibilidade à insulina no
tratamento desta condição, em pacientes com e sem DM. Entretanto, a
maioria dos estudos incluiu número inadequado de pacientes, por curto
período de acompanhamento, sem avaliação histológica e sem grupo-
controle. Maior destaque vem sendo dado às glitazonas, as quais atuam
reduzindo a produção e aumentando a oxidação de ácidos graxos. Desse
modo, ocorre redistribuição da gordura para o tecido adiposo, o que
aumenta a sensibilidade à insulina no fígado e músculo. Os efeitos
colaterais mais frequentes das glitazonas são o ganho ponderal de 2 kg a 5
kg e a perda óssea em mulheres no período após a menopausa. Há relato de
maior mortalidade cardiovascular e infarto agudo do miocárdio relacionado
com o uso de roziglitazona, mas, ao contrário, menor incidência de eventos
isquêmicos com o uso de pioglitazona. Um estudo recente francês
descreveu maior risco de neoplasia de bexiga em pacientes que usavam
pioglitazona. O risco aumentava com a dose e tempo de uso superior a 2
anos. O maior benefício da utilização das glitazonas reside na redução dos
níveis séricos das aminotransferases e da esteatose hepática. Três estudos
com pioglitazona (doses de 30 a 45 mg/dia) foram randomizados com
grupo-controle e incluíram um número mínimo de 50 pacientes e avaliação
histológica ao final do tratamento.29-31 Em todos os estudos houve melhora
da atividade necroinflamatória, enquanto apenas Aithal et al. comprovaram
redução da fibrose hepática.29 É importante enfatizar que a maioria dos
pacientes incluídos nesses estudos não tinha diabetes.
Outra medicação utilizada para o tratamento do DM, a metformina, foi
estudada na DHGNA. A metformina reduz a produção de glicose hepática
ao mesmo tempo que aumenta a sua utilização periférica no músculo
esquelético. Em estudos randomizados com metformina e dieta versus
apenas dieta houve melhora dos níveis séricos de aminotransferases e da
esteatose em exame de imagem.32,33 Não houve diferença da presença de
esteatose detectada por US abdominal entre os pacientes que utilizaram
metformina ou apenas dieta e atividade física no estudo de Nar et al. 34
Foram avaliadas diferentes doses (1.500 a 2.000 mg/dia) por um período de
6 até 12 meses, sem melhora significativa dos parâmetros histológicos.32,35,36
Dois estudos do tipo caso-controle demonstraram redução do risco relativo
de carcinoma hepatocelular tanto em cirróticos com diabetes37 como em
pacientes com diabetes tratados com metformina.38 Além do possível efeito
protetor em relação ao carcinoma hepatocelular, há também outras
vantagens conhecidas na utilização da metformina, como redução: de 4% a
8% do peso; do risco de desenvolvimento de diabetes em pacientes com
intolerância à glicose; do risco de complicações cardiovasculares, este
último independente da redução dos níveis glicêmicos. Os principais efeitos
colaterais são náuseas, desconforto abdominal e diarreia. A metformina não
deve ser prescrita em pacientes com insuficiência renal (> o estágio 3) e em
insuficiência cardíaca avançada.
Os análogos de glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e os inibidores de
dipeptidil-peptidase 4 (DPP-4) (a enzima que degrada o GLP-1) aumentam
os níveis de GLP-1 que estimulam fisiologicamente a insulina, suprimem a
secreção do glucagon e retardam o esvaziamento gástrico, promovendo a
saciedade. Há estudos em curso com esses novos fármacos, randomizados,
incluindo pacientes com e sem diabetes com previsão de seguimento por
longo prazo e avaliação histológica ao término do acompanhamento.
Diversos agentes antioxidantes, citoprotetores e anticitocinas vêm sendo
testados no tratamento da DHGNA. A vitamina E reduz o estresse oxidativo
e diminui os níveis de citocinas que estimulam a fibrogênese hepática. O
uso da vitamina E merece maior ênfase pelos resultados obtidos em um
estudo randomizado em pacientes com EHNA sem DM publicado
recentemente. Sanyal et al. 31 demonstraram a superioridade da vitamina E
(800 UI/dia) em comparação à pioglitazona (30 mg/dia) e ao placebo na
melhora do escore de esteato-hepatite. Tanto a vitamina E como a
pioglitazona reduziram significativamente os níveis de aminotransferases.
Como há evidências prévias na literatura de maior morbidade e mortalidade
com o uso de vitamina E, necessitamos ser cautelosos na recomendação do
seu uso em todos os pacientes com DM e DHGNA. Agentes citoprotetores, como o ácido ursodesoxicólico em doses elevadas, e fármacos que atuam
no perfil de citocinas, como a pentoxifilina, aguardam estudos com maior
número de pacientes, controlados e com análise histológica.
Outras medidas são importantes no tratamento de pacientes com
DHGNA, como orientação a respeito de fármacos e/ou quaisquer
substâncias que possam ser hepatotóxicas e ingestão alcoólica. Níveis
seguros de ingestão alcoólica são difíceis de definir. Há evidências de que o
consumo de pequenas quantidades de álcool (menos que 7 drinks por
semana) pode ter um efeito protetor pelo aumento da sensibilidade à
insulina. No entanto, doses diárias < 20 g podem contribuir para lesão
celular, fibrogênese e carcinogênese na esteato-hepatite não alcoólica, e
pacientes com evidência de fibrose avançada não devem ingerir qualquer
quantidade de álcool. Os pacientes também devem receber aconselhamento
em relação à interrupção pelo risco de acelerar a progressão da fibrose
hepática. Todos os pacientes com testes sorológicos negativos para hepatite
A ou B devem ser imunizados, já que os pacientes com doença hepática
crônica podem apresentar quadros mais graves de hepatite aguda.
Prognóstico
Pacientes com DHGNA têm maior risco de morte por doenças
cardiovasculares e complicações de doença hepática. Vários estudos
longitudinais identificaram que a doença cardiovascular é a causa de óbito
mais comum nos pacientes com DHGNA. Alguns autores vêm sugerindo
que a DHGNA não é apenas um marcador de risco para doença
cardiovascular, mas que ela poderia estar ativamente envolvida na sua
patogênese. Os mecanismos seriam a liberação de substâncias pró-
aterogênicas (proteína C, fibrinogênio, inibidor do ativador de
plasminogênio 1 e citocinas inflamatórias) e contribuição na resistência à
insulina e na dislipidemia.
A longo prazo, pacientes com DHGNA também podem evoluir com
cirrose hepática, aparecimento de carcinoma hepatocelular e falência
hepática com indicação de transplante hepático.
A DHGNA é fator de risco para carcinoma hepatocelular, que pode
ocorrer até em pacientes com esteato-hepatite sem cirrose. A carcinogênese
hepática induzida pela esteato-hepatite resulta do estresse oxidativo com liberação de citocinas e mecanismos de aumento da proliferação celular em
contrapartida à inibição da apoptose. Esses dados apontam para a
necessidade de detecção precoce de carcinoma hepatocelular nessa
população.
Com o aumento da prevalência da DHGNA, estima-se que ela será a
principal indicação de transplante hepático nos próximos 10 a 20 anos. A
sobrevida após três anos de transplante é semelhante às outras indicações,
mas a DHGNA pode recorrer ou surgir de novo no período pós-transplante.
HEPATOSCLEROSE
Recentemente vem sendo descrita em biopsias hepáticas de pacientes
diabéticos uma nova condição denominada hepatosclerose. Em um estudo
de autópsias por um período de 10 anos, 19 (12%) de 159 pacientes com
DM incluídos apresentavam densa proliferação de colágeno perissinusoidal
característica da hepa tosclerose. Houve associação dessa lesão à presença
de nefropatia diabética, e alguns autores têm sugerido que ela seja
consequência da microangiopatia diabética no fígado.
DOENÇA HEPÁTICA POR ACÚMULO DE GLICOGÊNIO
Em pacientes com DM tipo 1 (DM1) mal controlados, devido à
hiperglicemia, à hiperinsulinização e aos níveis elevados de cortisol
secundários à hipoglicemia, pode ocorrer depósito aumentado de glicogênio
intra-hepático. As manifestações clínicas características são: hepatomegalia,
esplenomegalia (menos frequente) e atraso do crescimento e/ou
hipogonadismo secundário ao aumento de cortisol sérico. Níveis de
aminotransferases podem estar elevados e há aumento da ecogenicidade
hepática à US abdominal. A biopsia hepática demonstra depósito de
glicogênio intracitoplasmático, com mínima necrose e sem fibrose. A
melhora do controle glicêmico leva à regressão da hepatomegalia e das
alterações nas enzimas hepáticas.
DIABETES SECUNDÁRIO À DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA
Pacientes com cirrose hepática têm elevada prevalência de intolerância
à glicose (60%) e diabetes (20%). No entanto, o quadro clínico e a evolução
do diabetes que surgem no contexto da doença hepática crônica são
diferentes. São menos frequentes nesses pacientes história familiar de
diabetes e aparecimento das complicações micro e macrovasculares do
diabetes. As complicações degenerativas são menos frequentes devido ao
menor tempo do diabetes e a alterações da cirrose hepática – redução do
colesterol, dos níveis tensionais – que podem proteger o sistema
cardiovascular da aterosclerose. O prognóstico a longo prazo é determinado
pela extensão da doença hepática e suas complicações.
Qualquer intervenção terapêutica em pacientes com cirrose e diabetes
deve ser avaliada em termos de riscos e benefícios. Já que não é grande o
impacto das complicações crônicas relacionadas com o diabetes, não é
prudente a conduta agressiva no controle dos parâmetros metabólicos.
Mudanças de estilo de vida não podem ser adotadas com facilidade em
pacientes hipercatabólicos e com comprometimento geral pela cirrose
hepática. Mais de 50% dos pacientes com doença hepática avançada podem
estar desnutridos e muitos já vêm ingerindo uma dieta com restrição de sal
ou limitação de proteínas.
As alterações no metabolismo de drogas secundárias à doença hepática
e o risco de hepatotoxicidade de alguns fármacos são outras limitações que
serão discutidas. A doença hepática reduz a capacidade de realizar
gliconeogênese e reduz o metabolismo de fármacos, com elevação de seus
níveis séricos. Não há recomendação de rotina para monitoração das
aminotransferases no tratamento farmacológico do diabetes. No entanto,
como regra geral, quando há elevação > 3 vezes o valor superior da
normalidade de aminotransferases, recomenda-se a suspensão do
medicamento suspeito de hepatotoxicidade. Há também poucos estudos que
avaliem o uso de medicamentos orais para o tratamento do diabetes em
pacientes com hepatopatia. Sulfonilureias e glinidas podem ser utilizadas
em pacientes com doença hepática, apenas com maior cautela em relação ao
risco de hipoglicemia. Apesar de seguras, drogas que aumentam a secreção
de insulina são de menor utilidade no diabetes secundário à doença hepática
crônica. A metformina não depende da metabolização hepática e seu risco
de hepatotoxicidade é baixo (1 caso de insuficiência hepática/6.000.000 de tratamentos). Apesar de haver a descrição de maior risco de acidose láctica
em pacientes com hepatopatia, esse risco é provavelmente ligado ao
etilismo ou à redução da função renal também presentes nesses pacientes. A
pioglitazona tem metabolização hepática e o risco de hepatotoxicidade é
superior ao da metformina (3 casos de insuficiência hepática/3.000.000 de
tratamentos). Anormalidades de aminotransferases que não determinam
interrupção de seu uso podem ser encontradas. O uso de pioglitazona em
pacientes com cirrose leva à retenção hídrica e ao possível desenvolvimento
de edema e/ou ascite. Inibidores de DPP-4 podem ser usados em pacientes
com leve a moderado acometimento da função hepática. Têm menor
influência na redução do peso do que a metformina e oferecem menor risco
de hipoglicemia quando comparados às sulfonilureias. Em pacientes
cirróticos com importante comprometimento da função renal, ajustes na
dose podem ser necessários, principalmente com a saxagliptina.
Pacientes com cirrose descompensada têm menor habilidade em
compensar episódios de hipoglicemia. A maioria dos hipoglicemiantes orais
é contraindicada nesse grupo de pacientes devido aos efeitos tóxicos
potenciais em decorrência da redução do metabolismo renal e hepático. O
uso de insulina com monitoração cuidadosa é a melhor opção terapêutica
nesse grupo de pacientes. Variações no metabolismo da insulina, da
regularidade da dieta, podem dificultar a obtenção do controle glicêmico.
A prevalência de diabetes em candidatos a transplante hepático é
elevada e pode afetar a sobrevida no pós-transplante. O transplante pode
curar o diabetes secundário à cirrose hepática em 2/3 dos casos. Em
contrapartida, pacientes com história familiar de diabetes e condições
clínicas associadas à síndrome metabólica podem vir a desenvolver diabetes
no pós-transplante. A prevenção de diabetes no póstransplante requer
orientação de dieta e programa de exercícios regulares. Não há um
protocolo recomendado para o tratamento do diabetes nesse contexto, mas o
objetivo é alcançar o controle glicêmico, reduzindo riscos de infecção e
morte no pós-transplante. Há evidências da redução da frequência de
complicações metabólicas limitando-se o uso de corticoides e evitando-se o
uso de tacrolimo.
DIABETES E HEPATITE C
O vírus da hepatite C pertence à família Flaviviridae, gênero
Hepacivirus. É um vírus RNA de fita simples e, com base na variação de
sua sequência nucleotídica, 6 genótipos foram identificados. Os genótipos
têm distribuição geográfica diversa e aplicação clínica na seleção do tipo e
do tempo de tratamento com antivirais.
A hepatite C é transmitida predominantemente por via parenteral. São
consideradas populações de risco acrescido para a infecção pelo vírus da
hepatite C (HCV) por via parenteral: indivíduos que receberam transfusão
de sangue e/ou hemoderivados antes de 1993, usuários de drogas
intravenosas ou usuários de cocaína inalada que compartilham os
equipamentos de uso, pessoas com tatuagem, piercings ou que apresentem
outras formas de exposição percutânea. Entretanto, em um percentual
significativo de casos, não é possível identificar a via de transmissão.
Pacientes com hepatite C têm maior risco de apresentar diabetes e o
risco é independente do desenvolvimento de cirrose. O HCV atua
diretamente na sensibilidade à insulina e aumenta indiretamente a liberação
de citocinas e o estresse oxidativo. A resistência à insulina está associada a
pior prognóstico da hepatite C e redução da resposta ao tratamento com
interferon peguilado e ribavirina.
Pacientes com diabetes, por outro lado, têm elevada prevalência de
sorologia para hepatite C. Por isso, em pacientes com diabetes e
manifestações clínicas e/ou exames laboratoriais que sugiram doença
hepática, devemos solicitar exame sorológico para a detecção do anticorpo
contra o vírus da hepatite C.
DIABETES E HEMOCROMATOSE
Hemocromatose hereditária pode cursar com cirrose hepática,
cardiomiopatia, diabetes, artrite, disfunção tireoideana e impotência. O
acúmulo de ferro no tecido hepático leva ao aumento da resistência à
insulina, enquanto a deposição de ferro nas células β do pâncreas diminui a
secreção de insulina. No estágio pré-cirrótico 20% dos pacientes com
hemocromatose apresentam critérios diagnósticos de diabetes. Diante da
suspeita clínica devem ser solicitados exames para avaliação da presença de
sobrecarga de ferro. Pacientes com índice de saturação de transferrina superior a 45% e/ou níveis de ferritina > 1.000 ng/mL devem ser
posteriormente investigados com avaliação genética, exames de imagem e
análise histológica para a quantificação tecidual. Após a confirmação do
diagnóstico, os pacientes serão tratados com sangrias regulares para a
redução do acúmulo de ferro.
Essa estratégia pode evitar o dano progressivo do fígado e do pâncreas e
contribuir para a preservação da secreção de insulina e de complicações
ligadas ao diabetes.
AVALIAÇÃO DAS ALTERAÇÕES HEPÁTICAS EM PACIENTES COM
DIABETES MELLITUS
Como discutimos ao longo do capítulo, o DM é um fator de risco para a
DHGNA e pode estar associado a causas específicas de doença hepática.
Além disso, a coexistência de DM e doença hepática requer abordagem
diagnóstica e terapêutica diferenciada e pode levar a outras patologias
hepáticas, como a doença por aumento de deposição de glicogênio e
hepatosclerose. Maior ênfase será dada à DHGNA por sua prevalência
elevada e potencial de evolução para cirrose hepática e predisposição para
carcinoma hepatocelular.
Sendo assim, é fundamental que todos os pacientes com diabetes sejam
submetidos à avaliação clínica, laboratorial e ultrassonográfica inicial
(Figura 17.3.1). Não está estabelecido que pacientes com DM e avaliação
inicial (clínica, laboratorial e radiológica) normal tenham maior risco de
evoluir para doença hepática crônica. No entanto, é válido que sejam
reavaliados em 1 a 2 anos com o intuito de detectar o aparecimento de
alterações laboratoriais e/ou radiológicas.
Pacientes com suspeita em razão da avaliação clínica, de fatores de
risco e/ou de exames complementares devem ser submetidos a exame
sorológico para detecção do HCV e pesquisa de sobrecarga de ferro e, de
acordo com o resultado, serão orientados a prosseguir com a investigação
diagnóstica.
Figura 17.3.1 Avaliação hepática em pacientes com diabetes. HCV = vírus da hepatite C; US = ultrassonografia; DHGNA = doença hepática gordurosa não alcoólica; EH = esteatose hepática.
Pacientes com DM que apresentem elevação de aminotransferases em
dosagens seriadas e/ou na presença de esteatose na US apresentam maior
risco de EH e/ou fibrose moderada/acentuada. A biopsia hepática estaria
indicada neste grupo de pacientes para definir com precisão o risco de
evolução para formas mais graves de DHGNA. Outras estratégias,
entretanto, vêm sendo estudadas para evitar o número de procedimentos
invasivos. A utilização das novas técnicas radiológicas, como a elastografia
transitória e a pesquisa do polimorfismo de nucleotídeo único no gene da
adiponutrina ou patatin-like phospholipase 3 gene (PNPLA 3) poderia
selecionar candidatos com maior risco, que então seriam submetidos à
análise histológica.
Por fim, quando a avaliação inicial já sugerir a presença de doença
hepática crônica, será necessário o acompanhamento em ambulatórios
especializados com hepatologista para o rastreamento de complicações
crônicas.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic
experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980 Jul; 55(7):434-8.
2. Matherly SC, Puri P. Mechanisms of simple hepatic steatosis: not so simple after all. Clin Liver
Dis. 2012 Aug; 16(3):505-24.
3. Romeo S, Kozlitina J, Xing C et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to
nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008 Dec; 40(12):1461-5.
4. Musso G, Gambino R, De Michieli F et al. Adiponectin gene polymorphisms modulate acute
adiponectin response to dietary fat: Possible pathogenetic role in NASH. Hepatology. 2008 Apr; 47(4):1167-217.
5. Zain SM, Mohamed R, Mahadeva S et al. A multi-ethnic study of a PNPLA3 gene variant and
its association with disease severity in non-alcoholic fatty liver disease. Hum Genet. 2012 Jul; 131(7):1145-52.
6. Petta S, Grimaudo S, Cammà C et al. IL28B and PNPLA3 polymorphisms affect histological
liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2012 Jun; 56(6):1356-62.
7. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban
population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004 Dec; 40(6):1387-95.
8. Willner IR, Waters B, Patil SR et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin
resistance, familial tendency, and severity of disease. Am J Gastroenterol. 2001 Oct; 96(10):2957-61.
9. Adams LA, Sanderson S, Lindor KD et al. The histological course of nonalcoholic fatty liver
disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol. 2005b Jan; 42(1):132-8.
10. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM et al. Association of nonalcoholic fatty liver
disease with insulin resistance. Am J Med. 1999 Nov; 107(5):450-5.
11. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of
clinical and pathological severity. Gastroenterology. 1999 Jun; 116(6):1413-9.
12. Targher G, Bertolini L, Padovani R et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its
association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007 May; 30(5):1212-8.
13. Kotronen A, Juurinen L, Hakkarainen A et al. Liver fat is increased in type 2 diabetic patients
and underestimated by serum alanine aminotransferase compared with equally obese nondiabetic subjects. Diabetes Care. 2008 Jan; 31(1):165-9.
14. Leite NC, Salles GF, Araujo AL et al. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty
liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver Int. 2009 Jan; 29(1):113-9.
15. Leite NC, Villela-Nogueira CA, Pannain VL et al. Histopathological stages of nonalcoholic
fatty liver disease in type 2 diabetes: prevalences and correlated factors. Liver Int. 2011 May; 31(5):700-6.
16. Prashanth M, Ganesh HK, Vima MV et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in
patients with type 2 diabetes mellitus. J Assoc Physicians India. 2009 Mar; 57:205-10.
17. Mathiesen UL, Franzen LE, Aselius H et al. Increased liver echogenicity at ultrasound
examination reflects degree of steatosis but not of fibrosis in asymptomatic patients with mild/moderate abnormalities of liver transaminases. Dig Liver Dis. 2002 Jul; 34(7):516-22.
18. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic
fatty liver disease. Gastroenterology. 2002 Sep; 123(3):745-50.
19. Wong VW, Vergniol J, Wong GL et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness
measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010 Jun; 51(6):1945-53.
20. de Lédinghen V, Vergniol J, Foucher J et al. Non-invasive diagnosis of liver steatosis using
controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography. Liver Int. 2012 Jul; 32(6):911-8.
21. Yin M, Chen J, Glaser KJ et al. Abdominal magnetic resonance elastography. Top Magn Reson
Imaging. 2009 Apr; 20(2):79-87.
22. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for
grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol. 1999 Sep; 94(9):2467-74.
23. Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that
identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007 Apr; 45(4):846-54.
24. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL et al. Development and validation of a simple nafld clinical
scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut. 2008; 57:1441-7.
25. Kral JG, Schaffner F, Pierson RN Jr. et al. Body fat topography as an independent predictor of
fatty liver. Metabolism. 1993 May; 42(5):548-51.
26. Mathurin P, Hollebecque A, Arnalsteen L et al. Prospective study of the long-term effects of
bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease. Gastroenterology. 2009 Aug; 137(2):532-40.
27. Horlander JC, Kwo PY, Cummings OW et al. Atorvastatin for the treatment of NASH
[abstract]. Gastroenterology. 2001; 120:A544.
28. Georgescu EF, Ionescu R, Niculescu M et al. Angiotensin-receptor blockers as therapy for mild
to moderate hypertension-associated non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2009 Feb 28; 15(8):942-54.
29. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in
nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2008 Oct; 135(4):1176-84.
30. Belfort R, Harrison SA, Brown K et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects
with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006 Nov 30; 355(22):2297-307.
31. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for
nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010 May 6; 362(18):1675-85.
32. Uygun A, Kadayifci A, Isik AT et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic
steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Mar 1; 19(5):537-44.
33. Nadeau KJ, Ehlers LB, Zeitler PS et al. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease with
metformin versus lifestyle intervention in insulin-resistant adolescents. Pediatr Diabetes. 2009 Feb; 10(1):5-13.
34. Nar A, Gedik O. The effect of metformin on leptin in obese patients with type 2 diabetes
mellitus and nonalcoholic fatty liver disease. Acta Diabetol. 2009 Jun; 46(2):113-8.
35. Haukeland JW, Konopski Z, Eggesbø HB et al. Metformin in patients with non-alcoholic fatty
liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2009; 44(7):853-60.
36. Shields WW, Thompson KE, Grice GA et al. The effect of metformin and standard therapy
versus standard therapy alone in nondiabetic patients with insulin resistance and nonalcoholic
steatohepatitis (NASH): a pilot trial. Therap Adv Gastroenterol. 2009 May; 2(3):157-63.
37. Donadon V, Balbi M, Mas MD et al. Metformin and reduced risk of hepatocellular carcinoma
in diabetic patients with chronic liver disease. Liver Int. 2010 May; 30(5):750-8. Epub 2010 Mar 12.
38. Hassan MM, Curley SA, Li D et al. Association of diabetes duration and diabetes treatment
with the risk of hepatocellular Cancer. 2010 Apr 15; 116(8):1938-4.
OceanofPDF.com