5.4 Nucleófilos de O

Resposta Primeiramente, o HAL libera um íon hidreto para a cetona. Em

seguida, o grupo carbonila não pode ser refeito, de modo que o intermediário

aguarda um próton da água, na etapa seguinte:

 

PROBLEMAS Proponha um mecanismo para cada uma das seguintes transformações. Os problemas vistos a seguir provavelmente parecerão muito fáceis — mas faça-os assim mesmo. Essas setas básicas precisam tornar-se rotina para você, porque vamos aumentar a complexidade na seção seguinte, e você vai querer ter este conhecimento básico dominado:

 

5.4 NUCLEÓFILOS DE O

 

Nesta seção, vamos concentrar nossa atenção nos nucleófilos de oxigênio. Comecemos explorando o que acontece quando um álcool funciona como nucleófilo e ataca uma cetona ou um aldeído.

Atenção: o mecanismo que vamos examinar é um dos mecanismos mais

longos que você encontrará neste curso. Porém, é incrivelmente importante, pois ele é a base de muitos outros mecanismos. Se você puder dominar este mecanismo, então, estará realmente em boa forma para passar adiante. E para ser honesto, não existe outra opção: você TEM DE dominar este mecanismo. Assim, prepare-se para ler todas as páginas a seguir lentamente e, então, para reler todas as páginas quantas vezes forem necessárias até conhecer profundamente este mecanismo.

Os álcoois são nucleófilos porque o átomo de oxigênio tem pares isolados

que podem atacar um eletrófilo:

 

Quando um álcool ataca um grupo carbonila, é gerado um intermediário que

deve nos lembrar do intermediário que foi formado na seção anterior:

 

Observe a semelhança com o ataque do hidreto que exploramos na seção anterior:

 

Porém, há uma grande diferença neste caso. Quando investigamos o ataque de um nucleófilo de hidrogênio na seção anterior, argumentamos que o grupo carbonila não poderia ser refeito depois do ataque porque não havia um grupo de saída. Porém, agora, nesta seção (com um álcool se comportando como nucleófilo), existe um grupo de saída. Assim, é possível que o grupo carbonila seja refeito:

O nucleófilo que ataca (ROH) pode se comportar como grupo de saída. Porém, é claro que isto nos leva de volta ao ponto onde começamos. Logo que uma molécula de álcool ataca o grupo carbonila, ela é imediatamente expulsa e não há nenhuma reação líquida.

Assim, vamos explorar outras vias possíveis para verificar se há uma reação

que possa ocorrer. Antes de mais nada, temos que entender que o ataque de um álcool é muito mais lento do que o ataque de um nucleófilo de hidrogênio, porque os álcoois não têm uma carga negativa e não são nucleófilos fortes. Então, se queremos acelerar a reação, seria conveniente tornar o nucleófilo mais nucleofílico (por exemplo, usando RO– em vez de ROH):

 

Teoricamente, isto aceleraria a reação, mas, nestas condições, teríamos o mesmo problema que tivemos há alguns instantes. Não podemos evitar que o grupo carbonila seja refeito. O intermediário inicial apenas ejetaria o nucleófilo, e estaríamos exatamente de volta ao ponto em que iniciamos:

 

Assim, vamos fazer uma abordagem ligeiramente diferente. Em vez de tornar o nucleófilo mais nucleofílico, vamos nos concentrar em tornar o eletrófilo mais eletrofílico. Portanto, vamos nos concentrar no eletrófilo da nossa reação:

 

Como tornar um grupo carbonila ainda mais eletrofílico? Introduzindo uma pequena quantidade de um catalisador ácido no balão de reação:

A cetona protonada resultante é significativamente mais eletrofílica (esta espécie contém uma carga positiva, tornando o grupo carbonila mais deficiente em elétrons). Isto é MUITO IMPORTANTE, pois veremos isto muitas vezes em todo este capítulo. Muitos ácidos podem ser utilizados para este fim, inclusive o H2SO4. Ao representarmos o mecanismo da protonação de uma cetona na presença de um catalisador ácido, deveremos reconhecer que a natureza do ácido (H—A+) é mais provavelmente a de um álcool protonado, que recebeu seu próton extra do H SO . 2 4

 

Assim, a protonação da cetona muito provavelmente ocorre da maneira vista a seguir:

 

À medida que continuarmos a discutir este mecanismo, mostraremos somente o H—A+ como fonte de prótons, e espera-se que você entenda que a natureza do H —A+ é provavelmente a de um álcool protonado.

Agora que a cetona foi protonada tornando-a mais eletrofílica, consideremos

o que acontece se uma molécula de álcool funciona como nucleófilo e ataca a cetona protonada:

 

Isto dá um intermediário que tem uma geometria tetraédrica (a cetona inicial tinha hibridização sp2 e, portanto, era plana triangular, mas este intermediário agora tem hibridização sp3 e, dessa maneira, é tetraédrico). Então, vamos nos referir a este intermediário como um “intermediário tetraédrico”.

Este intermediário tetraédrico não nos dá o mesmo problema? Ele

simplesmente não expele um grupo de saída para formar novamente a cetona protonada?

 

Sim, isto pode acontecer. De fato, acontece — na maioria das vezes. Esta é de fato a razão pela qual estamos utilizando setas de equilíbrio, destacadas a seguir:

 

Então, é verdade que há um equilíbrio entre os processos direto e inverso. Mas, de vez em quando, algo mais pode acontecer com o intermediário tetraédrico. Existe uma maneira diferente pela qual o grupo carbonila pode ser refeito:

 

Em outras palavras, estamos explorando se o HO– pode ser expulso ou não como um grupo de saída, o que teoricamente deverá funcionar porque dissemos antes que qualquer coisa pode ser expulsa exceto H– e C–. Ademais, não podemos expulsar o HO– em condições ácidas. Em vez disso, ele terá que ser protonado antes, o que o converte em um grupo de saída melhor (isto é MUITO IMPORTANTE — tenha certeza de que esta regra faz parte de sua maneira de pensar — NUNCA expulse o HO– em condições ácidas — sempre protone-o primeiro). A seguir, representamos as etapas de transferência de prótons:

Observe que, primeiramente, desprotonamos para formar um intermediário sem nenhuma carga e, somente então, protonamos. Nós escolhemos especificamente esta ordem (primeiro, protonar, então, desprotonar) para evitar termos um intermediário com duas cargas positivas. Esta é outra regra importante que você deverá incluir em sua maneira de pensar de agora em diante. Evite intermediários com duas cargas semelhantes. Agora, há sempre alguns alunos espertos que tentam combinar as duas etapas anteriores em uma só, transferindo um próton intramolecularmente, como é visto a seguir:

 

Embora isto possa fazer sentido, na realidade não ocorre dessa maneira porque o átomo de oxigênio e o próton simplesmente estão muito separados para transferir um próton intramolecularmente. Portanto, você deve, primeiramente, remover um próton e, só então, protonar (e é provavel que ele não seja exatamente o mesmo próton removido).

O resultado das nossas duas etapas de transferência de prótons separadas é o

intermediário visto a seguir:

 

E agora estamos prontos para expulsar o grupo de saída (que agora é o H2O, em lugar do HO–) de modo a formar novamente o grupo carbonila, como é visto a seguir:

 

Este novo intermediário realmente tem um grupo carbonila, mas não há uma maneira fácil de remover a carga. Você simplesmente não pode perder R+ da maneira que pode perder um próton:

 

Porém, existe outra maneira de removermos a carga. Este intermediário pode ser atacado por outra molécula de álcool, exatamente como a cetona protonada foi atacada no início do mecanismo:

 

E, finalmente, a remoção de um próton nos dá o produto:

 

Todo o processo pode ser resumido como é visto a seguir:

 

Para certificarmos que entendemos alguns dos aspectos fundamentais deste mecanismo, vamos examinar atentamente todo o processo de uma só vez. São sete etapas:

Primeiro, concentremos nossa atenção em todas as transferências de prótons em todo o mecanismo. Quatro das etapas anteriores são etapas de transferência de prótons. Duas delas envolvem protonação e duas envolvem desprotonação. Assim, ao final, o ácido não é consumido pela reação. Aqui ele é um catalisador. De agora em diante, colocaremos colchetes em torno do ácido para indicar que sua função é catalítica:

 

É interessante compreender que a maioria das etapas do mecanismo anterior são apenas etapas de transferência de prótons. Há apenas três etapas que são diferentes da transferência de prótons, quais sejam: ataque nucleofílico (com o ROH como nucleófilo), perda de um grupo de saída (H O) e outro ataque 2 nucleofílico (novamente com o ROH como o nucleófilo). Todas as transferências de prótons são usadas somente para facilitar estas três etapas (utilizamos transferências de prótons para tornar o grupo carbonila mais eletrofílico, para produzir água como grupo de saída em vez de hidróxido, e para evitar cargas múltiplas). É importante que você veja a reação desta maneira. Vai simplificar muito todo o mecanismo na sua mente.

O esquema visto a seguir NÃO é um mecanismo — as setas nesta

representação estão sendo usadas somente para ajudá-lo a rever todas as três etapas críticas de uma única vez:

 

O produto desta reação é chamado de acetal. Quando formamos um acetal a partir de uma cetona, há um intermediário que recebe um nome especial, pois é o único intermediário que não tem carga. É chamado de hemiacetal, e você pode pensar nele como um “meio caminho” na produção de um acetal:

 

Damos a ele um nome especial porque teoricamente é possível isolá-lo e armazená-lo em um frasco (embora, em muitos casos, de fato isto seja muito difícil de ser feito) e porque este tipo de intermediário será importante se/quando você aprender bioquímica.

Observe que um acetal não tem um grupo carbonila. Isto quer dizer que o

equilíbrio tenderá na direção dos materiais de partida, em vez dos produtos:

 

Em outras palavras, se tentarmos realizar esta reação em laboratório, obteremos pouquíssimo produto (se algum). Assim, a questão é: como podemos forçar a reação para formar o acetal? Existe uma forma inteligente para realizar isto e envolve a remoção da água da reação à medida que a reação se processa. Se removermos a água assim que ela é formada, essencialmente vamos interromper o caminho inverso em uma etapa particular (em destaque no mecanismo visto a seguir). É como colocar uma parede que evita a ocorrência da reação inversa:

Removendo a água à medida que ela é formada, forçamos a reação até certo ponto. Agora concentremo-nos em todas as etapas (em destaque a seguir) que ocorrem depois da etapa de remoção da água:

 

Na área em destaque, vemos três estruturas em equilíbrio entre si. Duas delas são de carga positiva e uma delas (o produto) não tem carga. Este equilíbrio agora favorece a formação do produto sem carga.

Em suma, a formação do acetal pode ser favorecida privando o sistema da

água. A formação novamente do grupo carbonila exige água, mas não há nenhuma água presente porque ela foi removida. Esta maneira muito inteligente nos permite forçar o equilíbrio a favorecer os produtos ainda que eles sejam menos estáveis do que os reagentes.

No seu livro-texto e anotações de aula, você provavelmente vai explorar a

maneira pela qual os químicos removem água da reação à medida que esta se processa. Trata-se da destilação azeotrópica, e há uma vidraria especial que é empregada (chamada de separador de Dean-Stark). Não vou entrar em detalhes sobre a destilação azeotrópica aqui, mas quis apenas fazer uma rápida menção, porque você deverá saber como indicar a remoção da água. Há duas maneiras de mostrar isto:

ou como a seguir:

 

Apenas escrevendo as palavras “Dean-Stark”, você está indicando que entende que será necessário remover a água para formar o acetal.

Agora podemos também ver como você inverteria esta reação. Suponha que

tenha um acetal e que você deseje convertê-lo de volta a uma cetona. Você simplesmente adiciona água com uma quantidade catalítica de ácido, e o acetal é convertido de volta a uma cetona:

 

Nestas condições, o equilíbrio favorece a formação da cetona. Assim, agora sabemos como converter uma cetona em um acetal e sabemos como converter o acetal de volta a uma cetona:

 

É muito importante que estejamos aptos a controlar as condições para levar a reação em uma das direções. Logo veremos por que isto é tão importante. Porém, primeiro, certifiquemo-nos de que estamos confortáveis com o mecanismo da formação do acetal:

EXERCÍCIO 5.23 Proponha um mecanismo para a reação vista a seguir:

 

Resposta Observe que estamos começando com uma cetona e terminando

com um acetal. É um pouco complicado de ver, porque tudo está acontecendo

de uma forma intermolecular. Em outras palavras, os dois grupos OH

alcoólicos estão ligados à cetona:

 

Assim, o mecanismo deverá seguir a mesma ordem de etapas que o

mecanismo que já vimos. A saber, há três etapas críticas (ataque nucleofílico,

perda de água e outro ataque nucleofílico) cercadas de muitas etapas de

transferência de prótons. As etapas de transferência de prótons são apenas

para facilitar estas três etapas. Utilizamos uma transferência de prótons na

primeira etapa para tornar o grupo carbonila mais eletrofílico. Então,

utilizamos transferências de prótons para formar água (de modo que ela possa

sair). E, finalmente, utilizamos uma transferência de prótons para remover a

carga e gerar o produto.

Você deve tentar representar o mecanismo desta reação em outro pedaço

de papel. Então, quando tiver terminado, poderá comparar seu trabalho com a

resposta vista a seguir:

Dissemos antes que este tipo de mecanismo é tão incrivelmente importante

porque haverá muito mais reações que são baseadas nos conceitos que

desenvolvemos neste mecanismo. Para adquirir prática, você deve resolver os

problemas vistos a seguir lenta e metodicamente.

 

PROBLEMAS Proponha um mecanismo plausível para cada uma das transformações vistas a seguir. Você precisará de uma folha de papel separada para cada mecanismo.

5.27 Existe apenas uma maneira certa de saber se você dominou ou não um mecanismo direto e inverso — você deverá tentar representar o mecanismo ao contrário. É isso mesmo, ao contrário. Por exemplo, represente um mecanismo para a transformação vista a seguir. Certifique-se de primeiro ler meu conselho a seguir antes de tentar representar o mecanismo.

 

Meu conselho para este mecanismo é começar no final do mecanismo (com a cetona) e, então, representar o intermediário que você obteria caso estivesse convertendo a cetona a um acetal, como se segue:

 

Continue representando apenas o intermediário, fazendo o caminho ao contrário, até chegar ao acetal. Porém, não desenhe quaisquer setas curvas ainda. Represente apenas o intermediário, indo de volta da cetona até o acetal. Então, assim que tiver representado todos os intermediários, volte e tente colocar as setas, começando desde o início, com o acetal. Use uma folha de papel separada para desenhar seu mecanismo. Quando tiver terminado, pode comparar sua resposta com a resposta que está no final do livro.

 

Nesta seção, vimos a reação que ocorre entre uma cetona e duas moléculas

de ROH, na presença de um catalisador ácido e sob as condições de Dean-Stark: Vimos um mecanismo no qual a cetona é atacada duas vezes. Esta mesma reação pode ocorrer quando ambos os grupos OH alcoólicos estão na mesma molécula. Isto produz um acetal cíclico:

 

Este tipo de reação pode aparecer diversas vezes nas suas aulas e no livro-texto, então, seria bom se familiarizar com este processo. O diol da reação anterior é chamado de etilenoglicol e a transformação pode ser extremamente útil. Vejamos por quê.

Vimos anteriormente que podemos manipular as condições desta reação para

controlar se a cetona é favorecida ou se o acetal é favorecido. O mesmo é válido quando utilizamos etilenoglicol formando um acetal cíclico:

 

Isto é importante porque nos permite proteger uma cetona de uma reação indesejada. Vejamos um exemplo específico disto (vamos ter que usar algumas páginas para desenvolver este exemplo concreto, então, por favor seja paciente à medida que lê tudo).

Considere o exemplo visto a seguir:

Quando o composto é tratado com excesso de HAL seguido de água, são reduzidos ambos os grupos carbonila:

 

O HAL ataca a cetona e o éster. Pode ser difícil ver por que o éster é convertido em um álcool — vamos nos concentrar neste ponto no próximo capítulo. Mas, se você está curioso para testar seu aprendizado, realmente já aprendeu tudo de que precisa para imaginar como um éster é convertido em um álcool na presença de excesso de HAL (lembre-se de sempre formar novamente um grupo carbonila se puder, mas nunca expulse o H– ou o C–).

Então, vemos que o HAL vai reduzir ambos os grupos carbonila no

composto anterior. Se, em lugar disso, tratamos o composto de partida com excesso de NaBH4, observamos que apenas a cetona é reduzida:

 

O éster não é reduzido porque o NaBH4 é uma fonte mais branda de hidreto (conforme explicamos anteriormente). Veremos no próximo capítulo que o NaBH não reage com ésteres (apenas com cetonas e aldeídos) porque o grupo 4

carbonila de um éster é menos reativo do que o grupo carbonila de uma cetona.

Agora suponha que se queira obter a transformação vista a seguir:

Essencialmente, você deseja reduzir o éster, mas não a cetona. Isto pode parecer impossível, porque os ésteres são menos reativos que as cetonas. Qualquer reagente que reduz um éster deverá também reduzir uma cetona.

 

Porém, há uma maneira de realizar o objetivo desejado. Suponha que

“protegemos” a cetona convertendo-a em um acetal:

 

Apenas a cetona é convertida em um acetal. O grupo carbonila do éster não é convertido em um acetal (porque os ésteres são menos reativos que as cetonas). Então, estamos utilizando a reatividade da cetona a nosso favor, “protegendo” seletivamente a cetona. Agora, podemos tratar este composto com excesso de HAL, seguido de água, e o acetal não será afetado (os acetais não reagem com bases ou nucleófilos em condições básicas):

 

Observe que utilizamos água anteriormente na segunda etapa (conforme fizemos quando utilizamos o HAL). Na presença de água, o acetal é removido, mas apenas se as condições são ácidas. Assim, para remover o acetal neste caso, utilizaríamos ácido aquoso, em vez de H2O, após a redução:

Ao final, temos um processo de três etapas para a redução da fração éster, sem afetar a parte cetona:

 

 

Vamos discutir mais esta estratégia no próximo capítulo. Por ora, vamos nos

concentrar apenas em conhecer bem as reações para prevermos os produtos.

 

EXERCÍCIO 5.28 Preveja o produto principal da reação vista a seguir:

 

Resposta Esta reação utiliza etilenoglicol, então, esperamos um acetal

cíclico. Nosso composto de partida tem dois grupos carbonila. Um é uma

cetona e o outro é um grupo éster. Vimos que somente as cetonas (não os

ésteres) são convertidas em acetais. Então, o produto principal deverá ser o

que é visto a seguir: