7.10 Reações de Michael

Agora que determinamos qual haleto de alquila vamos usar, estamos

prontos para propor nossa síntese:

 

PROBLEMAS Identifique que reagentes você utilizaria para chegar a cada uma das transformações vistas a seguir:

 

7.10 REAÇÕES DE MICHAEL

 

Neste capítulo, vimos que os enolatos podem atacar uma ampla variedade de eletrófilos. Iniciamos o capítulo com a reação entre enolatos e halogênios. Em seguida, investigamos a reação entre enolatos e haletos de alquila. Vimos ainda que os enolatos podem atacar cetonas ou ésteres. Nesta seção, concluiremos nossa discussão sobre enolatos examinando uma espécie particular de eletrófilo que pode ser atacado por um enolato. Considere o composto visto a seguir.

 

Este composto é uma cetona α,β-insaturada, e vimos que compostos deste tipo podem ser produzidos com uma condensação aldólica. Este composto é um tipo especial de eletrófilo. Para entender por que ele é especial, vamos examinar atentamente as estruturas de ressonância:

 

Estas estruturas de ressonância mostram a imagem vista a seguir:

 

Vemos que há dois centros eletrofílicos. Já sabíamos que o grupo carbonila é, por si só, eletrofílico. Porém, agora, podemos verificar que a posição β também é eletrofílica. Assim, um nucleófilo que ataca tem duas escolhas. Ele pode atacar no grupo carbonila (conforme já vimos muitas vezes) ou pode atacar na posição β. Examinemos ambas as possibilidades e vamos comparar os produtos.

Considere o que acontece se o nucleófilo ataca o grupo carbonila e o

intermediário é, então, protonado:

Observe que tínhamos um sistema π que abrangia quatro átomos e inserimos o nucleófilo e o H nas posições 1 e 2:

 

Portanto, chamamos este processo de adição 1,2.

Agora considere o que acontece se o nucleófilo ataca a posição β em

vez do grupo carbonila. O intermediário inicial é um enolato:

 

Em seguida, quando este enolato é protonado, é formado um enol:

 

Uma vez mais, adicionamos o nucleófilo e o H ao sistema p. Porém, desta vez, nós os adicionamos nas extremidades deste sistema:

Assim, chamamos este processo de adição 1,4. Os químicos deram a esta reação outros nomes também. Uma adição 1,4 frequentemente é chamada de adição conjugada ou adição de Michael.

 

Sabemos que o produto de uma adição 1,4 não vai permanecer na forma

de um enol porque um enol tautomeriza formando uma cetona:

 

Quando você examina esta cetona, é difícil ver por que o processo é chamado de adição 1,4. Afinal, ele se assemelha à adição do nucleófilo e do H à ligação C ═C:

 

Você precisa representar o mecanismo inteiro (conforme fizemos há um momento atrás) para ver por que nós o chamamos de adição 1,4.

Agora que sabemos a diferença entre uma adição 1,2 e uma adição 1,4,

vamos examinar o que acontece quando nosso nucleófilo que ataca é um enolato.

Se uma cetona α,β-insaturada é tratada com um enolato, é obtida uma

mistura de produtos. Não só observamos ambas as possibilidades (o enolato atacando o grupo carbonila ou o enolato atacando a posição β), como também pode ficar ainda mais complicado. O produto da adição 1,4 é uma cetona, que pode ser atacada novamente por um enolato. Você pode obter condensações aldólicas cruzadas e toda a sorte de produtos indesejados. Assim, não podemos utilizar um enolato para atacar uma cetona α,β-insaturada. O enolato é reativo demais, e observamos uma mistura de produtos indesejados.

A maneira de contornar este problema é criar um enolato que seja mais

estabilizado. Um enolato mais estável será menos reativo e, portanto, será mais seletivo com o que ele vai reagir. Porém, como produzimos um enolato mais estabilizado? Já vimos um exemplo deste tipo neste capítulo. Considere o enolato visto a seguir:

 

Mencionamos que este enolato é mais estável do que um enolato comum porque a carga negativa está deslocalizada sobre dois grupos carbonila. Se utilizarmos este enolato para atacar uma cetona α,β-insaturada, vemos que a reação predominante é uma adição 1,4:

 

Dissemos anteriormente que uma adição 1,4 também é chamada de adição de Michael. Para obter uma adição de Michael, você precisa ter um nucleófilo estabilizado, como o enolato estabilizado apresentado na reação anterior. Este enolato estabilizado é chamado de doador de Michael. São muitos os outros exemplos de doadores de Michael. Examine-os cuidadosamente, pois você vai precisar reconhecê-los como doadores de Michael quando os encontrar:

Todos estes nucleófilos são suficientemente estabilizados para se comportarem como doadores de Michael.

Em qualquer reação de Michael, há sempre um doador de Michael e um

receptor de Michael:

 

Na reação anterior, o receptor de Michael é uma cetona α,β-insaturada. Porém, há outros compostos que podem também se comportar como receptores de Michael:

 

Você pode usar qualquer doador de Michael para atacar qualquer receptor de Michael. Por exemplo, a reação vista a seguir também poderia ser chamada de reação de Michael:

 

Para resolver o próximo conjunto de problemas, você precisará rever as listas de doadores de Michael e de receptores de Michael.

 

EXERCÍCIO 7.77 Represente o produto esperado da reação de

Michael vista a seguir:

Resposta Em primeiro lugar, identifique o doador de Michael e o

receptor de Michael. A cetona α,β-insaturada é um receptor de Michael e

o dialquilcuprato de lítio é um doador de Michael. Assim, esperamos a

reação de Michael vista a seguir:

 

Observe esta transformação por alguns momentos. Pode ser útil para você

em um exame.

 

PROBLEMAS Para cada uma das reações vistas a seguir, determine se você espera ou não uma reação de Michael eficiente. Se assim for, então, represente o produto que você espera. Se não espera uma reação de Michael eficiente, então, simplesmente indique que será obtida uma mistura de produtos indesejados.

Há mais de um doador de Michael que requer menção especial. As enaminas são doadores de Michael muito especiais, porque elas nos oferecem uma estratégia sintética útil.

Quando aprendemos sobre as cetonas e os aldeídos (Capítulo 5), vimos

que você pode preparar uma enamina tratando uma cetona com uma amina secundária, nas condições vistas a seguir:

 

Esta foi nossa maneira de converter uma cetona em uma enamina. Para entender como uma enamina pode se comportar como doador de Michael, examinemos atentamente as estruturas de ressonância de uma enamina:

 

Quando superpomos estas duas imagens em nossas mentes, vemos que o átomo de carbono é nucleofílico (ele tem algum caráter negativo parcial). Porém, trata-se de um nucleófilo bastante fraco, porque o composto não tem uma carga negativa completa. Em vez disso, o átomo de carbono possui apenas caráter negativo parcial. Portanto, este composto é um nucleófilo estabilizado (em outras palavras, ele será seletivo em sua reatividade). Isto quer dizer que temos que adicioná-lo à nossa lista de doadores de Michael. Se utilizarmos uma enamina como nucleófilo para atacar um receptor de Michael, ocorrerá uma reação de Michael:

 

E, então, o grupo imínio resultante pode ser removido pela adição de água em condições ácidas (e, nestas condições, o enolato é protonado formando um enol, que tautomeriza formando uma cetona):

 

Porém, por que isto é tão importante? Por que estou separando este doador de Michael e por que estamos aprendemos acerca das enaminas novamente? Para entender a utilidade das enaminas aqui, imaginemos que quiséssemos obter a transformação vista a seguir:

Você decide que esta transformação tem que ser simples. Seu plano é usar um nucleófilo que possa atacar uma cetona α,β-insaturada em uma adição 1,4:

 

Porém, quando você tentar realizar esta reação, obtém uma mistura de produtos indesejados. Por quê? Porque este enolato não é um doador de Michael e, portanto, não atacará de modo eficiente em uma adição 1,4. Assim, como você contorna este problema? É então que nossa enamina ajuda.

No lugar de utilizar um enolato como nucleófilo, suponha que

convertamos a cetona em uma enamina:

 

Esta enamina é um doador de Michael e atacará de forma limpa em uma adição 1,4:

Finalmente, usamos H3O+ para remover o grupo imínio e protonar o enolato (que, então, se torna uma cetona):

 

Ao final, temos o produto desejado. Esta estratégia sintética é chamada de síntese da enamina de Stork e pode ajudar quando você está propondo sínteses. Sempre que você estiver tentando propor uma síntese, e decide que precisa de um enolato para atacar como nucleófilo em uma adição 1,4, você terá um problema. Um enolato comum não é estável o suficiente para ser um doador de Michael. Porém, você pode convertê-lo em uma enamina, que é suficientemente estável para ser um doador de Michael. Então, você pode remover a enamina ao final. A enamina serve como uma forma de modificar temporariamente a reatividade do enolato de modo que podemos chegar ao resultado desejado. É bem engenhoso quando você pensa sobre isto.

 

EXERCÍCIO 7.81 Proponha uma síntese plausível para a

transformação vista a seguir:

 

Resposta Quando inspecionamos esta transformação, vemos que

precisamos inserir o fragmento visto a seguir:

e, ao mesmo tempo, precisamos remover a ligação dupla que estava no

material de partida. Podemos realizar ambas as coisas ao mesmo tempo

executando uma adição 1,4 com o nucleófilo apropriado. Quando

examinamos atentamente para ver que nucleófilo utilizaríamos,

entendemos que precisaremos utilizar o enolato visto a seguir:

 

Este enolato não é estável o suficiente para funcionar como doador de

Michael, então, precisamos utilizar uma síntese de enamina de Stork:

 

PROBLEMAS Proponha uma síntese para cada uma das transformações vistas a seguir. Em certos casos, você precisará utilizar uma síntese de enamina de Stork, mas, em outros, não será necessário. Analise cada problema com cautela para ver se é necessária uma síntese de enamina de Stork.

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