7.6 Alquilação de Enolatos

PROBLEMAS Preveja os produtos de cada uma das reações vistas a seguir:

7.27 Em uma folha de papel separada, represente o mecanismo da transformação no problema anterior (7.26).

7.6 ALQUILAÇÃO DE ENOLATOS

Nesta seção, continuaremos explorando reações entre enolatos e eletrófilos. Especificamente, aprenderemos como inserir um grupo alquila em uma posição alfa:

Para alquilar a posição alfa, faz sentido utilizar um enolato para atacar um haleto de alquila, por exemplo:

Esta é uma reação S N2. Então, ela será eficiente com haletos de alquila primários (se for usado um haleto de alquila secundário, o enolato se comportará como uma base e a eliminação será favorecida em relação à substituição).

Porém, esbarramos em um grande obstáculo ao tentarmos produzir o

enolato pelo tratamento de uma cetona com hidróxido. Lembre-se de que, quando utilizamos hidróxido como uma base para formar nosso enolato, verificamos que o equilíbrio fica muito deslocado para o lado da cetona:

No equilíbrio, há uma quantidade muito pequena de enolato, mas há muita cetona e muito hidróxido presentes. Então, se introduzimos um haleto de alquila no balão de reação, encontramos um grande obstáculo. O excesso de hidróxido pode reagir com o haleto de alquila (eliminação ou substituição) criando reações secundárias competitivas que geram uma mistura de produtos indesejados.

Para evitar este problema, vamos precisar formar o enolato em

condições nas quais a maior parte das moléculas de cetona é convertida em enolato. Se pudermos fazer isto, teremos muito pouca base restante e, portanto, não teremos que nos preocupar com a reação da base com o haleto de alquila. É possível realizar isto, mas vamos precisar utilizar uma base que seja muito mais forte do que as bases que temos utilizado até agora (HO– e RO–). Podemos utilizar a base vista a seguir:

O nome deste composto é di-isopropilamideto de lítio, ou LDA. O LDA é uma base muito forte porque a carga negativa fica em um átomo de nitrogênio (menos estável do que uma carga negativa em um átomo de oxigênio). Os dois grupos isopropila são estericamente volumosos, de modo que o LDA não é um bom nucleófilo. O LDA é principalmente utilizado como uma base forte estericamente impedida, exatamente o que precisamos em nossa situação. Utilizando o LDA, podemos obter uma conversão eficiente da cetona em enolato. O equilíbrio favorece fortemente o enolato:

Assim, teremos mais enolato no nosso balão de reação (e muito pouca cetona ou base). Agora, quando introduzimos um haleto de alquila no nosso balão de reação, o risco de reações secundárias competitivas é muito reduzido.

Logo, para alquilar uma cetona, utilizamos os reagentes vistos a seguir:

Na etapa 1, usamos o LDA para desprotonar a cetona, formando um enolato. Quando você encontra THF nos reagentes na reação anterior, não fique confuso. O THF (tetraidrofurano) é simplesmente o solvente em geral utilizado com o LDA. Na etapa 2 da reação anterior, usamos um haleto de alquila (RX) para inserir o grupo alquila, em que R é algum grupo alquila primário e X é um halogênio (Cl, Br ou I).

Este processo funciona muito bem quando iniciamos com cetonas

simétricas, como é o caso anterior, com a ciclo-hexanona. Porém, o que acontece quando iniciamos com uma cetona assimétrica? Por exemplo, considere a situação vista a seguir:

Onde será inserido o grupo alquila que entra? Do lado esquerdo ou do lado direito? Para responder a esta pergunta, precisamos examinar atentamente os dois enolatos possíveis:

O enolato mais substituído (figura anterior, à esquerda) é o enolato mais estável. No entanto, o enolato menos substituído (figura anterior, à direita) pode se formar mais rapidamente, porque há duas vezes o número de prótons disponíveis no lado menos substituído:

Assim, do ponto de vista probabilístico, esperamos que o enolato menos substituído se forme de modo mais rápido. Além disso, esperamos que a base estericamente impedida tenha mais facilidade em remover um dos prótons. Temos, então, dois argumentos competitivos:

Trata-se de um exemplo clássico da termodinâmica versus cinética. A termodinâmica diz respeito à estabilidade e aos níveis de energia. Então, o argumento termodinâmico diz que devemos formar predominantemente o enolato mais estável. No entanto, um argumento cinético nos diz que devemos esperar o outro enolato, apenas porque ele se forma mais rapidamente. Qual argumento vence? A verdade é que é observada uma mistura de produtos. Porém, com o LDA a uma baixa temperatura, há uma clara preferência pela formação do enolato cinético:

Quando introduzimos o haleto de alquila no balão de reação, a alquilacão ocorre principalmente na posição alfa menos substituída:

Isto funciona muito bem se quisermos inserir o grupo alquila na posição menos substituída. Contudo, e se quisermos inserir o grupo alquila na posição mais substituída? Em outras palavras, e se quisermos fazer o que é visto a seguir?

Há muitas maneiras diferentes de se conseguir esta transformação. Essencialmente, precisamos formar o enolato termodinâmico, ao invés do enolato cinético. Alguns livros-texto ensinam uma ou duas maneiras de fazer isto, enquanto outros livros-texto não falarão disto. Você deverá procurar no seu livro-texto e suas anotações de aula para ver se precisa saber como alquilar o lado mais substituído.

EXERCÍCIO 7.28 Preveja o produto principal da reação vista a seguir:

Resposta Trata-se de uma reação de alquilação. Na etapa 1, estamos

utilizando LDA para formar um enolato. E, então, na etapa 2, estamos

utilizando um haleto de alquila para a alquilação.

Como o haleto de alquila é, neste caso, o cloreto de etila, inseriremos

um grupo etila em um carbono alfa. A única questão é: qual carbono

alfa? O carbono mais substituído ou o carbono menos substituído? O uso

do LDA como nossa base nos dá predominantemente o enolato cinético

(o enolato menos substituído). Portanto, nosso produto principal terá o

grupo etila na posição alfa menos substituída:

PROBLEMAS Preveja o produto principal de cada uma das reações vistas a seguir:

EXERCÍCIO 7.33 Que reagentes você usaria para obter a

transformação vista a seguir?

Resposta Se examinarmos a diferença entre o material de partida e o

produto, veremos que há um grupo metila extra que foi introduzido. Esta