16 Quimioterapia Antineoplásica

Introdução

O primeiro agente quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a partir do gás mostarda, usado na Primeira e na Segunda Guerra Mundial como arma química. Após a exposição de soldados a este agente, observou-se que eles desenvolveram hipoplasia medular e linfoide, o que levou ao seu uso no tratamento dos linfomas malignos. Em 1946, a partir de estudos clínicos feitos com o gás mostarda e de observações sobre os efeitos do ácido fólico em crianças com leucemia, verificou-se avanço crescente da quimioterapia antineoplásica. Atualmente, quimioterápicos mais ativos e menos tóxicos encontram-se disponíveis para uso na prática clínica.

Em Medicina Veterinária, o uso de quimioterápicos vem sendo aplicado cada vez mais no tratamento de tumores, permitindo um aumento da estimativa e da qualidade de vida desses pacientes.

A quimioterapia é a forma de tratamento adequada para pacientes com tumores que não podem ser submetidos à cirurgia e/ou à radioterapia, ou ainda para aqueles que não respondem a essas modalidades. Além disso, quimioterapia antineoplásica é indicada para prolongar a sobrevida do paciente após a realização do tratamento cirúrgico e/ou radioterápico, atuando principalmente no controle das recidivas ou na progressão das metástases.

O tratamento quimioterápico envolve a aplicação sistêmica ou regional de fármacos capazes de destruir as células neoplásicas ou interromper sua proliferação. Entretanto, esses citotóxicos não são letais para as células neoplásicas de modo seletivo; dessa forma, os agentes utilizados no tratamento do câncer afetam tanto as células normais como as neoplásicas.

Neste capítulo serão abordados diversos aspectos sobre a quimioterapia antineoplásica, como mecanismo de ação e resistência, conceitos básicos, parâmetro para avaliação de resposta clínica, efeitos colaterais, além das principais classes dos quimioterápicos mais comumente utilizados na rotina clínica.

 

Mecanismo geral de ação e resistência O tecido neoplásico é constituído por células que, em algum momento, sintetizarão DNA (ácido desoxirribonucleico) e se replicarão. Os quimioterápicos são classificados de acordo com sua especificidade de ação durante determinada fase do ciclo celular, sua estrutura química e sua função em nível celular. O DNA age como modelador na produção de formas específicas de RNA transportador, RNA ribossômico e RNA mensageiro e, desse modo, determina qual enzima será sintetizada pela célula. As enzimas são responsáveis pela maioria das funções celulares, e a interferência nesses processos afetará a função e a proliferação tanto das células normais como das neoplásicas. A maioria dos fármacos utilizados na quimioterapia antineoplásica interfere de algum modo nesse mecanismo celular, e a melhor compreensão do ciclo celular normal levou a entendimento dos mecanismos de ação da maioria dos fármacos citostáticos. Alguns agentes mais novos atuam também interferindo no processo de sinalização para que a célula inicie um novo ciclo e continue se proliferando. Por esse motivo, tumores que apresentam rápido crescimento tendem a ser mais responsivos em relação à quimioterapia em virtude da alta população de células que se encontram em fases suscetíveis à ação dos quimioterápicos antineoplásicos.

Foi a partir dessa definição que Bruce e Lin1 classificaram os quimioterápicos conforme a sua atuação sobre o ciclo celular em: ciclo inespecífico (os quimioterápicos atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo); ciclo específico (os quimioterápicos atuam somente nas células em proliferação); e fase específica (os quimioterápicos atuam em

determinadas fases do ciclo celular), como demonstrado na Figura 16.1.

Existem diversos mecanismos pelos quais determinado quimioterápico pode não ser mais eficaz para um indivíduo com câncer. O desenvolvimento da resistência está relacionado com a capacidade da célula tumoral de sobreviver à ação de um quimioterápico quando este é administrado em uma dose na qual se espera a morte dessas células.

Figura 16.1 Demonstração da ação específica das principais classes de fármacos antineoplásicos durante as diferentes fases do ciclo de divisão celular.

Algumas células tumorais são naturalmente resistentes e, por meio de vários fenômenos metabólicos e bioquímicos, acabam debelando a ação dos fármacos. Outras podem simplesmente adquirir essa capacidade durante o tratamento por meio de mecanismos como alteração da absorção e do metabolismo dos fármacos, modificação do alvo, ação e reparo dos danos causados pelos fármacos.

As células tumorais podem adquirir um mecanismo de resistência a um medicamento que ainda não tenha entrado em contato, por meio do fenômeno denominado mecanismo de resistência a múltiplas drogas (MRMD). O MRMD está intimamente ligado à ação das glicoproteínas-p, presentes na membrana celular. Os pumps de glicoproteínas-p, que estão presentes tanto em células normais como nas neoplásicas, têm a função de impedir a entrada de moléculas estranhas no citoplasma celular. Ao serem superexpressos em células neoplásicas, os pumps não permitem a entrada do quimioterápico, o que impede a ação citotóxica. Desta forma, mesmo um fármaco nunca utilizado em determinada neoplasia pode não ter o efeito esperado devido ao MRMD. Conhecidamente, alguns fármacos quimioterápicos servem de substratos para a superexpressão da glicoproteína-p, como agentes derivados da vinca, os taxanos, a prednisona, entre outros.

 

Dose e duração

Para que ocorra maior destruição das células tumorais, os quimioterápicos devem ser administrados em doses máximas toleradas (DMT). Isso significa que a dose do quimioterápico deve ser a maior possível sem que haja efeitos colaterais inaceitáveis ou irreversíveis. A posologia dos medicamentos antineoplásicos também precisa ser ajustada ao estado do paciente, ao estadiamento da doença ou à possível disfunção orgânica. Alguns ajustes devem ser feitos para pacientes com pesos reais que variam amplamente em relação ao peso ideal, como ocorre nos animais obesos ou com grande acúmulo de líquidos no terceiro espaço, como derrames pleurais, ascite e edema.

O intervalo de repetição das administrações dos quimioterápicos tem como limitante a toxicidade que será causada nos tecidos normais, como a medula óssea e a mucosa do trato digestivo. Entretanto, esse intervalo é necessário para assegurar a recuperação efetiva da atividade da medula óssea ou de outros efeitos tóxicos e também pode permitir a recuperação e o repovoamento das células tumorais residuais.

Em virtude do estreito índice terapêutico apresentado pelos antineoplásicos (ou seja, a dose necessária para causar efeito terapêutico é muito próxima daquela que causa o efeito tóxico), algumas tentativas foram feitas para ajustar as doses ao peso metabólico do paciente. Tal consideração tem sido importante especialmente na Oncologia Pediátrica humana. A padronização mais usual atualmente na dosagem dos quimioterápicos é a utilização da área de superfície corporal como base para o cálculo da dose (mg/m²),

demonstrada nas Tabelas 16.1 e 16.2. Este método de dosagem foi apresentado em 1958 por um pediatra como meio de administrar fármacos antineoplásicos usando um parâmetro que mais se assemelha com os processos fisiológicos de peso corporal.

 

Modalidades

■ Poliquimioterapia

A poliquimioterapia (PQT) é a utilização de mais de um agente citostático em combinação com o objetivo de atingir populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica dos fármacos, diminuir o desenvolvimento de resistência e alcançar maior resposta por dose administrada. Sabe-se que as células cancerosas são capazes de sofrer mutação, causando o desenvolvimento de resistência aos quimioterápicos. O mecanismo de ação de cada citostático é variável, por isso o tumor que adquirir resistência a determinado antineoplásico poderá ser sensível a outro pelo mecanismo de MRMD.

Em geral, são escolhidos medicamentos de diferentes classes, com e sem especificidade para o ciclo celular, a fim de atingir as subpopulações de células neoplásicas tanto em divisão como aquelas que estão em repouso.

 

■ Quimioterapia curativa

Esta modalidade é válida apenas em alguns tipos de neoplasia, em que o objetivo é a remissão do tumor por meio do uso de quimioterapia como tratamento principal, sem a aplicação de outra modalidade terapêutica. Na Medicina, o uso da poliquimioterapia demonstrou ser curativo em casos de leucemia linfocítica aguda, doença de Hodgkin, linfoma histiocítico e carcinoma testicular. Na Medicina Veterinária, o tumor venéreo transmissível que acomete exclusivamente os cães apresenta remissão completa apenas com o uso de quimioterapia, além de algumas neoplasias hematopoéticas.

 

Tabela 16.1 Relação entre peso e superfície corpórea em cães.

kg m² kg m² kg m² kg m² kg m² kg m²

 

0,5 0,06 11 0,49 22 0,78 33 1,03 44 1,25 60 1,55

 

1 0,10 12 0,52 23 0,81 34 1,05 45 1,26 62 1,58

 

2 0,15 13 0,55 24 0,83 35 1,07 46 1,28 64 1,62

 

3 0,20 14 0,58 25 0,85 36 1,09 47 1,30 66 1,65

 

4 0,25 15 0,60 26 0,88 37 1,11 48 1,32 68 1,68

 

5 0,29 16 0,63 27 0,90 38 1,13 49 1,34 70 1,72

 

6 0,33 17 0,66 28 0,92 39 1,15 50 1,36 72 1,75

 

7 0,36 18 0,69 29 0,94 40 1,17 52 1,41 74 1,78

 

8 0,40 19 0,71 30 0,96 41 1,19 54 1,44 76 1,81

 

9 0,43 20 0,74 31 0,99 42 1,21 56 1,48 78 1,84

 

10 0,46 21 0,76 32 1,01 43 1,23 58 1,51 80 1,88

 

Tabela 16.2 Relação entre peso e superfície corpórea em gatos.

 

kg m² kg m² kg m² kg m² kg m² kg m²

 

0,1 0,022 1,2 0,113 3,2 0,217 5,2 0,300 7,2 0,373 9,2 0,439

 

0,2 0,034 1,4 0,125 3,4 0,226 5,4 0,307 7,4 0,380 9,4 0,445

 

0,3 0,045 1,6 0,137 3,6 0,235 5,6 0,315 7,6 0,387 9,6 0,452

 

0,4 0,054 1,8 0,148 3,8 0,244 5,8 0,323 7,8 0,393 9,8 0,458

 

0,5 0,063 2 0,159 4 0,252 6 0,330 8 0,400 10 0,464

0,6 0,071 2,2 0,169 4,2 0,260 6,2 0,337 8,2 0,407 — —

 

0,7 0,079 2,4 0,179 4,4 0,269 6,4 0,345 8,4 0,413 — —

 

0,8 0,086 2,6 0,189 4,6 0,277 6,6 0,352 8,6 0,420 — —

 

0,9 0,093 2,8 0,199 4,8 0,285 6,8 0,360 8,8 0,426 — —

 

1 0,100 3 0,208 5 0,292 7 0,366 9 0,433 — —

 

■ Quimioterapia neoadjuvante

A quimioterapia neoadjuvante é indicada para obtenção da redução parcial do tumor, antes do tratamento cirúrgico e/ou radioterápico. Esta modalidade permite a ressecção mais segura nos casos de tumores extensos e altamente invasivos, evitando algumas vezes o uso de cirurgias mutiladoras, além de promover tratamento imediato das micrometástases possivelmente presentes no momento do diagnóstico. Um estudo recente com 1.071 mulheres portadoras de câncer de colo do útero comprovou um aumento significativo da sobrevida nas pacientes que receberam quimioterapia antes da cirurgia, quando comparadas àquelas que receberam somente o tratamento cirúrgico.

Entretanto, essa terapia não é recomendada em todos os casos; é restrita apenas em neoplasias que, comprovadamente, reduzirão o seu tamanho com a quimioterapia de maneira significativa. Do contrário, essa abordagem pode acarretar retardo no tratamento local do tumor.

 

■ Quimioterapia adjuvante

A quimioterapia adjuvante é empregada após o tratamento cirúrgico, tendo como objetivo eliminar células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência ou o controle das metástases a distância. Em geral, essa modalidade de tratamento antineoplásico é dirigida a pacientes que apresentam risco de moderado a grande de recidivas ou metástases, ou ainda àqueles que já apresentam lesões metastáticas no momento em que o tratamento primário foi instituído.

 

■ Quimioterapia paliativa

A quimioterapia paliativa não tem finalidade curativa, é usada apenas com o objetivo de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente, por meio da diminuição dos sinais clínicos ocasionados pela evolução do tumor. Esta consiste na utilização de fármacos antineoplásicos como única forma de tratamento para uma neoplasia avançada, para a qual já não há indicação do tratamento local por meio de cirurgia ou radioterapia.

 

■ Terapia de indução

Trata-se de um conceito similar à quimioterapia neoadjuvante, entretanto diz respeito à redução do maior número de células tumorais possível utilizando protocolos mais agressivos e em intervalos menores de aplicação. Essa modalidade é amplamente utilizada no tratamento de desordens linfoides.

 

■ Terapia de manutenção

Tem como objetivos manter a remissão e evitar o relapso da neoplasia utilizando protocolos menos intensivos em comparação com os protocolos de indução.

 

■ Terapia de consolidação

Modalidade utilizada de forma menos intensiva que as terapias de indução, com a finalidade de diminuir ao máximo a população de células neoplásicas naqueles pacientes que não entraram em remissão completa da doença desde o início do tratamento.

 

■ Terapia de resgate

São os protocolos utilizados após falha no tratamento inicial estabelecido, ou ainda nos casos em que houve recidiva. São selecionados fármacos que ainda não foram utilizados nos protocolos anteriores.

 

Critérios para aplicação

Visando a evitar os efeitos tóxicos dos quimioterápicos e que eles ponham em risco a vida dos pacientes, são obedecidos critérios para a indicação da quimioterapia. A intervenção quimioterápica deverá ter como meta principal beneficiar o paciente, portanto uma avaliação detalhada da condição física e das limitações específicas do animal é importante antes de estabelecer o protocolo mais adequado.

Em geral, análises laboratoriais hematológicas e bioquímicas são fundamentais para definir se o paciente está apto a receber um agente citotóxico. Portanto, o conhecimento da toxicidade de cada fármaco deve ser levado em consideração para tal avaliação.

O período de menor contagem leucocitária é denominado “nadir”, por isso o monitoramento de valores das células brancas do sangue e a observação de eventos clínicos, como náuseas, êmese e diarreia durante o momento do nadir, permitem avaliar a tolerância do indivíduo a cada composto de um protocolo. Essa informação tem grande importância para promover alterações na intensidade da dose caso haja necessidade, já que esta pode ser reduzida ou aumentada (dentro do limite de DMT), de acordo com a resposta do paciente, visando a promover maior qualidade de vida durante o tratamento.

 

Avaliação da resposta

A resposta ao tratamento quimioterápico depende de fatores do indivíduo, da sensibilidade da célula neoplásica e do protocolo a ser utilizado. Entretanto, clinicamente a avaliação da resposta é baseada apenas na macroscopia tumoral e na evolução de sinais clínicos ligados à neoplasia.

A Tabela 16.3 demonstra uma metodologia que permite a mensuração e a classificação da resposta à quimioterapia.

 

Efeitos colaterais

Um fator importante na quimioterapia são os efeitos colaterais produzidos pelos fármacos, em virtude principalmente do fato de estes não atuarem exclusivamente nas células malignas e por serem administrados em suas DMT. As toxicidades ocasionadas pelos fármacos antineoplásicos podem interferir no resultado do tratamento, visto que em algumas vezes é necessária a suspensão do protocolo, conforme o grau dos efeitos colaterais. Por isso, um passo determinante antes do início da quimioterapia é o concreto esclarecimento do proprietário a respeito dessas possibilidades.

Em geral, os pacientes toleram muito bem essa modalidade terapêutica, que deve causar menos de 5% de hospitalização e 1% de taxa de mortalidade, ligadas diretamente à toxicidade desses fármacos. Um estudo baseado na aplicação de um questionário a 91 proprietários de cães e gatos que estavam em tratamento quimioterápico revelou que o nível dos efeitos colaterais apresentados pelos animais foi baixo e que nenhum efeito secundário se sobrepôs aos benefícios que os quimioterápicos proporcionaram durante o

tratamento.2

Há uma gama de possíveis toxicidades aos tecidos normais causadas por quimioterápicos, e estas variam também em relação a sua intensidade. Embora potencialmente fatais, esses efeitos geralmente são reversíveis e os tecidos normais tendem a recuperar-se de forma rápida.

Os efeitos colaterais derivados da aplicação de agentes quimioterápicos podem ser divididos em toxicidades agudas (durante a aplicação ou dentro de 24 a 48 h após a sessão), toxicidades tardias (variam de 2 a 14 dias após a aplicação do fármaco) ou toxicidade crônica/cumulativa (semanas, meses ou anos após a aplicação do fármaco).

Entre as toxicidades agudas, estão as reações de hipersensibilidade causadas pela infusão do fármaco, náuseas ou vômito agudo e o extravasamento venoso do fármaco. As reações de hipersensibilidade podem ocorrer por dois motivos: pela liberação de histamina associada a reações alérgicas, como observado com a L-asparaginase, e pela degranulação de mastócitos induzida pelo veículo dos fármacos, como o paclitaxel e a doxorrubicina. Tais reações podem ser evitadas com a aplicação de anti-histamínicos como a difenidramina, cerca de 15 a 20 min antes da sessão de quimioterapia. Nos casos de observação de sinais clínicos como prurido, reações eritematosas e edema durante a sessão, são recomendados a interrupção imediata da infusão e o uso de corticoides de rápida ação como a hidrocortisona para o tratamento. O vômito e as náuseas agudas geralmente são observados quando ocorre infusão muito rápida de alguns fármacos (como a doxorrubicina) ou em virtude da propriedade específica do quimioterápico, como a cisplatina. O simples manejo com antieméticos resolve o problema na grande maioria das vezes.

Em relação ao extravasamento, alguns agentes quimioterápicos apresentam propriedades vesicantes e causam danos de moderados à graves quando administrados de

forma inadequada (Figura 16.2). Os principais fármacos vesicantes são os alcaloides da vinca e a doxorrubicina, mas outros fármacos também podem causar reações nessa situação. Algumas medidas profiláticas devem ser adotadas para evitar que o incidente ocorra, como assegurar que tem um acesso confiável e realizado sem dificuldades em veias de calibre adequado localizadas em extremidades, utilização de cateteres, boa fixação de todo aparato e até mesmo sedação do paciente se necessário. Se houver qualquer sinal clínico, como edema e/ou eritema no local da aplicação, agitação e vocalização do animal, a infusão deve ser interrompida imediatamente. Entretanto, o cateter não deve ser removido do local, pois permite um portal para sucção de resíduos dos fármacos presentes no espaço tecidual e também proporciona um acesso para administração de antídotos, caso estejam disponíveis. Somente nos agentes derivados da vinca, deve-se aplicar compressas mornas 4 vezes/dia, durante 3 dias seguidos. Nos casos de extravasamento dos demais fármacos, devem ser feitas compressas com gelo na mesma frequência descrita anteriormente. Os cuidados posteriores envolvem a abordagem da reação local futura, como o manejo de feridas.

Tabela 16.3 Parâmetros macroscópicos para avaliação clínica da resposta ao tratamento quimioterápico.

 

Termo Abreviação Descrição

Remissão ou resposta completa RC Desaparecimento completo do tumor e sinais da

doença

 

Remissão ou resposta parcial RP Diminuição do volume do tumor ≥ 50% ou diminuição

do diâmetro máximo de tumor > 30%

 

Doença estável DE Nenhum aumento ou diminuição do tamanho do tumor

ou sinais da doença (p. ex., ± 20% nas mudanças de

diâmetro)

 

Doença em progressão DP Aumento do volume do tumor > 25% ou aumento de

diâmetro máximo de tumor > 20%; aparecimento de

novas lesões

 

Média de duração da MDR/MDS Valor médio que se refere a duração do tempo

resposta/média de duração da necessário para atingir remissão parcial ou completa de

sobrevida um grupo de indivíduos tratados com determinada

terapia (MDR), ou tempo de sobrevida após o início da

terapia (MDS)

 

Intervalo livre de ILP/SLP Quantidade de tempo decorrido sem evidência de

progressão/sobrevida livre de crescimento tumoral progressivo (ILP), ou sobrevida

progressão sem crescimento progressivo do tumor desde o início

do tratamento (SLP)

 

Intervalo livre de ILD/SLD Quantidade de tempo que decorre sem recorrência da

doença/sobrevida livre da doença (ILD), ou sobrevida do paciente em tratamento

doença (SLD)

Adaptado de Withrow e Vail, 2013.3

Figura 16.2 Lesão ulcerativa causada pelo extravasamento vascular de sulfato de vincristina em um canino.

As toxicidades tardias geralmente incluem a supressão da medula óssea e sinais gastrintestinais, como vômito, náuseas e diarreia. Normalmente, esses efeitos são autolimitantes e produzem baixa incidência de hospitalização. A intervenção medicamentosa é baseada na intensidade do evento, que neste capítulo está descrito em forma de tabela. O uso de estimulantes hematopoéticos em animais é bastante controverso.

Em relação às toxicidades crônicas, podem-se incluir a disfunção hepática, os efeitos cardíacos e renais. Essas toxicidades geralmente são mais drásticas e aumentam a morbidade do paciente. São importantes o conhecimento do potencial tóxico de cada fármaco e uma precisa triagem do animal antes do momento da instituição do tratamento.

A alopecia é uma preocupação frequente dos proprietários, entretanto é incomum. Raças que apresentam crescimento constante da pelagem, como Poodles, Terriers e o Sheepdog

inglês são mais predispostos (Figuras 16.3 e 16.4). Gatos normalmente perdem uma camada de pelos de proteção e os bigodes. Em geral, os pelos voltam a crescer após o término do tratamento, mas pode ocorrer alteração na consistência e na coloração.

Com a finalidade de facilitar a comunicação e permitir uma análise mais concreta dos efeitos colaterais causados pela quimioterapia, o Veterinary Cooperative Oncology Group (VCOG) publicou um consenso por meio do qual é possível quantificar esses efeitos de

forma sistemática. As Tabelas 16.4 a 16.13 foram adaptadas desse consenso.4

 

Orientações aos proprietários

A decisão da escolha pelo tratamento quimioterápico antineoplásico em pacientes oncológicos tem como ponto fundamental o esclarecimento ao proprietário da forma mais completa possível. É mandatório que o oncologista veterinário despenda grande parte do tempo da consulta para descrever com clareza as opções terapêuticas, as toxicidades e os objetivos esperados.

Figura 16.3 Canino branco da raça Poodle após alopecia causada pelo tratamento com sulfato de vincristina. Notar que após reepilação houve alteração na coloração da pelagem. Imagem cedida por Marília Gabriele Prado Albuquerque Ferreira.

 

Figura 16.4 Canino, sem raça definida, apresentando lesão alopécica localizada durante o tratamento com doxorrubicina.

O entendimento do câncer como uma doença crônica é um elemento importante no tratamento e torna o paciente um visitante frequente ao oncologista. É necessário um acompanhamento regular e prolongado do paciente, pois, além de oferecer a chance de tranquilizar o cliente, é possível assegurar a detecção de recidiva em um estádio precoce e monitorar os possíveis prejuízos causados pelo uso das medicações. Além disso, o proprietário deve ser conscientizado de que, conforme a modalidade da quimioterapia aplicada, na maioria das vezes, o objetivo é prolongar com qualidade o tempo de sobrevida do paciente.

Os proprietários de pacientes oncológicos também devem ser minuciosamente instruídos em relação aos riscos da manipulação de fármacos quimioterápicos em casa e dos excrementos dos animais. Os comprimidos e as cápsulas devem ser manipulados com luvas descartáveis e não podem ser abertos ou divididos. A maioria dos fármacos são excretados pela urina e/ou pelas fezes dentro de um determinado período após a administração. Por este fato, dependendo da característica farmacológica de cada agente, é importante a orientação do uso de luvas ao manipular os excrementos dos animais.

Tabela 16.4 Efeitos alérgicos/imunogênicos.

 

Efeito adverso Grau

 

1 2 3 4 5

 

Reação Urticária Erupções Hipotensão Ana laxia com Morte

alérgica/hipersensibilidade transitória cutâneas, sintomática, medicação

urticária, com ou sem parenteral dispneia urticária, necessária

medicações

parenterais são

necessárias,

edema

 

Reação autoimune Reações Evidência de Reação Reação Morte

autoimunes reação reversível autoimune com assintomáticas, autoimune envolvendo consequências sorológicas ou envolvendo órgão de potencialmente qualquer outra órgão ou função função vital ou fatais evidência, com não vital (p. ex., outro efeito função hipotireoidismo) adverso orgânica associado (p. normal e sem ex., colite indicação de transitória ou intervenção anemia)

Vasculites (não inclui Leve, Sintomático, Indicação de Lesões Morte

injeção perivascular de intervenção intervenção com corticosteroides isquêmicas,

fármacos) não indicada AINE indicada indicação de

amputação ou

desbridamento

cirúrgico

 

Outro (especi car) Leve Moderado Grave Chance de Morte

óbito,

incapacidade

AINE = anti-in amatório não esteroide.

 

Tabela 16.5 Efeitos sob a medula óssea/sanguíneos.

 

Efeito adverso Grau

 

1 2 3 4 5

 

Celularidade da Levemente Moderadamente Hipocelularidade — —

medula óssea hipocelular, < hipocelular, 25 a grave, > 50% de

25% de 50% de redução redução da redução da da celularidade celularidade celularidade normal de normal de normal de acordo com a acordo com a acordo com a idade idade idade

 

Hemoglobina Cão: 10 g/dℓ a Cão: < 10 a 8 Cão: < 8 a 6,5 Cão: < 6,5 g/dℓ —

< LIN g/dℓ g/dℓ

Gato: < 5 g/dℓ

Gato: 8 g/dℓ a Gato: < 8 a 6,5 Gato: < 6,5 a 5 < LIN g/dℓ g/dℓ

 

Hematócrito Cão: 30% a < Cão: 25 a < 30% Cão: 20 a < 25% Cão: < 20% —

(volume LIN Gato: 20 a < Gato: 15 a < Gato: < 15%

globular) 25% 20% Gato: 25% a <

LIN

 

Neutropenia 1.500/µℓ a < 1.000 a 1.499/ 500 a 999/µℓ < 500/µℓ —

LIN µℓ

 

Trombocitopenia 100.000/µℓ a 50.000 a 25.000 a 49.000/ < 25.000/µℓ —

< LIN 99.000/µℓ µℓ

 

Outro Leve Moderado Grave Chance de Morte

(especi car) óbito,

incapacidade

LIN = limite inferior de normalidade.

 

Tabela 16.6 Efeitos cardíacos arritmogênicos.

 

Efeito adverso Grau

 

1 2 3 4 5

 

Alteração de Assintomático, Intervenção Controlado Chance de Morte

condução/bloqueio intervenção médica parcialmente óbito (p. ex.,

cardíaco não indicada indicada, com arritmia

atrioventricular. entretanto sem medicamentos associada a ICC,

Selecionar: urgência ou com uso de hipotensão,

dispositivo (p. síncope,

• Assitolia ex., marca- choque)

• passo) Bloqueio AV de

primeiro grau

 

• Bloqueio AV de

segundo grau tipo

Mobitz I

 

• Bloqueio AV de

segundo grau tipo

Mobitz II

 

• Bloqueio AV de

terceiro grau

(completo)

 

• Síndrome de

nodo sinusal

 

• Outro

(especi car)

 

Arritmia Assintomático, Intervenção Controlado Chance de Morte

supraventricular e intervenção médica parcialmente óbito (p. ex.,

nodal. Selecionar: não indicada indicada, com arritmia

entretanto sem medicamentos associada a ICC,

• Fibrilação atrial urgência ou com uso de hipotensão,

• dispositivo (p. síncope, Flutter atrial

ex., marca- choque)

• Taquicardia passo)

atrial/paroxicística

 

• Taquicardia

atrial

 

• Nodal/juncional

 

• Taquicardia

sinusal

• Extrassístoles

supraventriculares

 

• Taquicardia

supraventricular

 

• Outro

(especi car)

 

Arritmia ventricular. Assintomático, Intervenção Controlado Chance de Morte

Selecionar: intervenção médica parcialmente óbito (p. ex.,

não indicada indicada, com arritmia

• Bigeminismo entretanto sem medicamentos associada a ICC,

• urgência ou com uso de hipotensão, Ritmo

idioventricular dispositivo (p. síncope,

ex., marca- choque)

• CVP passo)

 

• Torsade de

pointes

 

• Trigeminismo

 

• Flutter

ventricular

 

• Taquicardia

ventricular

 

• Outro

(especi car)

 

Outra arritmia Leve Moderado Grave Chance de Morte

cardíaca óbito,

incapacidade AV = atrioventricular; ICC = insu ciência cardíaca congestiva; CVP = contrações ventriculares prematuras

 

Tabela 16.7 Efeitos cardíacos gerais.

 

Efeito adverso Grau

 

1 2 3 4 5

 

Parada — — — Risco de óbito Morte

cardiorrespiratória

 

Hipertensão Assintomática, Recorrente ou Necessidade de Consequências Morte

aumento persistente (> mais de um que levam ao transitório (< 24 h) ou medicamento risco de óbito 24 h), aumento ou terapia mais (p. ex., crise intervenção sintomático, intensiva hipertensiva) não indicada monoterapia

pode ser

indicada

 

Hipotensão Assintomático, Necessidade de Terapia Choque (p. ex., Morte

intervenção breve reposição contínua (> 24 de ciência de não indicada de uidos (< h), resolução função orgânica

24 h) ou outro sem vital) tratamento, consequências sem siológicas consequências persistentes

siológicas

 

Disfunção Achado Assintomático, ICC sintomática ICC refratária, Morte

diastólica diagnóstico intervenção responsiva à de difícil

ventricular assintomático, indicada intervenção controle com

esquerda intervenção intervenção

não indicada

Disfunção sistólica Assintomático, Assintomático, ICC sintomática ICC refratária, Morte

ventricular FEj em repouso FEj em repouso responsiva à de difícil

esquerda < 60 a 50%, < 50 a 40%, intervenção, FEj controle, FEj <

FEn 20 a 25% FEn 15 a 20% < 40 a 20%, 20%

FEn < 15%

 

Miocardite — — ICC responsiva à ICC grave ou Morte

intervenção refratária

 

Efusão pericárdica Efusão — Consequências Risco de óbito, Morte

(não maligna) assintomática siológicas intervenção

emergencial

indicada

 

Disfunção Assintomático Assintomático, Cor pulmonale Cor pulmonale Morte

ventricular direita sem tratamento sintomática, sintomática,

(cor pulmonale) tratamento indicado responsiva à difícil controle

intervenção

 

Doença cardíaca Espessamento Assintomático, Sintomática, Risco de óbito, Morte

valvular valvular regurgitação ou grave incapacidade,

assintomático estenose regurgitação ou pobre resposta com ou sem moderada por estenose, à terapia regurgitação imagem sintomas médica valvular leve, controlados ou estenose com terapia

medicamentosa

Tratamento não

indicado

 

Outro (especi car) Leve Moderado Grave Risco de óbito, Morte

incapacidade ICC = insu ciência cardíaca congestiva; FEj = fração de ejeção; FEn = fração de encurtamento.

 

Tabela 16.8 Efeitos de coagulação.

 

Efeito adverso Grau

 

1 2 3 4 5

 

Coagulação — Achados Achados Achados Morte

intravascular laboratoriais laboratoriais laboratoriais,

disseminada sem e risco de óbito

sangramento sangramento ou

consequência

incapacitante

(p. ex.,

hemorragia no

sistema nervoso

central, lesão de

órgãos, ou

perda de

sangue

signi cativa)

 

Tempo de > 1 a 1,5 × LSN > 1,5 a 2 × LSN > 2 × LSN — —

protrombina

 

Tempo parcial > 1 a 1,5 × LSN > 1,5 a 2 × LSN > 2 × LSN — —

de

tromboplastina

 

Outro Leve Moderado Grave Risco de óbito, Morte

(especi car) incapacidade

LSN = limite superior de normalidade.

Tabela 16.9 Efeitos inespecíficos.

 

Efeito Grau

adverso

1 2 3 4 5

 

Letargia/fadiga Letargia leve Letargia Comprometimento, Incapacidade, Morte

moderada grave restrição de necessitam de causando AVD, paciente alimentação alguma consegue caminhar forçada e di culdade de só para realizar auxílio para AVD AVD desenvolver

AVD

 

Febre (na 1°C acima do 1 a 2°C acima 2 a 3°C acima do > 3°C acima do Morte

ausência de LSN do LSN LSN LSN

neutropenia de

grau 3 ou 4)

 

Hipotermia — 33 a 36°C 28 a 33°C < 28°C ou Morte

consequências

que levam ao

risco de óbito

(p. ex., coma,

hipotensão,

edema

pulmonar)

 

Perda de peso 5 a 10% do > 10 a 20% do > 20% do peso — Morte

peso inicial, peso inicial, inicial intervenção suporte

não indicada nutricional

indicado

Outro Leve Moderado Grave Risco de óbito, Morte

(especi car) incapacidade

AVD = atividade de vida diária (comer, dormir, defecar e urinar); LSN = limite superior de normalidade.

 

Tabela 16.10 Efeitos dermatológicos.

 

Efeito adverso Grau

 

1 2 3 4 5

 

Alopecia Escasso Escasso Alopecia — —

adelgaçamento adelgaçamento generalizada ou generalizado do desnudamento pelo

de pelo em sítio

localizado

 

Hematomas (na Localizado em Generalizado — — —

ausência de grau 3 uma área

dependente

ou 4,

trombocitopenia)

 

Eritema Limitado a um Generalizado, Generalizado — —

sítio localizado porém notado e facilmente

somente por notado por meio de meio do observação exame clínico próxima

 

Hiperpigmentação Leve ou Marcante ou — — —

localizada generalizado

 

Hipopigmentação Leve ou Marcante ou — — —

localizada generalizado

 

Reação no local de Dor, prurido, Dor ou edema Ulceração ou Ulceração ou —

aplicação/alterações eritema com in amação necrose sem necrose que

decorrentes de ou ebite necessidade requeira

extravasamento de intervenção

intervenção cirúrgica cirúrgica

 

Unhas/garras Descoloração, Fraqueza Perda parcial Interferência —

corrosão ou completa em AVD

de

unhas/garras,

presença de

dor

 

Fotossensibilidade Eritema indolor Eritema Eritema com Risco de óbito, Morte

doloroso descamação incapacidade

 

Prurido Leve ou Intenso e Intenso, — —

localizado generalizado generalizado

e com

interferência

na AVD

 

Erupção/descamação Erupção Erupção Eritroderma Dermatite Morte

macular ou macular e grave generalizada papular ou papular, ou generalizado esfoliativa, eritema sem eritema com ou erupção ulcerativa ou sinais prurido, ou macular, bolhosa associados outros sintomas papular ou

associados; vesicular; descamação descamação

localizada ou acomete > outras lesões 50% de área que acometem de superfície < 50% de área corporal de superfície

corporal

 

Erupção: Intervenção Intervenção Associada à — —

acne/acneiforme não indicada indicada dor,

des guração,

ulceração ou

descamação

 

Erupção: eritema — Erupção Grave (p. ex., Risco de óbito, Morte

multiforme disseminada, erupção incapacidade

mas não generalizada generalizada ou

estomatites

dolorosas);

uidoterapia

intravenosa e

suporte

nutricional

são indicados

 

Erupção: síndrome Mínimas Alterações Dermatite — —

eritrodisestesia alterações ou cutâneas (p. ulcerativa ou

palmoplantar dermatites (p. ex., alterações

ex., eritema) descamação, cutâneas com sem dor bolhas, presença de

hemorragia, dor com edema) ou dor,

sem interferência interferência funcional funcional

 

Descamação Descamação Descamação Descamação — —

escassa, notada facilmente facilmente apenas por visível, porém visível e meio de não há crostas observação esfoliação em esfoliativas próxima grupos, poucas

crostas

 

Urticária (colmeias, — Transitório Intervenção Intervenção > —

equimose, pápulas) < 24 h 24 h indicada

indicada

 

Outro (especi car) Leve Moderado Grave Risco de óbito Morte

AVD = atividade de vida diária (comer, dormir, defecar e urinar).

 

Tabela 16.11 Efeitos endócrinos.

 

Efeito adverso Grau

 

1 2 3 4 5

 

Insu ciência adrenal Assintomático, Sintomático, Hospitalização Risco de óbito, Morte

intervenção intervenção incapacidade não indicada indicada

 

Pancreática Assintomático, Sintomático, Sintomas que Consequências Morte

endócrina: intervenção indicação de interferem na que levam ao

intolerância à glicose não indicada alteração AVD, indicação risco de óbito

dietética ou de (p. ex., tratamento VO insulinoterapia cetoacidose,

estado

hiperosmolar)

 

Função da Assintomático, Sintomático, — — Morte

paratireoide intervenção intervenção

(hipoparatireoidismo) não indicada indicada

 

Função da tireoide, Assintomático, Sintomático, Sintomas que Risco de óbito, Morte

diminuição intervenção não interfere interferem na mixedema,

não indicada no AVD, AVD, coma

indicação de hospitalização reposição indicada hormonal da

tireoide

 

Outro (especi car) Leve Moderado Grave Risco de óbito, Morte

incapacidade

AVD = atividade de vida diária (comer, dormir, defecar e urinar).

 

Tabela 16.12 Efeitos gastrintestinais.

 

Efeito adverso Grau

 

1 2 3 4 5

 

Anorexia Estímulo Ingestão oral De 3 a 5 dias de Consequências Morte

alimentar ou alterada (< 3 dias) duração, associado que levam ao mudança na sem perda de peso à perda de peso risco de óbito, dieta são signi cante, signi cativa ou má > 5 dias de necessários suplementação nutrição, uidos IV, duração para manter o oral indicada indicação de apetite alimentação

enteral ou NPT

Colite Assintomático, Cólicas Dor abdominal, Consequências Morte

apenas abdominais/dor, febre, mudança nos que levam ao achados muco ou sangue hábitos intestinais, risco de óbito radiográ cos presente nas fezes íleo, sinais (p. ex., ou patológicos peritoneais perfuração,

hemorragia,

isquemia,

necrose)

 

Constipação Sinais Sinais persistentes Sinais interferindo Consequências Morte

intestinal ocasionais ou com indicação do na AVD, obstipação que levam ao

intermitentes, uso frequente de com indicação de risco de óbito uso ocasional laxantes ou evacuação assistida (p. ex., de enemas obstrução, amolecedores megacólon) fecais,

laxantes,

modi cação

alimentar ou

enema

 

Desidratação Mucosas Indicação de Fluidoterapia IV Consequências Morte

secas, < de uidoterapia indicada > 24 h que levam ao turgor de pele, parenteral risco de óbito indicação de (intravenosa ou (p. ex., colapso aumento de subcutânea) < 24 hemodinâmico) ingestão h

hídrica

 

Diarreia Aumento > Aumento de 2 a 6 Aumento > de 6 Consequências Morte

que 2 evacuações diárias evacuações diárias que levam ao evacuações acima do número acima do número risco de óbito

diárias acima normal, indicação normal, (p. ex., colapso do número de uidoterapia incontinência, hemodinâmico) normal parenteral (IV ou uidoterapia IV >

SC) < 24 h, sem 24 h, interferência em hospitalização, ADV interferência em

ADV

 

Disfagia Sintomático, Sintomático e Sintomático e grave Consequências Morte

porém tem presença de alteração de que levam ao capacidade de alteração de ingestão (p. ex., risco de óbito ingerir dieta ingestão (p. ex., ingestão calórica (p. ex., rotineira alteração dos oral inadequada ou obstrução,

hábitos de uidos), perfuração) alimentares uidoterapia IV > diários, 24 h, alimentação consistência do por sonda ou alimento), indicação de NPT

uidoterapia ou parcial

parenteral

indicada (SC ou IV)

< 24 h

 

Enterite (in amação Assintomático, Dor abdominal, Dor Consequências Morte

do intestino apenas cólica, muco ou abdominal/cólica, que levam ao

delgado) achado sangue nas fezes mudança em risco de óbito

patológico ou hábitos intestinais (p. ex., radiográ co com íleo, sinais perfuração,

peritoneais hemorragia,

isquemia,

necrose)

Flatulência Leve Moderado — — —

 

Íleo (obstrução Assintomático, Sintomático, Sintomático e Consequências Morte

funcional do apenas função alteração grave da que levam ao

intestino, ou seja, achado gastrintestinal função risco de óbito

neuroconstipação) radiográ co alterada (p. ex., gastrintestinal,

alteração dos uidoterapia IV, hábitos alimentação por alimentares), sonda ou indicação

uidoterapia de NPP ou NPT >

parenteral 24 h indicada (SC ou IV)

< 24 h

 

Incontinência anal Ocasional Diário Interferência em Permanente Morte

ADV, indicação de

intervenção

cirúrgica

 

Mucosite/estomatite Eritema da Ulcerações Ulceração Necrose Morte

mucosa irregulares ou con uente ou tecidual,

pseudomembranas pseudomembranas, hemorragia

sangramento com espontânea mínimo trauma signi cante,

risco de óbito

 

Náuseas Perda de Salivação ou “bater Salivação ou “bater Salivação ou —

apetite sem de lábios” < 12 h de lábios” > 12 a “bater de alteração dos 24 h lábios” > 24 h hábitos

alimentares

 

Vômito < 3 episódios 3 a 5 episódios em > 5 episódios em Risco de óbito Morte

em 24 h 24 h, < 3 episódios 24 h, vômito > 4 (p. ex., colapso

por dia durante > dias, indicação de hemodinâmico) 2 dias mas < 5 dias uidoterapia IV ou

NPP/NPT > 24 h

 

Outro (especi car) Leve Moderado Grave Risco de óbito Morte

AVD = atividade de vida diária (comer, dormir, defecar e urinar); IV = intravenoso; NPP = nutrição parenteral, parcial; NPT = nutrição parenteral total; SC = subcutâneo.

 

Tabela 16.13 Efeitos renais/geniturinário.

 

Efeito Grau

adverso

1 2 3 4 5

 

Cistite Assintomático, Polaquiúria Transfusão Hemorragia Morte

hematúria/piúria com disúria, indicada, acentuada, microscópica hematúria medicação para intervenção

macroscópica controle da dor eletiva não

ou indicada antiespasmódica,

indicação de

lavado vesical

 

Incontinência Ocasional (p. ex., Espontânea Interferência na Indicação de —

urinária com tosse ou AVD, intervenção intervenção

espirro) medicamentosa cirúrgica

indicada

 

Obstrução Assintomático, Sintomático Sintomático, Risco de óbito, Morte

urinária achado sem alteração de falência de

radiográ co ou hidronefrose função orgânica, órgãos endoscópico ou disfunção hidronefrose,

renal indicação de

intervenção

cirúrgica

 

Insu ciência — — Crônica, sem Indicação de Morte

renal indicação de diálise crônica

diálise ou transplante

renal

 

Frequência Menor em > 2 vezes o > ou = 1 — —

urinária frequência, ou normal, porém vez/hora

noctúria mais < que de hora que 2 vezes o em hora

normal

 

Retenção Desconforto ao Atonia vesical Cateterização Consequência Morte

urinária urinar ou necessitando diária, indicação que leva a risco

(incluindo gotejamento, de punção com de intervenção de óbito,

bexiga sem presença de cateter < 2 cirúrgica falência de

neurogênica) volume residual semanas órgãos

signi cante

 

Alteração na Presente — — — —

coloração da

urina

 

Outro Leve Moderado Grave Risco de óbito, Morte

(especi car) incapacidade

AVD = atividade de vida diária (comer, dormir, defecar e urinar).

 

Agentes quimioterápicos específicos ■ Agentes alquilantes Os agentes alquilantes são compostos de medicamentos antineoplásicos; seu mecanismo de ação se dá por meio de ligações covalentes do grupo alquilo, mais frequentemente na posição guanina N-7; as macromoléculas celulares têm como alvo o DNA.

Os agentes alquilantes são classificados como mono ou bifuncionais de acordo com o número de locais reativos disponíveis, ou seja, os agentes monofuncionais formam ligações somente com o alvo, enquanto os bifuncionais formam ligações cruzadas intercadeias ou intracadeias de DNA.

Embora os agentes alquilantes necessitem da replicação do DNA para agir, sua ativação pode ocorrer em várias fases do ciclo celular, particularidade esta que torna os fármacos quimioterápicos deste grupo como fase não específica. Entretanto, a citotoxicidade ocorre mais frequentemente quando a célula entra na fase S do ciclo e, então, é incapaz de completar a replicação do DNA, resultando em morte celular.

Existem diversos mecanismos ligados à resistência quimioterápica dos agentes alquilantes, entre eles alteração da captação do fármaco pela célula; aumento da produção de substâncias nucleofílicas, como compostos sulfatados, que competem com o DNA-alvo para a alquilação; aumento dos níveis de metabolismo da droga; aumento de alvos secundários não essenciais; e aumento dos mecanismos de reparo do DNA. As células tumorais podem expressar apenas uma forma de resistência ou apresentar o fenômeno MRMD, em que mais de um mecanismo é observado na mesma linhagem de células, o que frequentemente ocorre.

Constituem a família dos agentes alquilantes a ciclofosfamida, a ifosfamida, a clorambucila, o melfalano, o bussulfano, a lomustina e a mostarda nitrogenada. Também fazem parte do grupo a carmustina, a dacarbazina, a procarbazina e as aziridinas (tiotepa e mitomicina C).

 

Ciclofosfamida

Apresentação

Caixa com 1 ou 10 frascos-ampolas com 200 mg e 1 g e caixa com 50 drágeas de 50 mg.

 

Indicações

A ciclofosfamida é um derivado químico da mostarda nitrogenada mecloretamina, e é um dos agentes alquilantes mais amplamente utilizados tanto na Oncologia Humana como na Veterinária. Este agente é empregado em vários protocolos para o tratamento de neoplasias, sendo na maioria das vezes incluso em protocolos de poliquimioterapia, como em casos de linfomas, leucemias e em diversos sarcomas e carcinomas. O uso de ciclofosfamida em baixas doses e por longos períodos para o tratamento de neoplasias malignas tem cada vez mais se tornado uma prática comum na rotina veterinária em virtude da baixa toxicidade, do baixo custo e da facilidade no tratamento, pois este é

realizado oralmente pelo proprietário.5-7

A ciclofosfamida também é utilizada no tratamento de doenças imunomediadas em

decorrência da ação imunossupressora.8-10

 

Doses

A dose de ciclofosfamida varia normalmente entre 200 e 300 mg/m2, administrada VO ou IV, ou em doses fracionadas de 50 mg/m2 durante 3 a 4 dias consecutivos.

 

Aspectos farmacológicos

A ciclofosfamida é um agente alquilante bifuncional pré-fármaco que necessita de ativação hepática para a formação do composto 4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCP). Dentro da célula, o 4-OHCP se decompõe rapidamente em metabólitos ativos mostarda fosforamida e acroleína, que resultarão na ligação cruzada do DNA.

Estudos recentes demonstraram que a quantidade de 4-OHCP disponível é a mesma

administrada por via oral ou intravenosa.11

A principal via de eliminação da ciclofosfamida e de seus metabólitos é por meio da excreção renal. Aproximadamente 36 a 99% da dose convencional é excretada na urina dentro de 48 h, sendo cerca de 5 a 30% eliminada como fármaco inalterado.

Os mecanismos de resistência conhecidos desse fármaco são correspondentes, de forma geral, aos do grupo dos agentes alquilantes.

 

Principais efeitos colaterais

A leucopenia ocorre entre o 8o e o 14o dia após o início da terapia, iniciando-se a recuperação medular dez dias após o nadir. Em tratamentos prolongados, a ciclofosfamida pode provocar grave imunossupressão, inclusive aplasia de medula óssea.

Embora incomum, a cistite hemorrágica estéril pode ocorrer em virtude da irritação direta da mucosa vesical provocada pela acroleína. A cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida é mais frequente após administração por via intravenosa, sendo mais comum em cães. A furosemida pode ser utilizada profilaticamente na dose de 1 mg/kg SC ou intravenosa antes da aplicação do quimioterápico, além de medidas para incentivar hidratação vigorosa e micção frequente até 48 h após a sessão. Na presença da cistite hemorrágica, a ciclofosfamida deve ser interrompida imediatamente e deve-se iniciar uma terapia baseada em anti-inflamatórios, antiespasmódicos e no uso do protetor urotelial composto 2-mercaptoethanesulphonate (MESNA), sendo, em alguns casos mais graves, necessária a intervenção cirúrgica. A urocultura é indicada nesses casos.

Outros efeitos colaterais incluem distúrbios gastrintestinais como vômito, náuseas e anorexia; aumento transitório de enzimas hepáticas; alopecia, principalmente em raças suscetíveis; e infertilidade.

 

Ifosfamida

Apresentação

Caixa com 10 frascos-ampolas de 500 mg, 1 g e 2 g.

 

Indicações

Em cães, a ifosfamida já foi empregada no controle de linfoma, leiomiossarcoma e hemangiossarcoma esplênico. A atividade antitumoral de ifosfamida em cães é menor do que em pessoas com câncer. A razão para essa menor eficácia não está definida.

A ifosfamida pode ser útil nas terapias para linfomas e sarcomas de tecidos moles em gatos, mas fazem-se necessários estudos adicionais. No homem, esse fármaco é um dos mais utilizados no tratamento de sarcomas de tecidos moles e de osteossarcoma. Além disso, a ifosfamida tem atividade importante nos carcinomas de bexiga urinária, pulmão, ovários e mamas. Tem sido demonstrado que em vários tumores esse fármaco apresenta atividade antineoplásica superior em comparação à da ciclofosfamida.

 

Doses

A dose de ifosfamida recomendada para cães é de 350 a 375 mg/m2, IV, lentamente (30

min de infusão), a cada 3 semanas.12 Esse fármaco deve ser administrado somente após indução da diurese por 30 min (na dose de 18,3 mℓ/kg/h de cloreto de sódio 0,9%, IV). A indução da diurese deve ser prolongada por 5 h após a aplicação de ifosfamida. Antes da infusão do antineoplásico, deve ser administrado MESNA (20% da dose de ifosfamida), repetindo-se aplicações adicionais na 2a e na 5a h após a infusão do citostático.

Em gatos, a dose de ifosfamida ainda requer investigações. De acordo com dados preliminares de algumas pesquisas, é possível que se possa administrar a dose de 900 mg/m2 de ifosfamida com indução da diurese concomitante, seguindo o mesmo protocolo

para cães.13

A grande diferença de dosagem entre as espécies ainda não foi esclarecida, mas provavelmente está correlacionada com diferenças de vias de metabolização e quantidades de metabólitos bioativos formados.

Aspectos farmacológicos

A ifosfamida é um isômero estrutural da ciclofosfamida; sendo assim, é um agente alquilante bifuncional de fase não específica. Presume-se que o mecanismo de ação seja o mesmo da ciclofosfamida, a não ser pela localização de duas cadeias cloroetil da ifosfamida, o que modifica sutilmente a farmacologia molecular. Da mesma forma, a ativação do pré-fármaco ifosfamida ocorre por hidroxilação hepática e se transforma em um forte eletrófilo pela formação de íons de carbono ou complexos de transição com moléculas-alvo nos tecidos. As propriedades citotóxicas se dão por meio de ligações covalentes por alquilação que gera dano no DNA. Aproximadamente 50% da sua dose ativa é excretada pela urina.

Os mecanismos de resistência à ifosfamida também são os mesmos da ciclofosfamida, e pode ocorrer resistência cruzada entre os fármacos em alguns casos.

 

Principais efeitos colaterais

As principais toxicidades das ifosfamidas são mielossupressão e lesões no trato urinário, como a cistite hemorrágica, a disúria e a hematúria, com início em 1 ou 2 dias após o tratamento, podendo perdurar por 9 dias. Entretanto, alopecia, náuseas, vômitos e alterações neurológicas são relatados em humanos.

A ifosfamida em gatos é nefrotóxica e requer criteriosa avaliação da função renal antes da administração do fármaco. Todavia, hidratação adequada e coadministração de MESNA permitem o uso seguro do medicamento em cães.

 

Clorambucila

Apresentação

Embalagem com 25 ou 50 comprimidos de 2 mg.

 

Doses

As doses de clorambucila variam de acordo com os diversos protocolos. Em geral, empregam-se doses entre 3 e 6 mg/m2, VO, diariamente. A dose de 20 mg/m2 em bolus oralmente a cada 2 semanas foi utilizada com excelentes respostas associada a

corticosteroides no tratamento de linfoma gastrintestinal em felinos.14

 

Indicações

A clorambucila é empregada em cães e gatos com doenças linfoproliferativas e afecções imunomediadas. Esse agente, associado à prednisona, é utilizado em tratamentos de cães com afecções mieloproliferativas, como leucemia linfocítica crônica. A literatura relata casos de remissão por mais de 1 ano em pacientes com leucemia linfocítica crônica tratados com clorambucila.

Em humanos, a clorambucila é também utilizada no tratamento de mieloma múltiplo, policitemia vera, macroglobulinemia e adenocarcinoma ovariano.

A clorambucila é frequentemente utilizada no tratamento de dermatoses imunomediadas felinas, como pênfigo foliáceo e complexo granulomatoso eosinofílico, pela sua eficácia, baixa toxicidade e facilidade na administração em virtude do tamanho dos comprimidos. Outra indicação da clorambucila é como substituta da ciclofosfamida em pacientes que apresentem toxicidade, como cistite hemorrágica.

Um estudo recente mostrou que 70% dos cães tratados com clorambucila de forma metronômica apresentaram remissão parcial ou doença estável no tratamento de carcinoma

de células transicionais de bexiga.15

 

Aspectos farmacológicos

A clorambucila é um composto aromático derivado da mecloretamina que penetra na célula por difusão passiva, atuando como agente alquilante bifuncional, fato este responsável pela citotoxicidade. A clorambucila é de rápida absorção, apresentando picos de concentração plasmática em 2 a 4 h após a administração oral. A administração de alimento dentro deste mesmo período pode interferir na sua absorção. A metabolização desse fármaco é hepática, resultando em ácido fenilacético como principal metabólito, que, por sua vez, é degradado antes de sua eliminação renal.

 

Principais efeitos colaterais

Os pacientes tratados com clorambucila podem apresentar complicações como diarreia, anorexia e êmese, embora sejam incomuns. As alterações hematológicas observadas em pacientes submetidos à quimioterapia com esse fármaco são neutropenia e linfopenia após a 3a semana de tratamento, podendo continuar até o 30o dia após a administração da última dose (nadir varia de 14 a 21 dias depois da aplicação). Entretanto, esses feitos tendem a ser mais brandos e mais rápidos quando comparados aos de fármacos da mesma família, como a ciclofosfamida.

Em humanos, é relatada a neurotoxicidade à clorambucila, entretanto recentemente alguns relatos têm correlacionado sinais neurológicos como efeito adverso do

medicamento.16,17

 

Melfalano

Apresentação

Frasco-ampola de 50 mg com diluente. Embalagem com 25 comprimidos de 2 mg.

 

Doses

De maneira semelhante ao que ocorre com a maioria dos agentes antiblásticos, a dose de melfalano varia de acordo com o protocolo empregado: