20 Síndrome de Lise Tumoral

Definição

A síndrome de lise tumoral (SLT) é considerada uma emergência metabólica, gerada pela destruição maciça e abrupta de células tumorais. Como consequência, há a liberação de grande quantidade de elementos intracelulares para a corrente circulatória, os quais saturam os mecanismos fisiológicos normais de regulação e excreção, sobretudo de eletrólitos (potássio, fósforo, cálcio), acarretando desequilíbrio da homeostase com elevado risco de morte. A ocorrência dessa síndrome é mais frequente em neoplasias de origem hematopoéticas (leucemias e linfomas), notadamente após a instituição da terapia citotóxica. Já a sua ocorrência em pacientes com tumores sólidos é rara. Entretanto, a real incidência dessa entidade em pequenos animais ainda é desconhecida.

A SLT espontânea é uma condição rara, observada em humanos antes do início da quimioterapia. Em pequenos animais, essa forma de apresentação não foi relatada até o presente momento.

 

Fatores de risco e predisponentes Os fatores de risco associados a essa entidade incluem: neoplasias com grandes mensurações, extenso comprometimento da medula óssea, neoplasias com alta taxa de proliferação celular e neoplasias muito sensíveis aos agentes quimioterapêuticos.

Entre os fatores predisponentes, estão a hiperuricemia ou a hiperfosfatemia, a disfunção renal preexistente, a desidratação e a oligúria. Portanto, pacientes com pouca massa tumoral e disfunção renal podem facilmente desenvolver a síndrome.

 

Fisiopatologia

A destruição maciça de células neoplásicas leva à rápida liberação de sustâncias intracelulares como ácidos nucleicos, cátions, ânions e produtos metabólicos de proteínas para a corrente sanguínea. A alteração mais frequente é a hiperuricemia. O ácido úrico provém da degradação metabólica das purinas liberadas na fragmentação dos ácidos nucleicos das células tumorais. O rim é o responsável pela eliminação do ácido úrico. Quando se supera a capacidade excretora desse órgão, gera-se a hiperuricemia. Quando o ácido úrico passa pelo ambiente ácido dos túbulos distais e os coletores do rim se precipitam, ocorre nefropatia obstrutiva que evolui para a falência renal. Outra substância liberada em grandes quantidades são os fosfatos. O acúmulo do fosfato e a diminuição da excreção renal induzem a hiperfosfatemia. A principal complicação é a precipitação dos fosfatos com o cálcio nos tecidos na forma de fosfato de cálcio. Nessa situação, o rim também passa a ser tecido lesionado, levando à nefrocalcinose e à obstrução urinária nos túbulos renais coletores. A hipocalcemia é secundária ao ajuste homeostático necessário para manter constante o produto cálcio – fósforo do organismo.

O dano renal agudo, como mencionado anteriormente, é produzido, principalmente, pela precipitação de ácido úrico em fosfato cálcico no nível dos túbulos renais, podendo facilmente evoluir para falência renal, em

geral, oligúrica (Figura 20.1).

Além da pouca eliminação de ácido úrico e fosfatos, grande quantidade de potássio é liberada pelas células tumorais e também pouco excretada pelos rins. A hiperfosfatemia, a hipocalcemia secundária e a hipopotassemia podem produzir manifestações eletrocardiográficas, como câmbios leves nas ondas T e P, prolongação do intervalo QT e arritmias ventriculares graves.

 

Figura 20.1 Precipitação de cristais no nefro: ácido úrico no túbulo contorcido proximal (TCP) e no túbulo coletor (TC) e fosfato de cálcio nos túbulos coletores.

 

Acidoses lácticas também foram descritas nessa condição e estão diretamente correlacionadas com a gravidade da síndrome. Vários mecanismos têm sido propostos como causas da acidose. Uma primeira explicação é a isquemia tumoral gerada por uma revascularização precária dos tumores. Também foi descoberto recentemente que a perda do potencial da membrana mitocondrial durante a apoptose pode gerar acidoses lácticas, porém a apoptose maciça de uma massa tumoral pode levar à acidose.

Outras sustâncias liberadas são as citocinas. Produzidas principalmente pelos linfócitos e macrófagos, quando liberadas em grandes quantidades, estimulam processos inflamatórios que podem ser tão graves a ponto de causar uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica. Essa condição pode evoluir para a falência multiorgânica, ou, no pior dos casos, para a morte. Essas citocinas também contribuem para a lesão renal e a falência desse órgão. Os principais eventos fisiopatológicos da SLT estão resumidos

no algoritmo da Figura 20.2.

 

Apresentação clínica

Os sinais clínicos da SLT são variáveis e inespecíficos. São causados pela alteração metabólica aguda e grave, produzidas pela saída de eletrólitos e purinas pela corrente sanguínea. Os casos na literatura veterinária são escassos, mas os sinais mais descritos são depressão, colapso, diminuição do volume tumoral, vômito e diarreia, que aparecem logo após a quimioterapia ou a radioterapia. O período de ocorrência dos sinais clínicos se dá predominantemente dentro de horas após o evento terapêutico, com relatos descrevendo o início a partir de 4 h ou até 8 dias depois. Outros sinais incluem febre, palidez, icterícia, petéquias, tempo de preenchimento capilar prolongado e choque. O único caso relatado em gatos descreve prostração, bradicardia, dispneia e hipotermia. A bradicardia, com arritmias, pode decorrer da hiperpotassemia e, dependendo da sua gravidade, alterações como diminuição da amplitude da onda P, onda T alta e pontiaguda ou até mesmo parada atrial ou fibrilação ventricular podem ser visibilizadas no electrocardiograma. A associação entre hiperpotassemia e hipocalcemia apresenta um incremento na cardiotoxicidade descrita em humanos. Porém, sinais clínicos secundários à hipocalcemia, como tetania ou espasmos musculares, não são frequentemente citados na Veterinária.

Contudo, o desenvolvimento da insuficiência renal aguda em cães é prevenido pela oxidação do ácido úrico em alantoína no fígado, impedindo a hiperuricemia e, portanto, o acúmulo de cristais de ácido úrico no rim. Esta pequena diferença no metabolismo das purinas faz a maioria dos cães, exceto o Dálmata e o Bull Dog Inglês, apresentar um risco baixo de desenvolver doença renal aguda. Teoricamente, existe maior risco de doença renal associada à hiperuricemia no Dálmata e no Bulldog Inglês pela falta da enzima uricase, porém essa relação não foi descrita.

Na maioria dos casos, os sinais tendem a ser agressivos e muitas vezes não são resolvidos. Esses sinais podem ser semelhantes aos observados em animais neutropênicos com quadros de sepse ou choque séptico, portanto essas entidades constituem o diagnóstico diferencial mais importante.

Figura 20.2 Fisiopatologia da síndrome de lise tumoral. Os 4 “H” em cor azul.

 

Pesquisa diagnóstica

O primeiro passo para suspeitar de uma SLT é a rapidez e a agressividade da apresentação do quadro clínico após o tratamento com quimioterapia ou radioterapia. Deve-se ter em conta o histórico do paciente (tipo de tumor, estádio tumoral, tratamento prévio, doença renal preexistente), a raça (Dálmata e Bulldog Inglês apresentam maior risco), e a apresentação clínica aguda e agressiva junto aos resultados dos exames laboratoriais. Se houver suspeita de SLT, deverão ser feitos hemograma completo, bioquímico sérico, medição de eletrólitos, urinálise e hemogasometria. A abordagem

diagnóstica está apresentada na Figura 20.3.

A SLT em humanos é caracterizada pela evidência sérica de hiperfosfatemia, hiperpotassemia, hiperuricemia e hipocalcemia. Após o tratamento antineoplásico, de 6 a 72 h, a hiperpotassemia é a primeira alteração eletrolítica a aparecer; seguida pela hiperfosfatemia e hipocalcemia, que aparecem de 24 a 48 h após, e, por último, a hiperuricemia, que aparece em um período de 48 a 72 h. Na Veterinária, a principal alteração encontrada é a hiperfosfatemia acompanhada ou não de hipocalcemia. A concentração intracelular de fósforo em linfócitos malignos de pacientes humanos com linfoma e leucemia é 4 a 6 vezes maior que em linfócitos de pacientes saudáveis, e acredita-se que o mesmo ocorra em cães. A hiperuricemia não é frequentemente descrita em virtude da existência da enzima uricase no cão (com exceção do Dálmata e do Bulldog Inglês); contudo, existe relato de hiperuricemia em um Pastor-alemão. Adicionalmente, deve-se ter em conta que a falta de medição na rotina de ácido úrico e, portanto, o diagnóstico de hiperuricemia podem estar subestimados.

Contudo, a hiperpotassemia não constitui um achado laboratorial consistente na SLT, a menos que esteja relacionada à doença renal aguda. É, portanto, de muita importância mensurar os níveis de creatinina, ureia e fazer urinálise para descartar a existência concomitante de uma doença renal aguda. Apesar de a afecção renal aguda não ser comum na SLT em cães, em humanos é sempre recomendado descartar uma possível SLT em um paciente que apresente doença renal aguda após um tratamento com quimioterapia. Dois diferentes estudos descritos por Couto em 1990 e 2011 revelaram que a maioria dos cães que apresentaram SLT manifestava doença renal antes da quimioterapia.

 

Figura 20.3 Abordagem diagnóstica do paciente com síndrome de lise tumoral (SLT). QT = quimioterapia; RT = radioterapia. *Mais frequentemente descrito. Adaptada de Ogilvie e

Moore, 2008. 1

 

Embora a acidose metabólica seja descrita em humanos, na Veterinária é pouco comum. Ela pode aparecer como consequência da acidose láctica, já que células tumorais como os linfoblastos preferencialmente utilizam o metabolismo anaeróbico e produzem lactato como resultado da glicólise.

No hemograma, não existem alterações próprias derivadas da SLT, porém este é um exame de alta importância, pois um número normal de neutrófilos auxiliará, na maioria dos casos, a descartar um quadro séptico, o qual constitui um dos principais diagnósticos diferenciais da SLT. Cabe dizer que a SLT pode desencadear uma síndrome de coagulação intravascular disseminada (CID). Portanto, diante de uma trombocitopenia grave, é recomendado realizar testes de coagulação que permitam descartar ou confirmar a presença de CID.

Adicionalmente aos exames já citados, deverá ser feita eletrocardiografia para acompanhamento das possíveis arritmias cardíacas secundárias à hiperpotassemia e à hipocalcemia. Geralmente, o aumento progressivo do potássio no sangue causa uma progressão da forma de onda e da condução elétrica do coração, podendo desenvolver fibrilação ventricular ou assistolia ventricular em pacientes com níveis de potássio superiores a 10 mEq/ℓ.

 

Tratamento

Na literatura veterinária, são descritos poucos casos de SLT, portanto não existem estudos que possam comparar diferentes classes de tratamento nem conclusões específicas sobre um tipo único de terapêutica. Contudo, pelo fato de ser uma síndrome que apresenta um quadro clínico agressivo e uma taxa de mortalidade importante, a melhor abordagem inicial é o tratamento preventivo.

A prevenção é o foco na Medicina, já que os fatores de risco estão bem estabelecidos e se sabe que o uso de uma terapia preventiva pode reduzir a magnitude e gravidade da SLT. Apesar de a classificação dos pacientes em alto risco na Veterinária ainda não ser definida, acredita-se que os efeitos da SLT podem também ser reduzidos pelo emprego da terapia preventiva.

Se o paciente desenvolveu SLT, uma abordagem muito mais agressiva deverá ser realizada. O tratamento inicial baseia-se nos seguintes aspectos:

 

• Fluidoterapia agressiva: (40 a 60 mℓ/kg/h ou até 90 mℓ/kg na 1a hora, seguido 10 a 12 m ℓ /kg/h com monitoramento contínuo caso necessite reajustar, preferencialmente usando soluções salinas hipo ou isotônicas como o NaCl 0,9% (considera-se que as soluções com lactato e potássio podem piorar o quadro de hiperpotassemia e acidose), com a finalidade de promover a excreção de excesso de fósforo e potássio no sangue e de fosfatos na urina

• Suplemento de cálcio: o gliconato de cálcio deverá ser instaurado no paciente hipocalcêmico, contudo a hipocalcemia tende a ser discreta. Em um estudo, o eletrólito que apresentou aumento em todos os cães foi o fósforo, com uma leve diminuição no nível de cálcio sanguíneo • A adição de dextrose nos fluidos poderá ser iniciada em pacientes hiperpotassemicos com potássio > 7 mEq/ ℓ ou com alterações no eletrocardiograma. A adição de dextrose junto à insulina poderá também ser empregada em casos em que seja necessário diminuir o potássio mais rapidamente, porém o monitoramento da glicemia será obrigatório. Geralmente, o aumento de potássio não chega a ser tão evidente, e medidas terapêuticas prévias, como a fluidoterapia agressiva e até o suplemento de cálcio, controlarão inicialmente a hiperpotassemia • O uso de alopurinol em cães parece não ser tão necessário como em humanos em virtude da diferença no metabolismo do ácido úrico já explicado. Seu emprego está quase exclusivamente indicado nas raças Dálmata e Bulldog Inglês. Pelo contrário, em humanos, o alopurinol foi integrado dentro do esquema de tratamento da SLT, já que foi percebida uma diminuição do número total de casos desde o início do seu emprego • Deverá ser instaurado tratamento de suporte para todos os pacientes que apresentem sinais de vômito, diarreia, febre, entre outros. Adicionalmente, as transfusões de sangue poderão ser realizadas em animais com anemias acentuadas. A diálise peritoneal ou a hemodiálise estão indicadas em pacientes que mostrem uma resposta pobre ou lenta, porém seu uso na Veterinária carece de estudos que indiquem melhores respostas comparadas com o tratamento inicial acima citado • O tratamento antineoplásico deverá ser suspenso até melhorar completamente o quadro clínico e todos os parâmetros sanguíneos.

 

Com o tratamento médico agressivo, são indispensáveis o acompanhamento e o monitoramento constante por parte de um médico-veterinário completamente capacitado para o atendimento de urgências oncológicas em uma unidade de cuidado intensivo. Parâmetros básicos, como frequência cardíaca, taxa respiratória, temperatura, tempo de preenchimento capilar, cor da mucosa, pressão arterial, saturação de oxigênio e estado mental, deverão ser monitorados com intervalos de 30 a 60 min durante as primeiras 24 h. Adicionalmente, a avaliação contínua com eletrocardiografia torna-se muito relevante pela possibilidade de descobrir alterações elétricas derivadas do aumento de potássio em sangue.

A dosagem de eletrólitos é recomendada a cada 4 h durante as primeiras 24 h, podendo incrementar o intervalo a cada 8 h nos dias seguintes. A avaliação conjunta do exame bioquímico completo do sangue será determinante nos casos de suspeita de doença renal aguda ou para monitoramento da doença.

 

Prevenção

A suspeita de SLT deverá sempre existir em pacientes oncológicos com fatores de risco presentes, já que a principal ferramenta terapêutica é a prevenção. Nos exames iniciais, devem-se incluir hemograma, eletrólitos plasmáticos, cálcio, fósforo, magnésio, ácido úrico, creatinina, urianálise e provas hepáticas.

O monitoramento do paciente tem de ser frequente durante, no mínimo, 3 dias, razão pela qual é ideal a internação do paciente em clínicas com infraestrutura para o manejo de emergências.

Como manejo e prevenção inicial, o elemento terapêutico mais importante é a hidratação intravenosa, a qual mantém a filtração glomerular e promove a excreção de ácido úrico e fosfatos. O ideal é iniciar esta terapia com 24 h antes do início da quimioterapia e manter por mais 48 h. Fluidos que contenham potássio devem ser evitados, prevendo a hiperpotassemia desenvolvida na SLT. Um dos itens que devem ser avaliados desde o início da quimioterapia é a diurese (2 a 4 m ℓ /kg/h). Ao contrário do que se recomenda para os humanos, o emprego do bicarbonato de sódio nesta fase não é indicado porque pode promover a deposição de sulfatos nos túbulos renais. A prevenção pode evitar ou diminuir o impacto da SLT.

 

Prognóstico

Em virtude dos poucos relatos na literatura, torna-se difícil estabelecer um prognóstico de pacientes com SLT. O diagnóstico rápido e precoce junto ao tratamento agressivo e ao monitoramento constante está aparentemente relacionado com maior taxa de sucesso nos relatos existentes.

 

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