17 Quimioterapia Metronômica

Introdução

O tratamento do câncer em cães e gatos evoluiu significativamente nas últimas décadas, principalmente em virtude do aprimoramento das técnicas cirúrgicas e da utilização de protocolos de quimioterapia antineoplásica. Diversos fármacos citotóxicos são utilizados rotineiramente na Oncologia Veterinária, empregados no tratamento de neoplasias hematopoéticas, em terapias adjuvantes para o controle de micrometástases em potencial, na prevenção de recidivas de tumores sólidos e no tratamento paliativo de tumores irressecáveis ou metastáticos.

Os baixos índices de cura e a ocorrência de efeitos adversos associados aos protocolos quimioterápicos convencionais têm proporcionado o aumento de pesquisas em busca de outras opções terapêuticas, mais eficazes contra as neoplasias e menos tóxicas ao paciente.

Uma das filosofias associadas à terapêutica oncológica sugere que o câncer é uma doença crônica e por este motivo deve ser tratado como outras doenças crônicas. A partir dessa observação, protocolos contínuos utilizando baixas doses de agentes citotóxicos, em intervalos curtos e regulares de administração, passaram a ser investigados como opção terapêutica e receberam a denominação quimioterapia contínua em baixa dose ou quimioterapia metronômica. Esta última denominação tem sido a mais utilizada, pois os protocolos metronômicos assemelham-se a um metrônomo, instrumento utilizado para manter o ritmo musical constante e regular.

 

Mecanismo de ação

■ Quimioterapia convencional A quimioterapia antineoplásica consiste na administração sistêmica ou regional de agentes citotóxicos, com o objetivo de eliminar ou interromper a proliferação de células malignas. Atualmente, as modalidades de quimioterapia antineoplásica incluem a quimioterapia convencional e a metronômica.

A quimioterapia convencional, também denominada quimioterapia em altas doses, baseia-se no princípio de que o índice de morte celular está diretamente relacionado com a dose do fármaco utilizado. Os protocolos convencionais são baseados no equilíbrio dinâmico entre a atividade citotóxica tumoral máxima e a toxicidade aceitável para o paciente. Os fármacos antineoplásicos disponíveis não atuam de forma seletiva sobre as células tumorais, mas afetam células sadias que apresentam elevados índices de divisão celular.

Uma vez que os protocolos convencionais empregam a dose máxima tolerada (DMT) pelo paciente, é necessário um período de descanso após a administração do fármaco antineoplásico para permitir a recuperação dos tecidos sadios, de forma a minimizar os efeitos adversos. Por esse motivo, os protocolos quimioterápicos convencionais envolvem a administração de fármacos em intervalos de 7, 14, 21 ou 30 dias. As desvantagens do longo intervalo entre as doses máximas toleradas dos agentes citotóxicos são o reparo dos danos celulares e a consequente repopulação das células tumorais.

A ocorrência de efeitos adversos associados às altas doses de fármacos citotóxicos, que muitas vezes deixam os pacientes mais debilitados do que a doença primária, pode resultar em baixa qualidade de vida durante o tratamento antineoplásico. Em Medicina Veterinária, os efeitos adversos são menos aceitáveis do que na Medicina, podendo resultar na administração de doses menores dos fármacos antineoplásicos em regimes quimioterápicos convencionais, relutância para iniciar o tratamento quimioterápico antineoplásico ou desistência do protocolo terapêutico.

 

■ Quimioterapia metronômica Protocolos de quimioterapia metronômica baseiam-se na utilização de fármacos antineoplásicos tradicionalmente empregados em quimioterapia convencional, administrados VO, em baixas doses, intervalos curtos e

regulares (Figura 17.1).

A ciclofosfamida tem sido o fármaco mais investigado em protocolos de quimioterapia metronômica. Em Medicina Veterinária, também foram conduzidos estudos clínicos com clorambucila e lomustina. Capecitabina, metotrexato, trofosfamida e etoposídeo têm sido utilizados em seres humanos com diferentes tipos de câncer.

O conceito de quimioterapia metronômica considera que os fármacos antineoplásicos alteram o microambiente tumoral mediante efeitos antiangiogênicos e imunomoduladores, além dos efeitos citotóxicos que

exercem sobre as células neoplásicas (Figura 17.2). O baixo custo, a facilidade de administração e o menor tempo de permanência em ambiente hospitalar também representam importantes vantagens desse protocolo terapêutico.

Figura 17.1 Dose e intervalo de administração dos fármacos antineoplásicos em protocolos de quimioterapia metronômica em comparação a protocolos de quimioterapia convencional.

 

Figura 17.2 Efeitos da quimioterapia metronômica.

 

Efeitos citotóxicos

Um dos mecanismos responsáveis pelo benefício clínico obtido com a utilização da quimioterapia metronômica é o efeito citotóxico dos fármacos sobre as células tumorais. Uma vez que a eficácia desses fármacos foi comprovada por meio da utilização em doses elevadas, é necessário o estabelecimento das doses biologicamente efetivas de cada fármaco em protocolos metronômicos.

Estudos prévios sugerem que as terapias metronômicas não têm grande capacidade de induzir apoptose, em decorrência da utilização de baixas doses dos fármacos citotóxicos. Entretanto, a indução de senescência das células tumorais pode ser um importante mecanismo de controle da proliferação tumoral nessa modalidade terapêutica.

Uma das estratégias da quimioterapia metronômica é a redução do intervalo de administração entre as doses dos fármacos citotóxicos. O uso contínuo de fármacos antineoplásicos em doses biologicamente efetivas, administradas em intervalos de 24 ou 48 h, proporciona baixos e contínuos níveis circulantes dos agentes citotóxicos, garantindo efeitos antitumorais duradouros.

 

Efeitos antiangiogênicos

Angiogênese é o termo designado para denominar a formação de novos vasos sanguíneos a partir de um leito vascular preexistente. O crescimento das neoplasias está condicionado a um aporte vascular adequado, uma vez que a sobrevivência das células tumorais depende de quantidades apropriadas de oxigênio e nutrientes, bem como da habilidade celular de eliminar toxinas. Sem o recrutamento de sua própria rede vascular, um tumor não pode exceder 2 mm de diâmetro. A angiogênese constitui um pré-requisito não apenas para o crescimento contínuo do tumor primário, mas também para a formação de metástases.

Nos últimos anos, a angiogênese tem sido considerada um importante alvo terapêutico na Oncologia. As células endoteliais dos vasos tumorais são altamente sensíveis a fármacos citotóxicos, uma vez que se encontram em elevada replicação celular para garantir a neoangiogênese tumoral. Quando se consideram os efeitos antiangiogênicos, a desvantagem dos protocolos quimioterápicos convencionais em comparação com a quimioterapia metronômica relaciona-se com o período de intervalo entre as doses dos fármacos antineoplásicos, que possibilita o crescimento e a substituição das células endoteliais agredidas, promovendo apenas efeito antiangiogênico transitório.

Células endoteliais progenitoras são mobilizadas a partir da medula óssea para o microambiente tumoral durante o processo de angiogênese. Essas células também são alvos diretos da quimioterapia antineoplásica. Os níveis de células endoteliais progenitoras diminuem acentuadamente após quimioterapia com dose máxima tolerada, entretanto voltam a aumentar durante o longo intervalo existente entre a administração dos quimioterápicos. Na quimioterapia metronômica, em decorrência das contínuas doses dos fármacos citotóxicos, ocorre apoptose sustentada das células endoteliais progenitoras.

Além dos efeitos diretos sobre as células endoteliais dos vasos tumorais e as células endoteliais progenitoras, acredita-se que a quimioterapia metronômica atue na modulação do balanço entre substâncias pró-angiogênicas e antiangiogênicas presentes no microambiente tumoral. Pesquisas demonstraram elevação da trombospondina-1, um fator de crescimento antiangiogênico, durante a quimioterapia metronômica com ciclofosfamida. Esses estudos sugerem que a quimioterapia metronômica possa potencializar os efeitos pró-apoptóticos da trombospondina-1 sobre as células endoteliais dos vasos tumorais, prolongando o efeito antiangiogênico.

Ainda não está bem estabelecido quais são os fármacos antineoplásicos que apresentam os melhores efeitos antiangiogênicos. Estudos in vitro revelaram que doses extremamente baixas de paclitaxel e doxorrubicina são suficientes para promover a inibição da proliferação das células endoteliais. Entretanto, o uso metronômico desses fármacos limitado em decorrência da necessidade de administração intravenosa. Ciclofosfamida, metotrexato e capecitabina foram investigados em diferentes estudos clínicos, e observou-se que esses fármacos promovem apoptose sustentada das células endoteliais.

Fármacos inibidores da ciclo-oxigenase-2 também apresentam atividade antitumoral mediada pela inibição da angiogênese. Estudos preliminares têm revelado que a atividade antitumoral de fármacos citotóxicos é potencializada pelos anti-inflamatórios não esteroidais, como o piroxicam e o celecoxibe, em protocolos de quimioterapia metronômica. Associações da quimioterapia metronômica com outras terapias antiangiogênicas, incluindo os anticorpos monoclonais antiangiogênicos (bevacizumabe) ou fármacos inibidores de receptores tirosina quinase (toceranib ou masitinib), também têm revelado melhores resultados em comparação com o uso isolado dos fármacos antineoplásicos em baixas doses.

Uma importante vantagem das terapias antiangiogênicas é o atraso ou a inibição da resistência a múltiplos fármacos citotóxicos, já que essas terapias têm como alvo as células endoteliais geneticamente estáveis de vasos sanguíneos tumorais recém-formados, em lugar das células tumorais geneticamente instáveis, que são propensas a sofrer mutação e desenvolver resistência aos fármacos citotóxicos.

 

Efeitos imunomoduladores

O reconhecimento de antígenos tumorais envolve diferentes tipos celulares e moléculas do sistema imunológico. Em tecidos neoplásicos, são encontrados macrófagos ativados, células NK, linfócitos T e imunoglobulinas. A eliminação das células tumorais requer o envolvimento dos componentes da imunidade inata e da imunidade adaptativa, por meio da geração de uma resposta imune humoral e celular integradas. Entretanto, tumores são capazes de desenvolver mecanismos de resistência à resposta imunológica gerada pelo organismo e escapar do combate do sistema imune.

As células dendríticas são as principais células apresentadoras de antígenos do sistema imune. A diminuição do número ou o bloqueio da atividade de células dendríticas podem resultar em deficiência na expansão ou ativação de linfócitos T específicos. A quimioterapia convencional está associada à redução da viabilidade e do número de células dendríticas. Estudos recentes indicam que doses baixas de determinados agentes antineoplásicos modulam positivamente o estado de ativação e as funções das células dendríticas, otimizando a resposta imune antitumoral.

Os linfócitos T reguladores têm sido detectados em pacientes humanos e animais com diferentes tipos de câncer, sendo responsáveis pela progressão tumoral em decorrência da supressão da atividade das células T citotóxicas, T auxiliares e células NK. Pesquisas recentes têm demonstrado que fármacos antineoplásicos promovem a inibição dos linfócitos T reguladores envolvidos nos mecanismos de tolerância imunológica induzida por tumores, entretanto, em doses máximas toleradas, suprimem a imunidade do hospedeiro. A administração metronômica de ciclofosfamida oral tem induzido a redução significativa do percentual de linfócitos T reguladores circulantes em humanos e animais com diferentes tipos de neoplasia, preservando o número e a função dos demais linfócitos. Pesquisadores salientam que a manipulação farmacológica com objetivo de reduzir e/ou inibir seletivamente os linfócitos T reguladores deve constituir o arsenal terapêutico contra o câncer. Em estudo recente realizado em camundongos, constatou-se controle do crescimento tumoral por meio da estimulação de linfócitos T citotóxicos secundária à depleção de linfócitos T reguladores com o uso da quimioterapia metronômica com paclitaxel.

A imunoterapia constitui uma alternativa promissora para reduzir a ocorrência de recidivas e metástases tumorais. A associação de vacinas antitumorais à quimioterapia metronômica pode ser uma alternativa para a estimulação da resposta imune associada a efeitos citotóxicos e antiangiogênicos dos fármacos antineoplásicos. A administração metronômica de paclitaxel associada à vacina antitumoral proporcionou atraso no crescimento tumoral e menores índices de metástases em camundongos.

 

Indicações terapêuticas A quimioterapia metronômica tem sido investigada como opção terapêutica para animais debilitados por neoplasias avançadas ou comorbidades, tendo como objetivo o controle da progressão tumoral, com mínimos efeitos adversos. Adicionalmente, a eficácia dessa modalidade terapêutica tem sido avaliada em tumores recidivantes, irressecáveis ou metastáticos.

Pesquisadores salientam que a quimioterapia metronômica não deve substituir os consagrados protocolos de quimioterapia convencional que utiliza altas doses de fármacos antineoplásicos, mas deve ser investigada como opção de terapia combinada com anticorpos monoclonais antiangiogênicos, fármacos inibidores de receptores tirosina quinase, anti-inflamatórios não esteroidais e imunoterapia.

Apesar do uso frequente em humanos e animais, é importante salientar que a quimioterapia metronômica não foi, até o momento, sistematicamente avaliada. Ainda existem vários desafios na concepção de protocolos eficazes de quimioterapia metronômica, incluindo a seleção dos fármacos adequados e o estabelecimento das doses eficazes.

Pesquisadores relataram eficácia no tratamento paliativo de cães com osteossarcoma metastático, carcinoma prostático metastático e sarcoma histiocítico utilizando doxiciclina (5 mg/kg, a cada 24 h), piroxicam (0,3 mg/kg, a cada 48 h) e ciclofosfamida (25 mg/m2, a cada 48 h) como protocolo de quimio-terapia metronômica.

A administração metronômica de ciclofosfamida (12,5 a 25 mg/m2, a cada 24 h, durante 3 semanas) alternada com etoposídeo (50 mg/m2, a cada 24 h, durante 3 semanas) e piroxicam (0,3 mg/kg, a cada 24 h) em pacientes com hemangiossarcoma esplênico foi bem tolerada como terapia adjuvante. O tempo de sobrevida associado ao protocolo metronômico foi semelhante ao obtido com protocolos utilizando doxorrubicina em doses máximas toleradas, entretanto a quimioterapia metronômica revelou-se uma opção terapêutica atóxica e de baixo custo.

Estudo realizado em 11 cães com sarcomas de tecidos moles revelou que a administração metronômica de ciclofosfamida oral (15 mg/m2, a cada 24 h) promoveu redução significativa do percentual de linfócitos T reguladores circulantes e da densidade vascular no microambiente tumoral após 28 dias de tratamento, confirmando os efeitos antiangiogênicos e imunomoduladores dessa modalidade terapêutica.

O uso da ciclofosfamida oral na dose de 10 mg/m2, a cada 24 h, associada ao piroxicam, na dose de 0,3 mg/kg, a cada 24 h, como terapia adjuvante em 85 cães com sarcomas de tecidos moles excisados incompletamente, promoveu aumento do intervalo livre da doença em comparação com o grupo-controle.

Pesquisadores avaliaram o uso da ciclofosfamida oral (25 mg/m2, a cada 24 h) associada ao celecoxibe (2 mg/kg, a cada 24 h) em cães com diferentes tipos de neoplasia metastática, incluindo adenocarcinoma mamário, adenocarcinoma pulmonar, mastocitoma, melanoma oral, adenocarcinoma apócrino, sarcoma pulmonar e carcinoma adrenocortical, e concluíram que a quimioterapia metronômica pode ser considerada primeira opção terapêutica para esses pacientes.

A administração metronômica de clorambucila, na dose de 4 mg/m2, a cada 24 h, proporcionou 8% de remissão completa, 11% de remissão parcial e 47% de doença estável em cães com diferentes tipos de neoplasia maligna (mastocitoma, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de tireoide, sarcoma histiocítico). O tempo médio de intervalo livre de progressão da doença foi de 61 dias, e o tempo médio de sobrevida, de 163 dias. Os autores do trabalho concluíram que o protocolo metronômico com clorambucila apresenta atividade antitumoral e é bem tolerado pelos pacientes.

Oitenta e um cães com diferentes tipos de neoplasias malignas irressecáveis cirurgicamente, excisadas incompletamente ou metastáticas, incluindo osteossarcoma, hemangiossarcoma, fibrossarcoma, melanoma oral, adenocarcinoma nasal, sarcoma indiferenciado, adenocarcinoma dos sacos anais, carcinoma hepatocelular, sarcoma histiocítico, carcinoma de tireoide, carcinoma de células transicionais, carcinoma pulmonar, adenocarcinoma intestinal, mastocitoma, tumor ósseo multilobular e mieloma múltiplo, foram tratados com protocolo de quimioterapia metronômica com lomustina oral, na dose de 2,84 mg/m2, a cada 24 h. O prognóstico dos pacientes avaliados neste estudo foi ruim em decorrência das comorbidades existentes e do estágio avançado das neoplasias no início do tratamento. Entretanto, os autores referiram que a quimioterapia metronômica representa uma opção de tratamento antineoplásico de baixo custo, fácil administração e com boa tolerância pelos pacientes, devendo ser avaliada em neoplasias diagnosticadas precocemente.

O uso de toceranib (2,75 mg/kg, em dias alternados) associado à quimioterapia metronômica com ciclofosfamida oral (15 mg/m2, a cada 24 h) promoveu aumento da concentração sérica de interferon-gama e redução do número e do percentual de linfócitos T reguladores no sangue periférico de cães com diferentes tipos de neoplasias malignas. A adição de toceranib ao protocolo de quimioterapia metronômica com clorambucila e piroxicam, em cão com linfangiossarcoma recidivante, promoveu remissão completa da neoplasia e maior tempo de sobrevida.

 

Efeitos adversos

A toxicidade dos protocolos metronômicos pode ser associada aos efeitos comumente atribuídos aos fármacos antineoplásicos. Os efeitos adversos observados em protocolos de quimioterapia metronômica com ciclofosfamida incluem anorexia, cistite hemorrágica, vômito, diarreia e mielossupressão. Em estudo conduzido com a administração de lomustina oral, constatou-se moderada toxicidade hepática e renal, leve toxicidade hematológica e baixos índices de alterações gastrintestinais. A utilização de clorambucila em protocolo metronômico induziu anorexia, náuseas ou diarreia em apenas quatro dos 36 animais avaliados. Não foram constatadas alterações hematológicas nesse estudo.

A administração metronômica de fármacos citotóxicos está associada a baixos índices de efeitos adversos. Dessa forma, esta modalidade terapêutica pode promover a estabilização da doença com qualidade de vida do paciente.

 

Bibliografia

ALLEGRINI, G.; DI DESIDERO, T.; BARLETTA, M. T. et al. Clinical, pharmacokinetic and

pharmacodynamic evaluations of metronomic UFT and cyclophosphamide plus celecoxibe in

patients with advanced refractory gastrintestinal cancers. Angiogenesis, v. 15, n. 2, p. 275-286,

2012.

BERTOLINI, F.; PAUL, S.; MANCUSO, P. et al. Maximum tolerable dose and low-dose metronomic

chemotherapy have opposite effects on the mobilization and viability of circulating endothelial

progenitor cells. Cancer Res., v. 63, n. 15, p. 4342– 4346, 2003. BILLER, B. J.; DOW, S. Immunotheraphy of cancer. In: WITHROW, S. J.; VAIL, D. M. Small

animal clinical oncology. 4. ed. St. Louis: Saunders Elsevier, cap. 13, p. 211-235, 2007. BOCCI, G.; FRANCIA, G.; MAN, S. et al. Thrombospondin 1, a mediator of the antiangiogenic

effects of low-dose metronomic chemotherapy. Proceed. Nat. Acad. Sci., v. 100, n. 22, p. 12.917-

12.922, 2003.

BROWDER, T.; BUTTERFIELD, C. E.; KRALING, B. M. et al. Folkman, J. Antiangiogenic

scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer

Res., v. 60, n. 7, p. 1878-1886, 2000.

BURTON, J. H.; MITCHELL, L.; THAMM, D. H. et al. Low-dose cyclophosphamide selectively

decreases regulatory T cells and inhibits angiogenesis in dogs with soft tissue sarcoma. J. Vet. Int.

Med., v. 25, n. 4, p. 920-926, 2011.

CHEN, C. H.; HO, C. M.; CHANG, M. C. et al. Metronomic chemotherapy enhances antitumor

effects of cancer vaccine by depleting regulatory T lymphocytes and inhibiting tumor

angiogenesis. Mol. Therap., v. 18, n. 6, p. 1233-1243, 2010. CHUN, R.; GARRETT, L. D.; VAIL, D. M. Cancer chemotheraphy. In: WITHROW, S.; VAIL, D. M.

Withrow & MacEwen’s – small animal clinical oncology, 4. ed. St. Louis: Saunders Elsevier, p.

163-192, 2007.

CHUN, R.; THAMM, D. H. Targeting angiogenesis and tumor vasculature. In: WITHROW, S. J.;

VAIL, D. M. Small animal clinical oncology. 4. ed. St. Louis: Saunders Elsevier, cap. 14, p. 259-MUTSAERS, A. J. Metronomic chemoteraphy. Topics in Comp. Anim. Med., v. 24, n. 3, 2009. SCHAROVSKY, O. G.; MAINETTI, L. E.; ROZADOS, V. R. Metronomic chemotherapy: changing

266, 2007.

DREVS, J.; FAKLER, J.; EISELE, S. et al. Antiangiogenic potency of various chemotherapeutic

drugs for metronomic chemotherapy. Anticancer Res., v. 24, n. 3, p. 1759-1764, 2004. EL-ARAB, L. R. E.; SWELLAM, M.; EL MAHDY, M. M. Metronomic chemotherapy in metastatic

breast cancer: Impact on VEGF. J. Egypt. Nat. Cancer Inst., v. 24, n. 1, p. 15-22, 2012. ELMSLIE, R. E.; GLAWE, P.; DOW, S. W. Metronomic therapy with cyclophosphamide and

piroxicam effectively delays tumor recurrence in dogs with incompletely resected soft tissue

sarcomas. J. Vet. Int. Med., v. 22, n. 6, p. 1373-1379, 2008. FIDLER, I. J.; ELLIS, L. M. Chemotherapeutic drugs–more really is not better. Nat. Med., v. 6, n. 5,

p. 500-502, 2000.

GHIRINGHELLI, F.; MENARD, C.; PUIG, P. E. et al. Metronomic cyclophosphamide regimen

selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in

end stage cancer patients. Cancer Immunol. Immunother., v. 56, n. 5, p. 641-648, 2007. KERBEL, R. S.; KAMEN, B. A. Antiangiogenic basis of low-dose metronomic chemotherapy. Nat.

Rev. Cancer, v. 4, n. 6, p. 423-436, 2004.

KERBEL, R. S.; KLEMENT, G.; PRITCHARD, K. et al. Continuous low dose

antiangiogenic/metronomic chemotherapy: from the research laboratory into the oncology clinic.

Annals Oncol., v. 13, n. 1, p. 12-15, 2002. LANA, S.; U’REN, L.; PLAZA, S. et al. Continuous low-dose oral chemotherapy for adjuvant

therapy of splenic hemangiosarcoma in dogs. J. Vet. Int. Med., v. 21, n. 4, p. 764-769, 2007. LEACH, T. N.; CHILDRESS, M. O.; GREENE, S. N. et al. Prospective trial of metronomic

chlorambucil chemotherapy in dogs with naturally occurring cancer. Vet. Comp. Oncol., v. 10, n.

2, p. 102-112, 2012.

LIPTAK, J. M.; DERNELL, W. S.; EHRHART, E. et al. Canine appendicular osteosarcoma:

diagnosis and palliative treatment. Comp. Cont. Educ. Practis. Vet., p. 172-183, 2004. MARCHETTI, V.; GIORGI, M.; FIORAVANTI, A. et al. First-line metronomic chemotheraphy in a

metastatic model of spontaneous canine tumors: a pilot study. Investigat. New Drugs, v. 30, n. 4,

p. 1725-1730, 2012.

MARCINOWSKA, A.; WARLAND, J.; BREARLEY, M. et al. A novel approach to treatment of

lymphangiosarcoma in a boxer dog. J. Small Anim. Pract., v. 54, n. 6, p. 334-337, 2013. MITCHELL, L.; THAMM, D. H.; BILLER, B. J. Clinical and immunomodulatory effects of

toceranib combined with low-dose cyclophosphamide in dogs with cancer. J. Vet. Int. Med., v. 26,

n. 2. p. 355-362, 2012.

MUTSAERS, A. J. Antiangiogenic and metronomic theraphy. In: WITHROW, S.; VAIL, D. M.;

PAGE, R. L. Withrow & MacEwen’s – small animal clinical oncology. 5. ed. St. Louis: Saunders

Elsevier, p. 229-236, 2013.

the paradigm that more is better. Cur. Oncol., v. 16, n. 2, p. 7-15, 2009. SHAKED, Y.; EMMENEGGER, U.; MAN, S. et al. Optimal biologic dose of metronomic

chemotherapy regimens is associated with maximum antiangiogenic activity. Blood, v. 106, n. 9,

p. 3057-3061, 2005.

TRIPP, C. D.; FIDEL, J.; ANDERSON, C. L. et al. Tolerability of metronomic administration of

lomustine in dogs with cancer. J. Vet. Int. Med., v. 25, n. 2, p. 278-284, 2011.

 

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