50 Mastocitoma

Introdução

O termo mastocytoma foi primeiro utilizado por Bloom, em 1942, citado

por Macy em 1985.1 Ainda na língua inglesa, outros termos podem ser empregados, como mast cell tumor, mast cell sarcoma e mastocytosis, sendo os dois últimos em geral utilizados quando há acometimento sistêmico.

Os mastócitos são células do tecido conjuntivo que participam do sistema imune e são encontrados principalmente nos tecidos subcutâneos e nas mucosas do homem e de outros animais. Compartilham a glicoproteína de membrana CD45 com outros leucócitos e há indicação de que essas células são derivadas de células-tronco hematopoéticas. Assim, essas células deixam a medula óssea como células indiferenciadas e assumem sua estrutura e função após o transporte aos seus locais nos tecidos, principalmente na pele. Acredita-se que desempenhem papel fundamental na expressão de resistência do hospedeiro a determinados parasitas e que essa função possa variar conforme a espécie de parasita, o hospedeiro e o local da lesão. Além disso, os mastócitos são fundamentais para determinadas respostas cutâneas dependentes de imunoglobulina E (IgE). Após a formação do complexo antígeno-IgE na superfície dos mastócitos, ocorre a ativação celular, com liberação dos conteúdos dos grânulos, como histamina e heparina. Um dado interessante é que quase sempre os mastócitos estão acompanhados por eosinófilos. Morfologicamente, quando aderidos aos tecidos, os mastócitos são alongados e, quando isolados, apresentam a morfologia arredondada. O citoplasma dessas células está quase sempre repleto de grânulos que se coram metacromaticamente por corantes básicos, como o azul de toluidina. A metacromasia é o resultado da presença de heparina, um glicosaminoglicano rico em grupamentos sulfato presente no interior dos grânulos. Dados da literatura relatam que a heparina também pode ser visualizada por coloração seletiva, como o sulfato de berberina. Essa coloração até o presente não foi utilizada na rotina de citopatologia dos autores.

 

Participação dos mastócitos nos processos lesivos da pele

A pele é um órgão extenso e complexo que tem partes hirsutas e glabras, composta por epiderme, derme, folículos pilosos, anexos digitais e glândulas sebáceas e sudoríparas. A estrutura microscópica varia muito entre as diferentes áreas e entre as diferentes espécies de animais. O tecido subcutâneo conecta a epiderme e a derme às fáscias e à musculatura subjacente.

As reações alérgicas da pele são as manifestações mais frequentes atribuídas aos mastócitos e suas características lesivas dependem do local da pele no qual o processo ocorre. As variações observadas nos processos lesivos alérgicos dependem da sensibilidade do órgão-alvo, dos mediadores liberados pelos mastócitos e da natureza do antígeno presente no local. Quando o paciente é exposto a uma estrutura estranha à pele, o linfócito passa a produzir imunoglobulina que se liga à superfície do mastócito. Em seguida, o antígeno pode se ligar na IgE e desencadear o processo de degranulação. As consequências desse processo são aumento da permeabilidade vascular e chegada de células leucocitárias, principalmente eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfócitos e plasmócitos.

A proliferação desordenada de mastócitos pode ser local ou sistêmica. No último caso, denomina-se mastocitose sistêmica, que se caracteriza por aumento inexplicável de mastócitos em tecidos específicos, como medula óssea, estômago e pulmão. No primeiro caso, ou seja, crescimento desordenado local, denomina-se mastocitoma, uma neoplasia quase exclusiva da pele, por vezes única ou múltipla, não encapsulada, localizada em geral nos membros e troncos dos animais, altamente infiltrativa para as camadas mais profundas da pele.

 

Incidência e etiologia

O mastocitoma canino é a terceira neoplasia cutânea mais comum em cães, respondendo por 20,9 a 22,4% de todos os tumores cutâneos nessa espécie. A literatura descreve uma maior ocorrência dessa neoplasia em cães sem raça definida (SRD) e em cães das raças Boxer, Boston Terrier, Bulldog, Labrador Retriever, Golden Retriever, Beagle, Teckel e Sharpei. Alguns autores descrevem haver uma predisposição genética para a ocorrência desse tumor em também cães das raças Boxer, Bull Terrier e Boston Terrier, visto que tais raças são oriundas do cruzamento de cães da raça Bulldog com Terrier Inglês, sugerindo assim que haja uma causa genética subjacente. Recentemente, alguns autores observaram associação significativa entre a expressão de IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1), que está envolvido na via ativadora da mitose, da transcrição e na via inibidora da apoptose, e o porte de animais acometidos por mastocitoma. Logo, sugere-se que o porte possa influenciar no surgimento de mastocitomas, ligados aos receptores do tipo tirosinoquinase e seus ligantes, como no caso do IGF-1.

Não há relatos que descrevam predisposição sexual para a ocorrência dessa neoplasia. Contudo, sua incidência aumenta de acordo com a idade, com média em torno de 8,5 anos. Entretanto, alguns autores descreveram a ocorrência dessa neoplasia em cães jovens da raça Sharpei.

Sua etiologia ainda é pouco compreendida, embora alguns estudos terem sugerido o envolvimento de inflamações crônicas, carcinógenos tópicos, fatores hereditários e inclusive transmissões horizontais, por meio de infecções virais.

Entretanto, estudos demonstraram que interações de fatores de crescimento com o receptor tirosinoquinase Kit são necessárias para a diferenciação, a sobrevivência e o funcionamento de mastócitos não neoplásicos. E, nos últimos anos, estudos têm evidenciado que mutações no proto-oncogene c-KIT, principalmente no éxon 11, podem estar envolvidas na etiologia dessa neoplasia. Tal alteração torna o receptor Kit ativo, mesmo na ausência de fatores estimuladores, culminando com uma sinalização amplificada e/ou persistente, responsável pela multiplicação anômala dos mastócitos. Aponta-se que a mutação no proto-oncogene c-KIT esteja presente em 25 a 40% dos mastocitomas, estando inclusive relacionada com o prognóstico do paciente, visto que sua ocorrência normalmente está associada a tumores indiferenciados.

Outra possibilidade que vem sendo discutida nos últimos anos é o envolvimento da via de sinalização PI3 K/AKT/mTOR (fosfaditilinositol 3 quinase/proteinoquinase B/alvo da rapamicina em mamíferos), que é responsável pela regulação de uma variedade de processos celulares, entre eles a sobrevivência, a migração, a síntese proteica e a progressão do ciclo celular. Esta tem sido apontada como a segunda via mais alterada em processos neoplásicos. Alguns autores, inclusive, demonstraram que a via de sinalização da PI3K apresenta um papel essencial no crescimento, na sobrevivência e no funcionamento de mastócitos não neoplásicos. Recentemente, observou-se que essa via desempenha papel crucial no desenvolvimento do mastocitoma canino, já que a utilização de inibidores específicos da via foi capaz de inibir o crescimento de linhagens celulares de mastocitoma canino; além disso, recentemente foi verificada associação significativa entre diferentes intensidades de imunomarcação de componentes dessa via, como as proteínas AKT fosforilada no seu sítio treonina 308 e S6 K1 fosforilada em seu sítio treonina 389 e o prognóstico de cães com mastocitoma cutâneo.

 

Sinais clínicos

Os mastócitos podem ser encontrados em abundância nos pulmões e no trato gastrintestinal. Contudo, a maioria tem sede na derme e no tecido subcutâneo. Os presentes na derme e no tecido subcutâneo são, inerentemente, mais suscetíveis a eventos carcinogênicos comparados àqueles encontrados nos pulmões e no trato gastrintestinal.

Os mastocitomas apresentam-se nas formas cutânea (Figura 50.1) e extracutânea. O cutâneo normalmente cursa como um nódulo único, embora 11 a 14% dos cães apresentem múltiplas lesões. Aproximadamente 50% dos mastocitomas cutâneos localizam-se no tronco e nas regiões perineal, genital e inguinal, 40% nos membros e 10% na cabeça e no pescoço. Outros locais, como conjuntiva, glândula salivar, nasofaringe, laringe, cavidade oral, trato gastrintestinal, ureter e coluna, também já foram descritos.

Figura 50.1 Forma cutânea do mastocitoma. Pela análise histológica, trata-se de um mastocitoma baixo grau ou grau I em cão da raça Boxer.

 

A forma visceral do mastocitoma, também denominada mastocitoma sistêmico, ocorre em cães e normalmente precede uma lesão cutânea primária indiferenciada. Nesse caso, as principais alterações observadas são linfadenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia. Não é raro observar também efusão peritoneal e pleural. Já a apresentação denominada mastocitose disseminada normalmente resulta da expansão sistêmica do mastocitoma cutâneo primário, embora possa ocorrer de forma independente, e acomete principalmente órgãos como baço, fígado, linfonodos ou medula óssea.

Com aparência clínica extremamente variada, os mastocitomas cutâneos apresentam duas apresentações, os dérmicos e os do tecido subcutâneo, sendo possível diferenciar as duas apresentações apenas com o auxílio da análise histopatológica.

Os mastocitomas cutâneos podem se manifestar de maneira agressiva como nódulos, massas ou placas eritematosas, com grandes dimensões, firmes, ulceradas, aderidas e infiltrativas, com múltiplos nódulos a lesões com características benignas como nódulos únicos, pequenos, macios, bem delimitados, não aderidos, não ulcerados.

O mastocitoma é um tumor que em 50% dos casos está acompanhado por sinais clínicos decorrentes da degranulação de mastócitos e liberação de histamina, heparina, fator quimiotático para eosinófilos e enzimas proteolóticas. Esses eventos podem resultar em ulcerações gastroduodenais, descritas em 35 a 83% dos pacientes com mastocitoma. Essa complicação ocorre em virtude do aumento dos níveis sanguíneos de histamina, o que estimula os receptores H2 das células parietais levando a uma produção excessiva de ácido gástrico e aumento da motilidade gástrica. A histamina também está associada a liberação de fibrolisina e danos ao endotélio vascular de arteríolas e vênulas da parede gástrica, o que pode ocasionar trombose intravascular e necrose isquêmica da mucosa. A presença de ulcerações no trato grastrintestinal está associada a sinais clínicos como hematêmese, anorexia, hematoquesia, melena, anemia, dor abdominal, podendo até mesmo ocorrer perfurações intestinais e peritonite.

Retardos na cicatrização tecidual também estão relacionados com a presença de mastocitomas, visto que a liberação de enzimas proteolíticas e animas vasoativas pelo mastócito neoplásico pode acarretar supressão do fator fibroblástico e consequente redução da fibroplasia. É comum, também, ocorrer deiscência de sutura em razão da liberação local de

histamina (Figura 50.2).

Outros sinais associados ao mastocitoma são glomerulonefrites, aumento do tempo de coagulação — relatado em 30% dos casos em decorrência da liberação de heparina — e até mesmo choque anafilático, em casos de liberação maciça de histamina pelo mastócito neoplásico.

 

Diagnóstico

■ Histopatologia do mastocitoma O diagnóstico, geralmente, é estabelecido por meio de exames cito e histopatológico, associados aos sinais clínicos. Atualmen-te, a graduação histopatológica é considerada o fator prognós-tico mais importante para o mastocitoma canino, além de for-necer informações pertinentes ao estadiamento e terapêutica.

A classificação proposta por Patnaik et al.2 vem sendo, há anos, utilizada por médicos-veterinários na determinação do diagnóstico e do prognóstico do paciente. Esta classificação divide os mastocitomas em três graus, de acordo com a diferencia-ção tumoral.

Os tumores classificados como grau I são compostos por mastócitos bem diferenciados, dispostos em fileiras com núcleos arredondados, pequenas granulações intracitoplasmáticas, confinados à derme com mínima reação estromal ou necrose. Não se observam células binucleadas, e figuras de mitose raramente são visualizadas. Os mastocitomas grau II apresentam moderado pleomorfismo, núcleos arredondados e/ou pleomórficos com granulações intracitoplasmáticas de tamanhos variados, estendem-se para a derme profunda, subcutâneo e até mesmo planos profundos. Pode-se observar até duas figuras de mitose por campo de grande aumento, além de áreas de edema, necrose e hialinização do colágeno. Já os mastocitomas grau III são tumores altamente celulares, com acentuado pleomorfismo, núcleos vesiculares, arredondados e pleomórficos, contendo diversos nucléolos proeminentes. Pode-se visualizar de 3 a 6 figuras de mitose por campo de grande aumento, áreas de hemorragia, necrose, edema e hialinização do colágeno.

Figura 50.2 A e B. Deiscência de sutura após 7 dias da excisão do mastocitoma cutâneo em cão.

 

Segundo esses autores, 94% dos cães com mastocitomas grau I apresentam tempo de sobrevida superior a 1.500 dias. Esse mesmo tempo de sobrevida é observado em apenas 56% dos cães com mastocitoma grau II e 7% dos cães com mastocitoma grau III.

Entretanto, essa classificação tem gerado algumas discussões. A primeira delas é a variação entre patologistas na graduação do mesmo tumor, visto que esta classificação baseia-se em critérios subjetivos. A segunda é a alta ocorrência de MCT grau II, dificultando dessa forma a determinação do prognóstico do paciente.

Por essa razão, recentemente, Kiupel et al.3 propuseram uma nova classificação que divide os tumores em dois graus: alto e baixo. Segundo essa proposta, tumores que contemplem uma das seguintes características: pelo menos sete figuras de mitose contadas em 10 campos de grande aumento (cga), pelo menos três células multinucleadas (três ou mais núcleos) em dez cga, pelo menos três núcleos bizarros (núcleos acentuadamente pleomórficos) em 10 cga e cariomegalia (diâmetro nuclear de pelo menos 10% das células neoplásicas) são classificados como mastocitomas de alto grau de malignidade. Os tumores que não apresentam essas características são, então, classificados como de baixo grau de malignidade.

Essa proposta também está relacionada com o tempo de sobrevida médio dos pacientes, visto que cães com mastocitomas de alto grau apresentaram tempo de sobrevida médio inferior a 4 meses, enquanto pacientes com tumores classificados como baixo grau apresentaram tempo de sobrevida superior a 24 meses.

Durante a análise histopatológica, é possível que o patologista visualize características dos diferentes sistemas de gradação em uma mesma neoplasia. Nesse caso, recomenda-se que sejam consideradas as características predominantes, isto é, as que melhor representem uma e tão somente uma graduação, ou seja, se grau I, II ou III. Entretanto, quando aparecerem as características do grau III, principalmente a célula multinucleada, mesmo que em discreta quantidade, deve prevalecer essa gradação, não se esquecendo de deixar o clínico ciente dessas nuanças, pois isso auxiliará na conduta terapêutica e no prognóstico do paciente.

O índice mitótico (IM), representado pela contagem do número de figuras de mitose em 10 cga, determinado durante a avaliação histopatológica, tem sido descrito como um fator prognóstico independente de outras características histopatológicas, estando fortemente associado ao prognóstico do paciente, visto que tumores com elevado IM estão associados a piores prognósticos ao paciente.

Além do exame histopatológico, colorações como o giemsa, azul de toluidina, alcian blue-safranina podem ser utilizadas no auxílio da determinação de diagnósticos diferenciais em casos de tumores de células redondas indiferenciados.

 

■ Citologia

As Figuras 50.3 a 50.7 mostram os diferentes graus de malignidade do mastocitoma.

 

■ Imuno-histoquímica do mastocitoma A avaliação imuno-histoquímica do receptor tirosinoquinase (Kit) também desempenha um importante papel no diagnóstico de mastocitomas indiferenciados, visto que esse receptor é mantido pelas células neoplásicas, e sua expressão é infrequente em outras neoplasias de células redondas, tornando-se uma ferramenta útil na determinação do diagnóstico em casos de tumores de células redondas indiferenciados.

 

Figura 50.3 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. É possível observar alta celularidade, escassez de grânulos citoplasmáticos (seta curta), mitose atípica (seta longa) ausência de eosinófilos. Em amostra por citopunção, fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.

Figura 50.4 Mastocitoma de baixo grau de malignidade da pele de cão. É possível notar mastócitos bem diferenciados (seta amarela), presença de eosinófilos (seta longa) e colágeno (seta curta). Em amostra por citopunção, fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.

 

Figura 50.5 Mastocitoma de grau de malignidade intermediário da pele de cão. É possível verificar alta celularidade; os mastócitos já exibem perda de diferenciação (seta pequena) e presença de colágeno (seta grande). Em amostra por citopunção, fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.

Figura 50.6 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. Observar alta celularidade, escassez de grânulos citoplasmáticos (seta curta), mastócito binucleado (seta longa) e ausência de eosinófilos. Em amostra por citopunção, fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.

 

Figura 50.7 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. É possível observar que a coloração específica define melhor citoplasma das células, além de colocar em destaque a quantidade e a forma dos núcleos e nucléolos dos mastócitos (setas). Em amostra por citopunção, fixada pelo álcool absoluto e corada por Papanicolaou, 400 ×.

 

Além de sua importância para o diagnóstico dessa neoplasia, o receptor Kit desempenha importante papel na determinação do prognóstico do paciente com mastocitoma, visto que alguns autores descreveram três padrões de imunomarcação para essa proteína: Kit I (membranoso), Kit II (citoplasmático focal) e Kit III (citoplasmático difuso), e observaram relação entre os padrões citoplasmáticos e um pior prognóstico ao paciente.

A imuno-histoquímica também é utilizada para a imunomarcação de Ki-67, proteína expressa praticamente durante todo o ciclo celular, desde o início de G1 à fase de mitose. Apresenta meia-vida curta, sendo degradada em aproximadamente 1 h após a mitose. Torna-se, então, uma opção bastante interessante na avaliação do índice proliferativo de um tumor e, consequentemente, na determinação do prognóstico desse paciente. A utilização dessas proteínas como marcadores prognósticos do paciente com mastocitoma será discutida adiante neste capítulo.

 

Estadiamento clínico

O estadiamento clínico é de fundamental importância na determinação do prognóstico e da terapêutica do paciente. Diante do alto potencial dos mastocitomas de desenvolver metástases, todos os pacientes acometidos devem ser submetidos ao estadiamento clínico com o intuito de se determinar a extensão da doença e o estado geral do paciente.

Visto que o sistema proposto pela Organização Mundial da Saúde (OMS) tem gerado discussões no que tange a atribuição de um pior prognóstico (estádio III) para pacientes com nódulos múltiplos, em 2008, durante o 1o Encontro Mundial de Oncologia Veterinária (ESVONC/VCS), em Copenhagen, foi proposto um novo sistema de estadiamento clínico para o

mastocitoma cutâneo de cães (Tabela 50.1).

Os principais sítios metastáticos do mastocitoma cutâneo são baço,

fígado, linfonodos (Figura 50.8) e medula óssea. Para a realização do estadiamento clínico, além dos exames laboratoriais de rotina, o paciente deve ser submetido a exames de imagem, como radiografia torácica e ultrassonografia abdominal, além de punções biopsia aspirativas (PBA) de linfonodos e medula óssea. Contudo, recentemente foi demonstrada a baixa sensibilidade do exame ultrassonográfico na detecção de metástases em baço (43%) e fígado (0%), sugerindo a necessidade da realização da PBA e posterior análise citológica e/ou histopatológica de órgãos-alvo de metástases em todos os casos de mastocitoma.

 

Fatores prognósticos Em muitos casos, a determinação do prognóstico do paciente com mastocitoma é bastante complicada, em virtude de seu comportamento biológico, progressão e apresentação clínica serem extremamente variados. Fazendo com que, na grande maioria dos casos, seja necessária a associação de diversos parâmetros para a determinação do prognóstico do paciente.

Além da determinação do grau histopatológico e do estadiamento clínico, nos últimos anos outras características sabidamente associadas ao prognóstico vêm sendo utilizadas, como tamanho, ocorrência de recidivas, presença de sinais sistêmicos, localização, velocidade de crescimento tumoral, predisposição racial, índice mitótico, marcador de proliferação Ki-67 e AgNOR e padrão de marcação de Kit.

 

Tabela 50.1 Estadiamento clínico para o mastocitoma cutâneo canino.

 

Estádio Tumor Linfonodo Metástase

regional

 

I Único, < 3 cm, bem circunscrito – –

 

II +1 nódulo, < 3 cm, com distância – –

interlesional > 10 cm, bem

circunscrito

 

III 1 ou +, > 3 cm, com distância – –

interlesional < 10 cm, mal

circunscrito ou ulcerado

 

IV Qualquer tipo lesional + –

 

V Qualquer tipo lesional – ou + +

Figura 50.8 A e B. Acometimento de linfonodo inguinal em cão. Massa primária incompletamente excisada em escroto.

 

 

Alguns autores têm relacionado a presença de tumores maiores que 3 cm e a ocorrência de ulcerações tumorais ao prognóstico do paciente, visto que tais fatores foram relacionados com uma maior ocorrência de recidivas e metástases. Recidivas locais tendem a agravar o prognóstico da doença, assim como a presença de sinais sistêmicos que, quando associados ao tumor, sugerem, em grande parte dos casos, uma forma tumoral mais agressiva.

No que tange à localização anatômica dos mastocitomas, essa característica ainda gera algumas discussões, visto que alguns autores defendem a associação deste parâmetro ao prognóstico, enquanto outros discordam. Contudo, localizações como cavidade oral, cabeça e pescoço, leito ungueal ou regiões inguinal, prepucial e perineal são consideradas mais predispostas à ocorrência de recidivas ou metástases quando comparadas às demais localizações.

É descrito em literatura que tumores indiferenciados, normalmente, apresentam rápida velocidade de crescimento, o que confere um pior prognóstico ao paciente. E associações significativas entre essa característica e o menor tempo de sobrevida dos pacientes já foram relatadas em mastocitomas cutâneos de cães.

Com relação à predisposição racial, alguns autores já relataram que cães da raça Boxer tendem a desenvolver tumores mais diferenciados e consequentemente menos agressivos quando comparados a mastocitomas que acometem cães das raças Sharpei e Labrador Retriever.

Entre os marcadores proliferativos associados ao prognóstico do mastocitoma, pode-se citar o IM, o Ki-67 e o AgNOR. No que diz respeito ao IM, alguns autores já apontaram associação significativa entre o menor tempo de sobrevida médio de pacientes com mastocitoma cutâneo e contagens de figuras de mitose superior a 5, visto que tais pacientes apresentaram média de sobrevida de 2 meses, enquanto pacientes com IM inferior ou igual a 5 apresentaram tempo médio de sobrevida superior a 70 meses.

O Ki-67 também está significativamente associado ao prognóstico do paciente, e já foi demonstrado que tumores com contagens de Ki-67 superior a 23 estão associados a aumentos da mortalidade do paciente, recidivas e metástases. A contagem das regiões organizadoras nucleolares argirofílicas (AgNOR) também representa valor prognóstico nos mastocitomas caninos, visto que, aproximadamente, 75% dos pacientes cujos tumores apresentam altas contagem de AgNOR vieram a óbito em decorrência do tumor em até 4 meses após a intervenção cirúrgica. Essa avaliação está fortemente relacionada com a graduação histopatológica do tumor, conferindo uma maior objetividade à classificação proposta por

Patnaik etal.1. Contudo, a dificuldade na padronização e na interpretação dessa técnica pode inviabilizar sua realização na rotina clínica.

Como citado anteriormente, os padrões citoplasmáticos de Kit (Kit II e III) foram associados a aumentos na ocorrência de recidivas locais e a um menor tempo de sobrevida dos pacientes, além de já ter sido observada correlação significativa entre as graduações histopatológicas II e III

segundo Patnaik et al.1 e alto grau segundo Kiupel et al.2 e o padrão citoplasmático difuso de Kit (III), conferindo, dessa forma, um potencial prognóstico para essa proteína em mastocitomas cutâneos de cães.

A presença de mutações no éxon 11 do proto-oncogene c-KIT, detectada por intermédio do exame de reação em cadeia da polimerase (PCR), é responsável pela fosforilação constitutiva desse receptor, tornando-o ativo, o que culminará com o crescimento descontrolado de mastócitos neoplásicos. A ocorrência da mutação está intimamente ligada ao grau de diferenciação tumoral e está associada a tumores indiferenciados, o que confere um pior prognóstico ao paciente. Também já foi demonstrada correlação significativa entre a presença de mutações no proto-oncogene c-KIT e as imunomarcações citoplasmáticas do receptor Kit, que também estão relacionadas com um pior prognóstico. Contudo, a positividade para a mutação pode orientar escolhas terapêuticas, demonstrando a importância da realização desse exame, uma vez que seu resultado apresenta valor prognóstico e preditivo para o mastocitoma cutâneo de cães. A utilização dos inibidores do receptor tirosinoquinase no tratamento do mastocitoma será discutida adiante neste capítulo.

 

Tratamento

O tratamento para o mastocitoma pode ser realizado utilizando uma técnica isolada, ou mesmo a associação de algumas abordagens terapêuticas. As opções disponíveis incluem a excisão cirúrgica, a quimioterapia antineoplásica, a eletroquimioterapia, os inibidores dos receptores tirosinoquinase e a radioterapia.

A escolha da abordagem terapêutica depende, em grande parte, dos fatores prognósticos, tendo como principal ponto de apoio os achados histopatológicos e imuno-histoquímicos e o estadiamento clínico.

 

■ Cirurgia

A exérese cirúrgica ampla é indicada para todos os mastocitomas. Embora esses tumores se apresentem como massas macroscopicamente delimitadas, microscopicamente a maioria estende-se além das bordas palpáveis. Portanto, a ressecção deve respeitar, sempre que possível, as margens de segurança considerando 3 cm nas laterais e pelo menos um plano profundo

não comprometido, permitindo assim a remoção do tumor em bloco (Figura

50.9).

Quando o tumor está localizado na face ou na extremidade de membros

(Figura 50.10), essa margem de segurança pode não ser alcançada. No caso de acometimento de membros, uma boa opção seria a amputação radical do membro envolvido. Comumente, os tumores podem ser observados em

região de bolsa escrotal e prepúcio (Figura 50.11). Quando presente em bolsa escrotal, é recomendada a realização de ablação da bolsa escrotal associada à orquiectomia; em caso de acometimento de região prepucial, é indicada a penectomia associada à uretrostomia. A manipulação excessiva da neoplasia deve ser evitada, pois esse processo pode desencadear a degranulação dos mastócitos e, com isso, efeitos adversos sistêmicos no paciente. Além da exérese da massa, é de suma importância realizar a remoção dos linfonodos sentinelas, a qual deve ser feita, segundo alguns autores, antes da remoção da massa ou após, desde que seja substituído todo material e campos cirúrgicos, com o intuito de evitar possíveis contaminações da região com células neoplásicas.

 

Figura 50.9 A a D. Exérese de mastocitoma em bloco de região umeral de cão.

Figura 50.10 Mastocitoma grau III localizado em porção distal de dígito de cão.

 

Figura 50.11 A e B. Mastocitomas grau III em cão, localizados em região inguinal e prepucial. B. É possível notar comprometimento da circulação linfática, edema de membro pélvico direito.

 

Todo tecido excisado deve ser submetido à análise histopatológica. É imperativo o exame cuidadoso das margens do tecido excisado. As margens lateral e profunda devem ser identificadas para que o patologista possa detectar, de forma precisa, qualquer área de excisão incompleta. No entanto, margens livres do tumor ao exame histopatológico não descartam a possibilidade de recorrência da neoplasia, principalmente no que se refere aos mastocitomas de graus II, III e alto grau.

 

■ Quimioterapia antineoplásica A quimioterapia é indicada após a excisão de mastocitomas grau III e alto grau e de mastocitomas metastáticos, bem como para o tratamento de tumores irressecáveis, ou na presença de células remanescentes de tumores grau I, grau II e baixo grau. Indica-se também para o tratamento de mastocitomas sistêmicos e para promover a citorredução de massas tumorais, possibilitando, assim, a posterior excisão cirúrgica.

Em geral, a quimioterapia para mastocitomas macroscópicos não tem apresentado resultados satisfatórios, e as respostas a longo prazo não têm sido demonstradas em experimentos controlados. Inúmeros estudos têm avaliado a taxa de resposta dos mastocitomas a vários quimioterápicos em diferentes protocolos. Respostas parciais em até 78% dos cães com mastocitoma têm sido relatadas, sugerindo que protocolos com associação de fármacos possam ser mais efetivos comparados ao uso de um único agente.

Muitos estudos utilizam a vimblastina – alcaloide vegetal que inibe a polimerização de microtúbulos e, consequentemente, impede a metáfase e mitose celular –, associada à prednisona, hormônio que atua em receptores específicos e em células sensíveis, causando a cisão do DNA e inibindo a

divisão celular (Tabela 50.2).

A prednisona não é mielossupressiva, contudo pacientes tratados com este fármaco podem desenvolver hiperadrenocorticismo iatrogênico. Já a toxicidade da vimblastina, em cães, está relacionada com a dose e é representada por alterações hematológicas, caracterizadas principalmente pela neutropenia com nadir em torno de 7 dias, além de alterações gastrintestinais, neurológicas, dermatológicas e outras. Alguns estudos têm sugerido o aumento escalonado da dose da vimblastina para 2,33, 2,67 e 3 mg/m2 semanalmente, visando a aumentar a eficácia desse quimioterápico no tratamento de mastocitomas caninos.

A eficácia da associação da vimblastina com a prednisona foi avaliada em cães com mastocitoma grau III após a ressecção cirúrgica. Observou-se, então, que cães sem metástases em linfonodos obtiveram tempo de sobrevida médio de 800 dias, enquanto pacientes que apresentavam comprometimento linfonodal, tiveram tempo de sobrevida médio de 481 dias após o diagnóstico. O benefício da utilização desse protocolo como terapia adjuvante em pacientes com mastocitoma grau III já havia sido descrito anteriormente.

Outra combinação de fármacos também bastante utilizada é a vimblastina

associada à prednisona e à ciclofosfamida (Tabela 50.3). A ciclofosfamida, um agente alquilante, atua inibindo a síntese e a divisão do DNA, sendo um fármaco antineoplásico ciclocelular inespecífico. Porém, esse quimioterápico pode causar efeitos colaterais hematológicos, gastrintestinais, dermatológicos urológicos, caracterizados principalmente pela cistite hemorrágica estéril, entre outros.

 

Tabela 50.2 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a prednisona

para o tratamento de mastocitomas em cães.

 

Semana Vimblastina2 mg/m2, Prednisona, VO

IV

 

1a X 1 mg/kg

 

2a X 1 mg/kg

 

3a X 0,5 mg/kg

 

4a X

6a X

 

8a X

 

10a X

 

12a X

 

IV = via intravenosa; VO = via oral.

 

Tabela 50.3 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a prednisona e

com a ciclofosfamida para o tratamento de mastocitomas em cães.

 

Dia Vimblastina2 Prednisona1 Ciclofosfamida50

mg/m2, IV mg/kg, VO(1 vez mg/m2, VO(1 vez

ao dia) ao dia)

 

1o X X

 

2o ao 11o X

 

8o ao 11o

 

Observação: a partir do 12o dia, repetir o esquema durante 6 meses. VO = via oral.

 

Alguns autores mostraram que a associação da vimblastina com a prednisona e ciclofosfamida apresentou melhores resultados quando comparada a protocolos que utilizaram a prednisona isolada, a prednisona associada à vimblastina, a lomustina isolada e a clorambucila associado a prednisolona em pacientes com doença avançada.

A lomustina é um fármaco bastante utilizado na terapia antineoplásica de pacientes com mastocitoma e pode ser utilizada como agente único na dose de 60 a 90 mg/m2, a cada 21 dias, em um total de duas sessões, com o objetivo de promover citorredução (quimioterapia neoadjuvante). Pode ser,

também, utilizada em associação com a vimblastina (Tabela 50.4) como terapia adjuvante ou neoadjuvante. A citorredução, alcançada com fármacos antineoplásicos, normalmente apresenta resposta temporária com duração média de 40 a 70 dias, sendo indicada a intervenção cirúrgica nesse período.

A lomustina é um agente alquilante, que atua inibindo a síntese de DNA e RNA, sendo um quimioterápico ciclo celular inespecífico, cujos principais efeitos colaterais estão relacionados com alterações hematológicas, caracterizadas principalmente pela neutropenia com nadir em torno de 5 a 7 dias, além de alterações gastrintestinais, entre outras.

Alguns autores avaliaram a eficácia da associação da vimblastina com a lomustina em pacientes com mastocitoma graus II e III, bem como a tolerância dos pacientes aos fármacos. Foi observado que o protocolo foi bem tolerado pelos pacientes e mostrou resultado satisfatório no controle da doença, visto que a duração da resposta foi maior em comparação a outros protocolos.

Outro protocolo utilizado para o mastocitoma em cães associa a

vimblastina com a lomustina e prednisona (Tabela 50.5). Observou-se, então, que em 17 cães com mastocitomas irressecáveis houve resposta em 65% dos casos, sendo que cinco pacientes apresentaram remissão completa e seis remissão parcial.

 

Tabela 50.4 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a lomustina

para o tratamento de mastocitomas em cães.

 

Dia Vimblastina2 mg/m2, Lomustina60 a 90 mg/m2, VO

IV

 

1o X

15o X

 

IV = via intravenosa; VO = via oral.

 

Tabela 50.5 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a lomustina e

prednisona para o tratamento de mastocitomas em cães.

 

Semana Vimblastina Lomustina 70 Prednisona

3,5 mg/m2, IV mg/m2

 

1a X 2 mg/kg/SID/14 dias

 

3a X 1 mg/kg/SID/14 dias

 

5a X 1 mg/kg/SID/EDA

 

7a X

 

9a X

 

12a X

 

15a X

 

18a X

 

21a X

 

24a X

 

EDA = em dias alternados; SID = 1 vez ao dia.

A utilização de glicocorticoides como forma única de tratamento para o mastocitoma de cães ainda permanece controversa com relação à indução de resistência a múltiplos fármacos. Os glicocorticoides produzem uma marcante redução do número de mastócitos em mastocitomas e promovem alterações citoplasmáticas de vacuolização e aglutinação de grânulos nas células remanescentes. A suscetibilidade dos mastocitomas poderia estar relacionada com a presença de receptores glicocorticoides intracitoplasmáticos. Alguns autores observaram que a utilização da prednisona como único fármaco no tratamento do mastocitoma foi capaz de induzir remissão parcial da neoplasia, contudo a duração da resposta foi curta, visto que 81% dos pacientes apresentaram resposta máxima por 3 semanas.

 

■ Eletroquimioterapia

A eletroquimioterapia baseia-se na associação do processo de eletroporação com aplicação de quimioterápicos visando a potencializar seu efeito citotóxico. Sua eficácia como forma única de tratamento tem sido comparada à eficácia da exérese cirúrgica isolada e sua utilização de forma adjuvante à intervenção cirúrgica incompleta tem mostrado resultados promissores, uma vez que 85% dos pacientes tratados com as duas modalidades terapêuticas apresentaram tempo médio livre da doença de 52,7 meses. Como efeito colateral à utilização dessa técnica, foi relatada apenas a ocorrência de edema local em dois pacientes dos 28 tratados com essa modalidade terapêutica.

 

■ Inibidores dos receptores tirosinoquinase Como citado anteriormente, mutações no proto-oncogene c- KIT levarão à fosforilação constitutiva do receptor Kit, cursando com a proliferação celular descontrolada. Além de seu envolvimento no processo de multiplicação celular, os receptores tirosinoquinase estão envolvidos no processo de angiogênese, por meio dos fatores de crescimento endotelial e fator de crescimento derivado de plaquetas. Visto que a participação do receptor tirosinoquinase Kit já foi demonstrada em mastocitomas caninos, inúmeros estudos têm sido conduzidos no intuito de desenvolver fármacos que possam inibir esses receptores.

Nesse contexto, foram desenvolvidos os inibidores dos receptores tirosinoquinase – fármacos que bloqueiam a ligação da molécula de ATP ao receptor por meio de um mecanismo de inibição competitiva que impede a fosforilação e o envio de sinais para proliferação celular e angiogênese. E já que a utilização desses fármacos também atuará no processo de angiogênese, pacientes que não apresentam mutação no proto-oncogene c-KIT podem beneficiar-se da utilização desses inibidores, contudo a resposta à terapia tende a ser inferior quando comparada à resposta daqueles pacientes que apresentam a mutação em c-KIT. Alguns autores sugerem que esses fármacos sejam utilizados em casos de tumores resistentes a múltiplos fármacos, tumores irressecáveis, tumores graus II e III avançados, presença de metástases, ocorrência de recidivas e como terapia de resgate. As doses preconizadas são toceranib (Palladia®): 3,25 mg/kg, VO, em dias alternados; masitinib (Kinavet®/Masivet®): 12,5 mg/kg, VO, 1 vez ao dia; e o imatinibe (Gleevec®): 5 a 10 mg/kg, VO uma vez ao dia.

 

■ Radioterapia

Em pacientes com mastocitoma, a radioterapia pode ser realizada previamente à cirurgia, no pós-operatório ou de forma paliativa. Essa modalidade de tratamento foi extremamente efetiva na eliminação de remanescentes tumorais microscópicos após excisão incompleta de mastocitomas graus I e II. Alguns autores descreveram resultados satisfatórios após a utilização da radioterapia em pacientes com mastocitoma grau II incompletamente excisados, visto que 94 a 97% desses pacientes apresentaram 12 meses de sobrevida livre da doença. Resultados satisfatórios também já foram apontados em mastocitomas grau III incompletamente excisados. É recomendado que a irradiação seja feita no local acometido pela neoplasia e também no linfonodo regional, comprometido ou não, já que alguns autores relataram melhores resultados quanto ao período livre de doença.

A radioterapia paliativa, por sua vez, também tem sido empregada no tratamento de cães com mastocitomas de grau elevado não passíveis de excisão cirúrgica. Embora esse método possa resultar na melhora da qualidade de vida, não há aumento significativo da sobrevida dos pacientes.

Alguns autores relatam a ocorrência de efeitos colaterais locais, como eritema, alopecia, hiperpigmentação e espessamento da pele na região acometida, sem alterações mais graves compatíveis com a degranulação de mastócitos e liberação de histamina.

 

■ Terapia de suporte

Pacientes diagnosticados com mastocitoma devem ser tratados previamente com fármacos que bloqueiem alguns ou todos os efeitos decorrentes da liberação de histamina. Assim, os antagonistas dos receptores H1 (prometazina, difenidramina) e os antagonistas dos receptores H2 (cimetidina, ranitidina e famotidina) podem ser utilizados de forma preventiva. Alternativamente, o omeprazol pode ser empregado. Esse fármaco não é um antagonista H2 direto, mas inibe a bomba de prótons das células parietais, necessária à secreção do ácido gástrico. O uso do sucralfato também é indicado para cães com evidência de ulceração gastrintestinal. Esse agente reage com o ácido gástrico, formando uma substância altamente condensada, viscosa e adesiva, que se adere às superfícies com ulcerações gástricas e duodenais. A barreira formada nesses locais protege a úlcera das propriedades ulcerogênicas potenciais da pepsina, do ácido gástrico e da secreção biliar, permitindo sua cicatrização. Em razão de o sucralfato interferir na absorção da cimetidina, tais fármacos devem ser administrados separadamente, com intervalo mínimo de 2 h.

 

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