49 Linfomas

Introdução

Linfomas são neoplasias caracterizadas pela proliferação clonal de linfócitos malignos. Também conhecidos como linfossarcoma ou linfoma maligno, originam-se principalmente de órgãos linfoides, como medula óssea, baço e linfonodos. Entretanto, os linfomas podem se desenvolver em praticamente qualquer órgão, pela contínua migração dos linfócitos pelos diferentes tecidos do organismo. De acordo com a terminologia humana, os linfomas que ocorrem nos animais domésticos são conhecidos como não Hodgkin, cujo comportamento biológico, epidemiologia, morfologia celular e fenotipagem são bastante similares entre os cães e os seres humanos. Contudo, linfomas tipo Hodgkin têm sido relatados em cães e gatos e são identificados pela presença de células de Reed-Sternberg, caracterizadas por serem células gigantes multinucleadas, semelhantes a olhos de coruja.

O linfoma não Hodgkin constitui cerca de 90% das neoplasias hematopoéticas nos cães e gatos. A incidência anual é de 6 a 30 casos novos para cada 100 mil cães e 200 casos novos para cada 100 mil gatos. Os animais adultos a idosos são os mais acometidos. Porém, existem relatos de animais jovens, com menos de 1 ano de idade. As raças de cães que apresentam maior incidência são Boxer, Rottweiler, Poodle, Chow-chow, Beagle, Basset Hound, Pastor-alemão, São Bernardo, Scottish Terrier, Airedale Terrier e Bulldog. Algumas raças podem apresentar alterações genéticas, resultando em predisposição familiar, como Bull Mastiff e Golden Retriever. É possível que esta última seja predisposta em virtude de uma deficiência nos mecanismos de reparo do DNA. Gatos siameses e de raças orientais apresentam maior risco de desenvolver linfoma.

Desconhece-se a etiologia do linfoma nos cães, porém tem sido associada à exposição a agentes químicos (herbicidas de ácido fenoxiacético, clorofenóis, dioxinas, solventes orgânicos como benzeno, bifenilas policloradas, clordanos e fármacos imunossupressores) ou a campos eletromagnéticos, bem como a aberrações cromossômicas, à trombocitopenia imunomediada e aos retrovírus. Sabe-se que, na espécie humana, o vírus Epstein-Barr tem forte relação com alguns tipos de linfoma. Recentemente, anticorpos anti-Epstein-Barr e vírus tipo Epstein-Barr foram detectados no soro sanguíneo de cães e gatos do Reino Unido e dos EUA. Porém, sua possível relação com o linfoma ainda é um tema que requer investigação. Alterações genéticas herdadas ou adquiridas podem levar a ativação de proto-oncogenes (como os genes da família Bcl-2 e c-myc) e/ou inativação de genes supressores de tumor (p53, Rb), levando ao seu desenvolvimento. Semelhantemente ao que ocorre na espécie humana, cães com linfoma difuso de grandes células de imunofenótipo B frequentemente apresentam ativação do fator de transcrição NF-kappaB, um importante regulador da resposta imune mediada por linfócitos B. Mecanismos epigenéticos como metilação do DNA, alterações nas histonas e o envolvimento de micro-RNA também estão sendo estudados.

A imunossupressão é um estado que possivelmente predispõe cães e gatos a essa neoplasia. Em gatos, a imunodeficiência viral felina e a leucemia viral felina (FIV e FeLV, respectivamente) são consideradas fatores predisponentes ao linfoma, embora a incidência de felinos positivos para esses vírus tenha diminuído com a prática da vacinação. A leucemia viral felina (FeLV, feline leukemia virus) é causada por um retrovírus que se integra no DNA da célula hospedeira, alterando o crescimento celular, o que pode resultar na transformação maligna. Em contrapartida, a imunodeficiência viral felina (FIV, feline immunodeficiency virus) participa indiretamente da oncogênese, uma vez que, por ser imunossupressor, esse retrovírus compromete a habilidade do sistema imune em destruir as células malignas. Aproximadamente 25% dos gatos positivos para FeLV desenvolvem linfoma, sendo a incidência dessa neoplasia cinco vezes maior em gatos positivos para FIV em relação aos não infectados. Células linfomatosas de pacientes felinos, ambos negativos e positivos para FeLV, expressam um antígeno de membrana celular associado ao oncovírus felino (FOCMA, feline oncovirus-associated cell-membrane antigen), indicando a exposição dos animais de ambos os grupos ao vírus da FeLV, sugerindo sua participação no desenvolvimento do linfoma.

 

Comportamento natural

O linfoma pode apresentar diferentes localizações anatômicas, sendo classificado em multicêntrico, mediastinal (ou tímico), alimentar, cutâneo e extranodal. Em gatos, essa classificação inclui ainda o linfoma nasal, renal e em sistema nervoso.

A forma multicêntrica é a mais comum nos cães e caracteriza-sepor linfadenomegalia

regional (Figuras 49.1 e 49.2) ou generalizada. Podem-se visibilizar os linfonodos torácicos e mediastinais pelo exame radiográfico, bem como a hepatoesplenomegalia pela ultrassonografia. Dependendo do estádio clínico, alguns pacientes podem apresentar dor, apatia, hiporexia, emagrecimento e febre, mas a maioria permanece assintomática. É comum a observação de edema em um ou mais membros ou mesmo edema generalizado. Nos gatos, raramente se observa linfadenopatia periférica, sendo mais comum o envolvimento dos linfonodos mesentéricos, fígado, baço e, em alguns casos, o rim.

O linfoma mediastinal envolve os linfonodos mediastinais e/ou timo. Entretanto, pacientes com linfoma multicêntrico também podem apresentar aumento desses linfonodos. Na maioria dos animais com linfoma mediastinal, o prognóstico é desfavorável, particularmente os pacientes que desenvolverem linfomas de células T e/ou quando apresentarem hipercalcemia concomitante. A hipercalcemia é frequente em cães com linfoma mediastinal, mas rara nos gatos. Até pouco tempo, a maioria dos estudos apontava que a maior parte dos gatos com essa apresentação do linfoma era composta de animais jovens e positivos para o vírus FeLV. Pesquisas mais recentes realizadas após a era da vacinação contra FIV e FeLV demonstram que a frequência de positividade para os vírus em gatos com linfoma mediastinal vem diminuindo. Porém, é possível sugerir que essa apresentação acomete comumente gatos machos, siameses, com média de 3 anos de idade.

Figura 49.1 Cão da raça Boxer, com diagnóstico de linfoma multicêntrico, apresentando aumento de volume em linfonodo submandibular.

 

Figura 49.2 Aumento de linfonodos axilares (linfoma multicêntrico) em cão da raça Dobermann.

O linfoma alimentar é pouco comum nos cães e frequente nos gatos. A maioria dos gatos que apresentam esse tipo de linfoma tem idade avançada e é negativa para o vírus FeLV. Pode acometer qualquer segmento intestinal, sendo comum o envolvimento de

linfonodos mesentéricos (Figuras 49.3 e 49.4). Os principais sintomas são anorexia, perda de peso e hipoproteinemia decorrente de má absorção, além de êmese e diarreia. Em razão da sua alta incidência em gatos, essa localização do linfoma têm sido mais bem caracterizada particularmente nessa espécie. Estudos mais recentes consideram, histologicamente, dois grandes grupos de linfomas intestinais felinos: os de mucosa (quando envolvem a mucosa e lâmina própria) e os transmurais (quando há invasão da submucosa e musculatura). Mais de 90% dos linfomas intestinais felinos de células T são localizados no intestino delgado, ao passo que os de células B são geralmente múltiplos e não raro comprometem o estômago, o intestino grosso e a junção ileocecocólica concomitantemente. A maioria dos gatos com linfoma intestinal (mais de 80%) apresenta o linfoma T de mucosa de baixo grau, com tempo médio de sobrevida de 29 meses. Mais de 90% dos gatos com linfoma intestinal de células B são transmurais, localizados predominantemente em intestino grosso. Esses animais apresentam tempo médio de sobrevida de 3,5 meses. Apenas 30% dos linfomas intestinais de baixo grau em gatos apresentam aumento de volume palpável durante o exame clínico. Linfoma gástrico felino em estágios iniciais apresenta índice de remissão de 75%, já o tempo de sobrevida parece ser mais longo nos pacientes que alcançam remissão completa, comparando-se aos que apresentam apenas remissão parcial. Já nos cães, alguns estudos apontam que a localização em cólon e reto pode sugerir excelente prognóstico com média de sobrevida superior a 4 anos. Em sua maioria, são linfomas de células B, cujo procedimento cirúrgico pode ser curativo, a depender do estádio clínico.

 

Figura 49.3 Linfoma alimentar em cão. É possível observar formação neoplásica (*) envolvendo alças intestinais.

*

 

Figura 49.4 Linfoma alimentar em gato. É possível notar formação neoplásica (*) comprometendo segmento de alça intestinal.

Pode-se observar a inflamação linfocítica-plasmocítária pelo exame histopatológico, tornando complexa a diferenciação de enterites com esse tipo de infiltrado. Baço e fígado também podem estar comprometidos nessa apresentação do linfoma. Um subtipo do linfoma alimentar, raramente identificado nos gatos, é conhecido como linfoma de linfócitos grandes granulares (LLGG) e origina-se, na maior parte dos casos, nos órgãos do trato gastrintestinal, principalmente no estômago, no jejuno e nos linfonodos mesentéricos, podendo envolver em menor frequência outros órgãos, como fígado, baço, pâncreas, rins, vesícula urinária, glândula adrenal, coração, pulmão, glândula salivar, cérebro, coluna vertebral e pele. Os pacientes felinos com LLGG são, em geral, negativos para FeLV.

A apresentação cutânea nos cães é a forma mais complexa do ponto de vista terapêutico, uma vez que poucos animais respondem ao tratamento. Na espécie felina, ocorre em animais mais velhos e negativos para FeLV. O linfoma cutâneo pode envolver a mucosa oral e outros órgãos, como linfonodos, baço, fígado e medula óssea. Cerca de 50% dos cães apresentam comprometimento de mucosa. É classificado em epiteliotrópico (presença de linfócitos neoplásicos na epiderme, geralmente de origem T) e não epiteliotrópico (presença de linfócitos neoplásicos na derme, geralmente de

origem B). O linfoma epiteliotrópico, também conhecido por micose fungoide (Figura

49.5), pode apresentar as variantes reticulose pagetoide (caracterizada pela presença de células malignas exclusivamente na epiderme) ou a rara e agressiva síndrome de Sézary, em que há presença acentuada das células neoplásicas no sangue periférico, constituindo a forma leucêmica da micose fungoide. Pelo exame histopatológico, em estádios mais avançados da micose fungoide, podem-se visibilizar agregados de linfócitos, plasmócitos, histiócitos e eosinófilos na porção superior da derme, comprimindo ou infiltrando a epiderme, conhecidos como microabscessos de Pautrier. Sua identificação ocorre em apenas 23% dos casos. Cães com micose fungoide apresentam em média 10 anos de idade e alcançam tempo médio de sobrevida de 5 meses.

 

Figura 49.5 Micose fungoide em cão sem raça definida. É possível observar lesões eritematosas, nodulares e em placa, com áreas crostosas em diferentes estádios de evolução.

Outras localizações comuns do linfoma incluem sistema nervoso, coração, olhos, nasofaringe, ossos, testículos, vesícula urinária e pênis, entre outros órgãos.

 

Sinais clínicos

Os sinais clínicos surgem de acordo com sua localização. Animais com linfoma multicêntrico em estádios iniciais podem apresentar-se assintomáticos. O sinal clássico é o aumento dos linfonodos, inicialmente dos submandibulares, pré-escapulares e axilares, progredindo para linfadenomegalia generalizada. Esse quadro pode levar a edema em um ou mais membros ou, em alguns casos, causar edema generalizado. É comum a ocorrência de hepatoesplenomegalia, muitas vezes diagnosticada por palpação abdominal. Além da linfadenopatia, sinais inespecíficos comuns em cães e gatos com linfoma incluem dor (principalmente quando há abscedação do linfonodo) e desconforto, apatia, febre (síndrome paraneoplásica), hiporexia a anorexia (resultando em emagrecimento), efusão torácica e ascite. Observa-se a síndrome da veia cava cranial quando o aumento dos linfonodos mediastinais e torácicos comprime a veia cava

cranial causando edema de cabeça (Figura 49.6) e pescoço, além disso é mais frequente

nos linfomas mediastinais (Figura 49.7). Nesse tipo de linfoma, é comum que os animais apresentem alterações respiratórias, como dispneia e tosse, consequente à efusão pleural ou à formação neoplásica no mediastino. A compressão do esôfago pode comprometer a inervação simpática e causar engasgos, regurgitação e disfagia, além de,

ocasionalmente, acarretar a síndrome de Horner (Figura 49.8). Podem-se observar também poliúria e polidipsia decorrentes da hipercalcemia. Em pacientes com linfoma alimentar, os principais sinais clínicos são hiporexia a anorexia, êmese, diarreia e perda de peso, além de desconforto abdominal. Porém, sinais de obstrução intestinal e peritonite podem dificultar seu diagnóstico. Já os sinais clínicos do linfoma cutâneo são variáveis. As lesões iniciam-se por eritema, descamação, despigmentação, alopecia, evoluindo para a formação de placas e nódulos, além de ulcerações locais. É comum que as lesões apresentem aspecto arciforme, serpiginoso ou mesmo em forma de ferradura

(Figura 49.9). Cerca de 50% dos casos manifestam hipopigmentação focal. O prurido é variável, de ausente a intenso, mas é comum. Pode-se observar também o

comprometimento de junções mucocutâneas, incluindo a cavidade oral (Figura 49.10). A micose fungoide apresenta curso crônico, e frequentemente os pacientes têm histórico de dermatite fúngica não responsiva a nenhum tipo de tratamento, daí a importância do diagnóstico diferencial entre as duas enfermidades.

Figura 49.6 A. Cão da raça Dobermann com linfoma multicêntrico. É possível observar edema de face decorrente da compressão da veia cava cranial pelos linfonodos mediastinais e torácicos. B. Cão da raça Dobermann com linfoma multicêntrico. É possível verificar edema de cabeça decorrente da compressão da veia cava cranial pelos linfonodos mediastinais e torácicos.

Figura 49.7 Projeção radiográfica lateral do tórax de um cão com linfoma mediastinal. É possível notar massa radiopaca cranial ao coração, promovendo deslocamento dorsal da traqueia.

Figura 49.8 A. Gato da raça Siamês, com linfoma multicêntrico, apresentando síndrome de Horner. B. Projeção radiográfica lateral de região da faringe ilustrando a presença de massa radiopaca retrofaríngea projetando-se para o interior da região retrofaríngea.

Os sinais clínicos dos linfomas de localização extranodal variam de acordo com o órgão afetado. Animais com linfoma cardíaco costumam apresentar intolerância ao exercício, tosse e arritmias, decorrentes de efusão pericárdica e tamponamento cardíaco. Linfoma pericárdico também deve ser considerado, haja vista uma recente descrição em 7 gatos, dos quais 6 sobreviveram até 11 dias. Quando localizado no sistema nervoso central, o principal sinal é convulsão. Em gatos, o sistema nervoso central é local frequente de metástases dos linfomas renais. No linfoma ocular primário, ocorrem, com frequência, uveíte, glaucoma, hipópio e hifema. É possível que ocorram formação de nódulos oculares, infiltração do nervo óptico e comprometimento da retina. Entretanto, a uveíte também pode ser secundária ao linfoma multicêntrico, principalmente nos cães

e em estádios mais avançados (Figura 49.11). Os sinais de linfoma renal estão relacionados com insuficiência renal, e os rins podem estar aumentados de tamanho, firmes e irregulares. O linfoma renal em gatos é quase invariavelmente bilateral e cerca de 40% desenvolvem sinais neurológicos concomitantemente. O principal sinal clínico em gatos acometidos por linfoma nasal é a deformidade facial, frequentemente

acompanhada por secreção serossanguinolenta (Figura 49.12).

 

Figura 49.9 Cão sem raça definida com linfoma cutâneo. É possível observar lesões arciformes eritematosas, características dessa apresentação.

Figura 49.10 Cão com linfoma cutâneo apresentando lesão na mucosa gengival.

Animais com anorexia, perda de peso, fraqueza muscular, letargia, poliúria e polidipsia geralmente apresentam hipercalcemia, que pode resultar em depressão do sistema nervoso central e coma. Podem-se observar também febre, caquexia e neuropatias em pacientes com linfoma. Todavia, esses sinais tendem a diminuir ou desaparecer com o início da terapia antineoplásica.

 

Diagnóstico

O plano diagnóstico deve incluir o exame citológico e/ou histopatológico do tecido comprometido. Entretanto, a realização de exames complementares é importante para caracterizar o estadiamento clínico, fornecendo informações sobre a extensão da doença no paciente. Os exames de auxílio diagnóstico mais utilizados compreendem hemograma, testes de função hepática e renal, proteinograma, mielograma, exames radiográficos do tórax, ultrassonografia abdominal e, em gatos, testes sorológicos para FIV e FeLV.

As anormalidades hematológicas resultam do comprometimento da medula óssea pelo linfoma, levando à redução da hematopoese, mas também podem ocorrer por destruição (imunomediada) das células ou sequestro esplênico. Anemia (normocítica normocrômica e não regenerativa) é comum e geralmente de caráter crônico ou, com menor frequência, hemolítica de origem imunomediada. Observa-se leucocitose com aumento de neutrófilos bastonetes com maior frequência em relação à leucopenia, podendo indicar infecções secundárias.

 

Figura 49.11 Cão da raça American Pitbull com linfoma multicêntrico. É possível verificar uveíte bilateral.

 

Figura 49.12 Gato, sem raça definida, com linfoma nasal, apresentando deformidade facial.

Anemia, linfocitose, neutropenia, trombocitopenia e presença de linfócitos atípicos ou linfoblastos circulantes sugerem envolvimento da medula óssea, como ocorre em pacientes em estádio V do linfoma. Diante dessa suspeita, a punção da medula óssea, objetivando o mielograma, pode auxiliar na confirmação de seu comprometimento. Nessa situação, a diferenciação entre linfoma e leucemia torna-se, algumas vezes, desafiadora.

O perfil bioquímico sérico de pacientes com linfoma encontra-se frequentemente alterado. O aumento de enzimas hepáticas sugere envolvimento do fígado (estádio IV), bem como permite avaliar a intensidade do comprometimento desse órgão, embora somente a avaliação histopatológica confirme seu comprometimento. A mensuração da enzima lactato desidrogenase (LDH) sérica é rotineiramente realizada em pacientes humanos com linfoma sob tratamento e apresenta relativa utilidade como marcador. Embora tenha a mesma utilidade, segundo alguns estudos realizados em cães com linfoma, esse índice ainda não é bem estabelecido para a espécie.

A hipercalcemia é a síndrome paraneoplásica mais frequentemente relatada em pacientes com linfoma, sobretudo nos de origem T. Acredita-se que uma das principais causas relacionadas com essa alteração seja decorrente da produção de uma proteína relacionada com o paratormônio (parathyroid hormone-related protein – PTH-rp), excretado pelas próprias células tumorais. Outras causas incluem reabsorção óssea local (por seu desenvolvimento na medula óssea) ou osteólise, quando ocorre em tecido ósseo. No entanto, deve-se ter cautela na interpretação dos valores de cálcio sérico, sobretudo quando o animal apresentar hipoalbuminemia, outra alteração bioquímica comum em pacientes com linfoma. Em indivíduos normais, aproximadamente 40% do cálcio sérico total está ligado à albumina e quase todo o restante apresenta-se ionizado, sendo essa a sua forma ativa. Portanto, é recomendável que se determine a concentração do cálcio sérico ionizado ou que se corrija a concentração do cálcio sérico total pelas concentrações de albumina ou de proteína total.

A função renal anormal frequentemente acompanha a hipercalcemia, responsável por causar azotemia renal pela precipitação dos íons de cálcio nos túbulos renais, progredindo para insuficiência renal. Dessa forma, a avaliação sequencial dos testes de função renal torna-se bastante útil no monitoramento do tratamento e da evolução da doença. Devem-se avaliar pacientes que exibem alta concentração de proteína total, comum nos linfomas alimentares, ou com evidência da fração de globulina alta no perfil bioquímico, mediante eletroforese sérica. Gamopatias monoclonais (comuns nos cães e raras nos gatos) constituem síndrome paraneoplásica e estão associadas principalmente aos linfomas de células B, que promovem síntese excessiva de uma imunoglobulina monoclonal ou uma subunidade da imunoglobulina, representada pelo aumento na fração gama no proteinograma. Podem-se observar hipoalbuminemia e picos nas frações alfa-2 e beta em proteinogramas de cães com linfoma, resultantes do aumento de proteínas de fase aguda como parte da reação inflamatória.

Animais com linfoma multicêntrico ou mediastinal podem apresentar linfadenomegalia mediastinal, visível ao exame radiográfico do tórax. Deve-se realizar esse exame em três incidências diferentes, permitindo a investigação de metástase pulmonar, causada pela infiltração das células neoplásicas nos linfonodos torácicos e mediastinais. Assim, também se torna possível a identificação de efusão pleural ou pericárdica. Nos casos de linfoma cardíaco, deve-se realizar a ecocardiografia. Para avaliação abdominal, o exame radiográfico e a ultrassonografia são auxiliares na detecção de envolvimento hepático, esplênico, intestinal e de linfonodos mesentéricos, bem como para o diagnóstico de ascite. Indicam-se endoscopia e/ou colonoscopia para cães e gatos com linfoma alimentar, devendo-se realizar a biopsia incisional concomitantemente. É importante enfatizar que o linfoma intestinal pode se apresentar apenas por espessamento de alças, sem massa abdominal palpável, dificultando o diagnóstico. Tomografia computadorizada, ressonância magnética, cintigrafia e tomografia por emissão de pósitrons (PET/CT, positron emission tomography/computed tomography) são excelentes na determinação precisa da extensão e da localização da neoplasia, bem como na determinação de metástases a distância, mas a utilização dessas técnicas na Medicina Veterinária é limitada, principalmente pelo alto custo dos equipamentos.

A citologia aspirativa por agulha fina frequentemente permite definir o diagnóstico de linfoma em cães. Esse procedimento minimamente invasivo oferece vantagens, como diagnóstico quase imediato com baixo índice de falso-negativo e de fácil realização. O líquido ascítico ou de efusão torácica e o líquido cerebrospinal (nos linfomas em sistema nervoso) também devem ser submetidos à avaliação citológica. Contudo, deve-se efetuar a biopsia incisional ou excisional do tecido comprometido para avaliação e classificação histopatológica.

Atualmente, propõem-se vários esquemas de classificação histopatológica do linfoma não Hodgkin em seres humanos, sendo estes adaptados para os animais domésticos. As classificações histológicas mais apropriadas e que têm sido utilizadas em estudos com cães e gatos são a Kiel, a Working Formulation do National Cancer Institute (WF-NCI), a Revised European American Lymphoma Classification (REAL) e a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). A primeira e a última são as que mais bem têm se adaptado ao diagnóstico dos linfomas em cães e gatos. Morfologicamente, são determinados o padrão de crescimento (difuso ou folicular) e a constituição celular (células pequenas ou grandes, clivadas ou não e diferenciação plasmocitária). Com a avaliação histopatológica, é possível classificar os linfomas em diferentes categorias, de acordo com o grau de malignidade. Os linfomas de baixo a médio grau de malignidade abrangem os linfomas linfocítico, centrocítico, centrocítico-centroblástico, linfomas de células T pleomórfico, linfoplasmacítico e os linfomas de zona T. Cães com linfoma de zona T de baixo grau devem ser avaliados com cautela, considerando-se o estadiamento clínico da doença, uma vez que a quimioterapia pode estar associada a redução do tempo de sobrevida. Os linfomas de alto grau de malignidade classificam-se em imunoblástico, centroblástico, linfoblástico e linfoma de grandes células anaplásico. Os cães apresentam, com maior frequência, linfomas de médio a alto grau, independentemente do esquema de classificação histológica empregado. Aparentemente, em cães, o tipo histológico mais comum é o difuso de grandes células de origem B (centroblástico ou imunoblástico). Cães com linfoma T de alto grau são os que apresentam pior prognóstico. Adicionalmente, existe forte associação do índice mitótico com o grau de malignidade nos linfomas multicêntricos caninos. Em gatos, mais da metade dos linfomas é de alto grau e um terço do total é do tipo imunoblástico. Ainda para essa espécie, uma entidade particular de linfoma, que compreende aproximadamente 10% dos casos, pode ser identificada. Conhecido por LLGG, as células são caracterizadas morfologicamente por serem maiores, com citoplasma mais abundante e grânulos proeminentes azurofílicos, existindo associação entre a morfologia de linfócitos grandes granulares com as células natural killer (NK) e linfócitos T citotóxicos.

Outra classificação importante no diagnóstico do linfoma é a determinação do imunofenótipo T ou B. Este pode ser determinado por diferentes técnicas, entre elas a citometria de fluxo e a reação em cadeia de polimerase (polymerase chain reaction – PCR). A imunocitoquímica e a imuno-histoquímica são mais amplamente realizadas, utilizando-se anticorpos anti-CD3 e anti-CD79α. Linfomas de origem B apresentam imunorreatividade positiva para CD79α e negativa para CD3 (CD79a+/CD3-), ao passo que os de origem T são positivos para CD3+ e negativos para CD79a (CD3+/CD79a-). Opcionalmente, o anticorpo anti-CD20 pode ser utilizado como marcador para linfócitos B. Também é possível que ocorra imunorreatividade positiva para ambos os linfócitos B e T, confirmando celularidade mista. Porém, esse diagnóstico deve ser cauteloso, uma vez que alguns linfomas de origem B apresentam infiltrado de linfócitos T, caracterizando um linfoma de células B rico em células T. Quando não há imunorreatividade para esses anticorpos, o imunofenótipo é considerado nulo, observado em menos de 5% dos casos de linfomas caninos. O imunofenótipo B é o mais comum entre cães e gatos, embora frequências equivalentes de T e B estejam sendo cada vez mais relatadas em cães. Pacientes com linfoma de células T apresentam prognóstico desfavorável e tempo em remissão e de sobrevida mais curtos, além de não responderem bem à quimioterapia antineoplásica. Contudo, para gatos, o imunofenótipo não é considerado fator prognóstico tão seguro, como se tem demonstrado nos cães e humanos.

 

■ Diagnóstico diferencial

Devem-se diferenciar outras enfermidades que causam linfadenomegalia nos cães do linfoma multicêntrico, como as de origem infecciosa (erliquiose, leishmaniose e toxoplasmose), imunomediada (como lúpus e pênfigo) ou mesmo metástase de outras neoplasias. Nos gatos, a linfadenopatia reacional, frequentemente observada nos animais jovens, pode provocar febre e gamopatia, alterações que também podem ser observadas em felinos com linfoma. Para os linfomas mediastinais ou multicêntricos que causam efusão pleural, o diagnóstico diferencial inclui insuficiência cardíaca, hemo, quilo ou piotórax, além de outras neoplasias, como mesotelioma e timoma. Doença intestinal inflamatória, enterites de infiltrado linfocítico-plasmocitário, corpos estranhos, gastrites ou úlceras e outras neoplasias do trato gastrintestinal consistem nas principais doenças do diagnóstico diferencial do linfoma alimentar. Muitos casos de linfoma cutâneo são equivocadamente identificados como dermatites fúngicas e bacterianas.

 

Estadiamento

Uma vez estabelecido o diagnóstico, deve-se determinar o estádio clínico de acordo com a extensão e a gravidade da doença em que o paciente se encontra (Quadros 49.1 e 49.2). O estadiamento clínico obedece às regras estabelecidas pela OMS e pode ser utilizado para cães e gatos. Para ambas as espécies, os estádios III, IV e V são os mais frequentes, haja vista a inabilidade dos proprietários em identificar os estádios iniciais. O estadiamento clínico é de fundamental importância para a definição do prognóstico e a escolha da terapia.

 

Tratamento

A poliquimioterapia é a modalidade terapêutica mais utilizada e eficaz no tratamento de cães com linfoma. Em geral, a remissão nos cães com linfoma multicêntrico é em torno de 80% e o tempo em remissão varia de 4 a 8 meses. Nos gatos, o índice de resposta é menor e o tempo em remissão é mais curto.

 

Quadro 49.1 Estadiamento clínico para o linfoma em cães.

 

Estádio I: envolvimento limitado a um linfonodo ou tecido linfoide (exceto medula óssea)

 

Estádio II: envolvimento de linfonodos regionais

 

Estádio III: aumento generalizado dos linfonodos

 

Estádio IV: envolvimento do fígado e/ou baço, com ou sem estádios I, II ou III

 

Estádio V: envolvimento do sangue, medula óssea, com ou sem estádios I, II, III ou IV

 

a = sem sinais sistêmicos; b = com sinais sistêmicos. As letras a e b são subclassi cações de todos os estádios.

 

Quadro 49.2 Estadiamento clínico para o linfoma em gatos.

 

Estádio I:

 

• Nódulo solitário (extranodal) ou em um único linfonodo (ou órgão linfoide)

 

• Inclui tumores intratorácicos

 

Estádio II:

 

• Presença de um tumor extranodal com envolvimento do linfonodo regional

 

• Envolvimento de dois ou mais linfonodos do mesmo lado do diafragma

 

• Presença de dois tumores extranodais localizados do mesmo lado do diafragma, com ou sem envolvimento

dos linfonodos regionais

 

• Presença de um nódulo primário localizado no trato gastrintestinal excisável, comumente na região

ileocecal, com ou sem envolvimento apenas do linfonodo mesentérico relacionado

Estádio III:

 

• Presença de dois tumores extranodais em lados opostos do diafragma

 

• Aumento de dois ou mais linfonodos acima e abaixo do diafragma

 

• Nódulo intra-abdominal primário não excisável

 

• Nódulos paraespinal ou epidural, independente das outras áreas tumorais

 

Estádio IV: estádios I, II ou III, com envolvimento do fígado e/ou baço

 

Estádio V: estádios I, II, III ou IV, com envolvimento inicial do sistema nervoso central e/ou medula óssea

a = sem sinais sistêmicos; b = com sinais sistêmicos. As letras a e b são subclassi cações de todos os estádios.

 

A quimioterapia antineoplásica fundamenta-se em três etapas: indução, manutenção e reindução da remissão ou terapia de resgate. Na fase de indução, as doses são maiores e o intervalo entre as sessões de quimioterapia é mais curto. Após a remissão, durante a fase de manutenção, as doses utilizadas são menores e o intervalo entre as sessões é maior. O objetivo dessa fase é manter a remissão clínica da doença. A terapia de resgate é a tentativa de uma segunda ou terceira remissão com um curso agressivo de quimioterapia.

Pelo caráter mielossupressivo dos agentes antineoplásicos, deve-se realizar hemograma completo do paciente a cada sessão de quimioterapia, uma vez que a leucopenia é um fator limitante do tratamento. Os fármacos quimioterápicos que causam leve mielossupressão e são geralmente seguros mesmo com contagens baixas de leucócitos e plaquetas incluem prednisona, vincristina e L-asparaginase. Preconiza-se que os pacientes apresentem valores acima de 2.000 leucócitos/m ℓ e 70.000 plaquetas/mℓ para administração dos antineoplásicos. Caso a contagem dessas células encontre-se abaixo desses valores, deve-se suspender a quimioterapia por 1 semana e restituir posteriormente, com doses menos intensas e frequentes. Após iniciado o tratamento, a resposta do paciente à quimioterapia deve ser monitorada a cada sessão e classificada em:

 

• Remissão completa: desaparecimento da doença clínica • Remissão parcial: diminuição em 50% do tamanho do tumor, sem evidência de novos focos

• Doença estável: diminuição ou aumento em até 50% do tamanho do tumor, sem desenvolvimento de outro foco

• Doença progressiva: aumento de pelo menos 50% do tamanho do tumor ou o aparecimento de novos tumores.

 

Alguns fatores podem influenciar a resposta ao tratamento e devem ser considerados na escolha do protocolo a ser instituído. São eles:

• Localização anatômica: para o linfoma cutâneo epiteliotrópico, embora a resposta inicial possa ser favorável, é geralmente de curta duração • Classificação histológica: linfomas de alto grau de malignidade apresentam remissão completa com maior frequência, em relação aos linfomas de baixo grau • Imunofenótipo: cães com linfomas de células T apresentam tempo de remissão mais curto em relação aos de células B

• Estádio clínico: pacientes que não apresentam os sinais sistêmicos da doença (subestádio A) estão mais aptos a tolerar protocolos agressivos na indução da quimioterapia

• Hipercalcemia: relacionada com períodos de remissão mais curtos em relação aos animais que não apresentam essa síndrome paraneoplásica.

Outro fator decisivo na resposta do paciente ao tratamento é a resistência a múltiplos fármacos, fenômeno de resistência cruzada das células a uma variedade de agentes que não estão estrutural ou funcionalmente relacionados. O principal mecanismo conhecido está relacionado com uma glicoproteína de membrana conhecida como glicoproteína-P. As células que expressam essa proteína, após o primeiro contato com o quimioterápico, apresentam a capacidade de expulsá-lo para o meio extracelular. Assim, o potencial de ação dos antineoplásicos torna-se bastante reduzido. Por essa razão, a prednisona, se administrada anteriormente à quimioterapia, pode causar resistência aos fármacos e diminuir o tempo de sobrevida do paciente.

Em razão da alta sensibilidade dos linfócitos neoplásicos aos antineoplásicos, animais em estádio clínico mais avançado (IV e V) são suscetíveis ao desenvolvimento da síndrome de lise tumoral aguda. Esta é causada pela rápida lise das células tumorais logo após a quimioterapia, tendo sido relatada esporadicamente em cães. Com a morte das células neoplásicas, ocorre liberação de grande quantidade dos seus componentes intracelulares, causando hiperfosfatemia, hiperpotassemia, hipocalcemia e acidose metabólica, com ou sem azotemia. Essa síndrome apresenta curso agudo e evolui para o choque. Deve-se realizar o tratamento imediatamente com fluidoterapia intensiva e correção dos distúrbios eletrolíticos e do desequilíbrio acidobásico. Podem-se adotar algumas medidas de prevenção para diminuir o risco de desenvolver essa síndrome em pacientes com maior risco. Esses animais devem ser submetidos à fluidoterapia alguns minutos antes da administração da quimioterapia e mantida por horas. Outra conduta é administrar o agente citotóxico em doses fracionadas.

 

■ Protocolos de quimioterapia Há dezenas de protocolos atualmente disponíveis para o tratamento dos linfomas em

cães e gatos. O protocolo com ciclofosfamida, vincristina e prednisona (COP) (Tabela

49.1) é um dos mais antigos e tem sido base para muitos outros protocolos quimioterápicos. Pode ser utilizado para linfomas de baixo grau ou em situações nas quais se deve evitar a doxorrubicina. Já o protocolo que adiciona a citarabina ao COP na

fase de indução é denominado COAP (Tabela 49.2). A citarabina é indicada para os linfomas felinos de localização renal ou nos casos de linfomas que comprometem o sistema nervoso. Este protocolo é amplamente utilizado na Universidade de Ohio e é seguido por uma fase de manutenção com clorambucila, metotrexato e prednisona, administrados exclusivamente por VO. Contudo, vários estudos comprovam que os protocolos que introduzem a doxorrubicina (hidroxidaunomicina) à combinação ciclofosfamida-vincristina-prednisona (CHOP) são os que promovem tempo em remissão e de sobrevida mais longos. Os protocolos que têm proporcionado melhores resultados são os da Universidade de Wisconsin (UW; Tabelas 49.3 e 49.4), uma vez que grande parte dos pacientes apresenta sobrevida de 1 a 2 anos. O protocolo de eleição para cães é o UW; Short de 19 semanas (UW-19), um protocolo curto, intensivo e que não requer manutenção. Todavia, alguns animais mais debilitados não toleram a administração semanal dos fármacos, principalmente a partir da 2a semana, fazendo-se necessário aumentar o intervalo entre as aplicações.

 

Tabela 49.1 Protocolo COP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona) para cães e gatos.

 

Semana de Ciclofosfamida 300 Vincristina 0,75 Prednisona*1 a 2

administração mg/m2, VO ou IV mg/m2, IV mg/kg, VO

 

Indução

1a x x x

 

2a x x

 

3a x x

 

4a x x x

 

Manutenção (durante 1 ano)

 

7a x x x

 

10a x x x

 

13a x x x

 

16a x x x

 

19a x x x

 

22a x x x

 

* Cães: 1 mg/kg/dia na primeira semana. A partir da segunda semana, administrar em dias alternados; gatos:

iniciar na dose de 2 mg/kg. VO = via oral; IV = via intravenosa.

A escolha do protocolo ainda é um desafio no tratamento dos linfomas. Em razão da facilidade em se diagnosticar linfomas pelo exame citológico, a falta de hábito em se realizar o exame histopatológico e a imunofenotipagem nesse tumor impede a determinação precisa do grau de malignidade. Consequentemente, o aprimoramento e a adequação dos protocolos de quimioterapia são prejudicados. Portanto, o que se faz na maioria dos casos é utilizar protocolos que comprovadamente promovam tempo de sobrevida mais duradouro, como o UW-19. Possivelmente, muitos animais com linfoma de baixo grau são desnecessariamente tratados com esse protocolo intensivo apesar de apresentarem um curso longo se tratados apenas com clorambucila e prednisona (como alguns linfomas alimentares felinos).

 

Tabela 49.2 # Protocolo COAP (ciclofosfamida, vincristina, citarabina e prednisona) para cães e gatos.

Semana de Ciclofosfamida* Vincristina 0,5 Citarabina**100 Prednisona***

administração 50 mg/m2, VO mg/m2, IV mg/m2, IV 40 mg/m2, VO

 

1a x x x x

 

2a x x x

 

3a x x x

 

4a x x x

 

5a x x x

 

6a x x x

 

7a x x x

 

8a x x x

Observação: a manutenção é feita com clorambucila, 20 mg/m2, VO; metotrexato, 2,2 mg/m2, VO; e prednisona, 20 mg/m2,VO. Nessa fase, a clorambucila é administrada em semanas alternadas, o metotrexato, a cada 2 dias, e a prednisona, em dias alternados. O tratamento é realizado exclusivamente VO. Manter por 1 ano ou até ocorrer recidiva.

# a Gatos: a fase de indução é realizada até a 6 semana.

* Administrar a dose de 50 mg/m2 em dias alternados em cães; administrar 200 a 300 mg/m2 a cada 3 semanas

em gatos.

** Cães: 100 mg/m2, IV (gotejamento), uma vez ao dia, ou 50 mg/m2, SC, duas vezes ao dia, durante 4 dias; gatos:

realizar apenas em 2 dias.

*** 40 mg/m2 diariamente na primeira semana. A partir da segunda semana, administrar 20 mg/m2 em dias alternados.

VO = via oral; IV = via intravenosa; SC = via subcutânea.

Tabela 49.3 Protocolo UW-Madison-Short (19 semanas) para cães.

 

Semana de Prednisona*2 Vincristina 0,7 Ciclofosfamida** Doxorrubicina***

administração mg/kg2, VO mg/m2, IV 250 mg/m2, IV 30 mg/m2, IV

1a x x

 

2a x x

 

3a x x

 

4a x x

 

6a x

 

7a x

 

8a x

 

9a x

 

11a x

 

12a x

 

13a x

 

14a x

 

16a x

 

17a x

 

18a x

 

19a x

 

* 2 mg/kg, VO, diariamente na primeira semana; 1,5 mg/kg na segunda; 1 mg/kg na terceira; 0,5 mg/kg na

quarta semana.

** Opcionalmente, a ciclofosfamida pode ser administrada VO. Para evitar a cistite hemorrágica estéril,

administra-se furosemida na dose de 1 mg/kg, IV. Caso ocorra, a ciclofosfamida deve ser substituída por clorambucila na dose de 1,4 mg/m2 VO.

*** Recomenda-se a administração prévia de difenidramina na dose de 1 mg/kg, IM, para prevenir o risco de

reação de hipersensibilidade.

IV = via intravenosa; VO = via oral.

Tabela 49.4 Protocolo UW para gatos.

 

Semana L- Prednisona* Vincristina Ciclofosfamida**200 Doxorrubicina***

asparaginase 2 mg/m2, VO 0,5 a 0,7 mg/m2, IV 25 mg/m2 ou 1 400 UI/kg, SC mg/m2, IV mg/kg, IV

 

1a x x x

 

2a x x

 

3a x x

 

4a x x

 

6a x

 

7a x

 

8a x

 

9a x

 

11a x

 

13a x

 

15a x

 

17a x

 

19a x

21a x

 

23a x

 

25a x

* 2 mg/kg, VO, diariamente na 1a e 2a semanas; 1 mg/kg na 3a e 4a; a partir da 5a semana, administrar em dias

alternados.

** Opcionalmente, a ciclofosfamida pode ser administrada por VO.

*** Recomenda-se a administração prévia de difenidramina na dose de 1 mg/kg, IM, para prevenir o risco de reação de hipersensibilidade.

IV = via intravenosa; VO = via oral.

Alguns protocolos de resgate podem ser empregados em cães com linfoma recidivantes, proporcionando resultados variáveis. Uma vez diagnosticada recidiva, a terapia de resgate pode ser realizada repetindo-se o protocolo de indução, caso o linfoma tenha recidivado depois de pelo menos 3 meses em remissão. Se a recidiva ocorrer em menos de 3 meses de remissão, a recomendação é que se utilizem novos fármacos. A lomustina tem sido utilizada na terapia de resgate, pois não causa resistência cruzada com outros agentes alquilantes. Apresenta habilidade em ultrapassar a barreira hematencefálica, sendo, portanto, indicada nos casos de linfoma em sistema nervoso. A dose recomendada é de 90 mg/m2 VO, a cada 3 a 6 semanas. Essa dose deve ser reduzida para 70 mg/m2, caso ocorra leucopenia séria (< L). Animais submetidos ao tratamento com 500 neutrófilos/lomustina devem ser monitorados regularmente mediante realização de hemograma, testes de função renal e principalmente de função hepática. Depois de muitos anos sendo utilizada na fase de indução, a L-asparaginase passou a ser empregada apenas como terapia de resgate, já que comprovadamente não aumenta o tempo de sobrevida quando utilizada inicialmente. Atualmente, existem duas indicações para utilização da L-asparaginase: quando se deseja resposta rápida (como nos casos de síndrome da veia cava cranial) e na terapia de resgate. Quando em associação com a lomustina, constitui um dos protocolos de resgate mais efetivos

(Tabela 49.5). Outras opções de terapia de resgate são o protocolo com doxorrubicina e

dacarbazina (Tabela 49.6) (caso o paciente não tenha desenvolvido cardiomiopatia

secundária à doxorrubicina) e o D-MAC (Tabela 49.7), que consiste na associação de dexametasona, melfalana, actinomicina-D e citarabina.

Há poucos estudos que comprovam a eficácia dos protocolos de resgate na espécie felina. A maioria dos gatos responde apenas parcialmente. Os fármacos de eleição são basicamente a L-asparaginase e a lomustina. Porém, o último deve ser utilizado com cautela, obedecendo a dose máxima de 60 mg/m2 e ao intervalo de 3 a 6 semanas entre as administrações.

 

■ Tratamento do linfoma cutâneo Pouco se tem evoluído no tratamento do linfoma cutâneo, haja vista seu baixo índice de resposta à quimioterapia. Podem-se tratar lesões solitárias com excisão cirúrgica e/ou radioterapia. Lesões múltiplas ou extensas podem ser tratadas com quimioterapia, empregando-se os protocolos convencionais. Contudo, o efeito da quimioterapia não costuma ser duradouro.

O linfoma cutâneo epiteliotrópico de imunofenótipo T, mais precisamente a micose fungoide, é um dos poucos casos em que a lomustina é instituída como primeira escolha. Esse fármaco, na dose mínima de 50 mg/m2 VO, induz remissão na maioria dos casos. A administração da L-asparaginase, quando realizada na dose de 30 UI/kg, 2 vezes/semana, IM, pode proporcionar redução no eritema e na seborreia. Porém, a combinação de lomustina e L-asparaginage, assim como são utilizadas na terapia de resgate, também é recomendada. A dacarbazina também pode promover remissão significativa, quando administrada na dose de 1.000 mg/m2 IV, a cada 3 semanas.

Aproximadamente 70 a 80% das micoses fungoides caninas apresentam receptores de retinoides RAR e RXR, tornando-se possíveis alvos terapêuticos. A isotretinoína (3 a 4 mg/kg/dia) e o etretinato (1,25 a 1,45 mg/kg/dia) têm proporcionado remissão variável em cães com linfoma cutâneo. A vitamina A participa da regulação do crescimento e da diferenciação do tecido epitelial e, possivelmente, seus análogos, como a isotretinoína e o etretinato, sejam capazes de regular a diferenciação do tecido epitelial e reverter a transformação maligna. Por sua vez, a expressão da ciclo-oxigenase-2 é infrequente nas micoses fungoides de cães, limitando a utilização dos coxibes como parte do tratamento para essa neoplasia.

 

Tabela 49.5 Protocolo prednisona, lomustina e L-asparaginase para cães.

 

Semana de Prednisona*2 mg/m2, Lomustina 70 mg/m2, L-asparaginase 400

administração VO VO UI/kg, SC

 

1a x x x

 

2a x

3a x

 

4a x x x

 

5a x

 

6a x

 

7a x x

 

8a x

 

9a x

Observação: repetir a 7a a 9a semana até remissão. Após remissão completa, repetir a 7a e a 9a semana duas vezes.

* 2 mg/kg, VO, diariamente na primeira semana; 1,5 mg/kg na segunda; 1 mg/kg na terceira semana. A partir da

quarta semana, manter a dose de 1 mg/kg em dias alternados durante todo o protocolo. VO = via oral; SC = via

subcutânea.

Tabela 49.6 Protocolo doxorrubicina e dacarbazina (ADIC) para cães.

 

Semana de administração Doxorrubicina* 30 mg/m2, Dacarbazina** 700 a 1.000 mg/m2, IV

IV

 

1a x x

 

Observação: repetir a cada 21 dias.

* Recomenda-se a administração prévia de difenidramina na dose de 1 mg/kg, IM, para prevenir o risco de reação

de hipersensibilidade.

** A infusão deve durar 6 a 8 h. IV = via intravenosa.

Mais uma alternativa para o tratamento da micose fungoide consiste na quimioterapia tópica. Pode-se aplicar a mecloretamina como uma solução aquosa ou oleosa. A resposta apresentada pelo paciente é variável e frequentemente apenas paliativa. Animais tratados com essa mostarda nitrogenada comumente apresentam reações alérgicas e dermatite, além de toxicidade medular e gastrintestinal. A carmustina tópica (BCNU) causa menor toxicidade que a mecloretamina.

Cirurgia

Se realizada com fim terapêutico, é eficaz apenas nos estádios iniciais (I ou II) ou para nódulos isolados. Entretanto, a biopsia incisional ou excisional é fundamental para a caracterização morfológica do linfoma, independentemente de sua localização. Indica-se a esplenectomia nos linfomas esplênicos não responsivos à quimioterapia, parecendo ser efetiva no tratamento das citopenias secundárias em humanos. Em alguns casos, os pacientes com linfoma esplênico apresentam aumento do tempo de sobrevida quando submetidos à quimioterapia antineoplásica associada à esplenectomia. Em geral, realiza-se o procedimento cirúrgico após o término do protocolo quimioterápico.

 

Radioterapia

A natureza sistêmica do linfoma limita a utilidade dessa modalidade de tratamento. Quando aplicada ao corpo inteiro, causa intensa mielossupressão e, por essa razão, deve ser associada ao transplante autólogo de medula óssea. A radioterapia é indicada apenas em situações críticas, no tratamento de nódulos isolados, em associação ou não à quimioterapia antineoplásica, quando se deseja rápida redução do tamanho tumoral.

Contudo, sua utilidade no tratamento do linfoma resistente à quimioterapia é uma alternativa válida. A radioterapia (200 Gy, dividida em 6 sessões ao longo de 2 semanas) pode promover a redução completa do tecido neoplásico. O alto custo dos equipamentos é outro fator que restringe sua utilização na Medicina Veterinária.

 

Prognóstico

São considerados indicadores prognósticos nos cães: localização anatômica, imunofenótipo, resposta inicial à quimioterapia e hipercalcemia. Cães com linfoma multicêntrico apresentam maior tempo de sobrevida e respondem melhor ao tratamento. Em contrapartida, pacientes caninos com linfoma mediastinal geralmente vivem poucas semanas ou meses e apresentam resposta variável à quimioterapia. Os linfomas de células T e os que acompanham a hipercalcemia são invariavelmente as formas mais agressivas dessa neoplasia e são frequentemente observados em concomitância. Outra síndrome paraneoplásica que pode ser considerada importante fator prognóstico em cães é a anemia, pois esta pode reduzir o tempo de sobrevida desses animais. O tempo médio de sobrevida de cães com linfoma multicêntrico que apresentam remissão completa durante a quimioterapia é maior em relação aos que não respondem ao tratamento ou apresentam remissão parcial. A administração prévia de corticosteroides, como a prednisona, é controversa, porém deve-se evitar este tratamento por um longo período antes de a poliquimioterapia ser instituída.

O tempo médio de sobrevida de gatos com linfoma é de 8 meses. A resposta inicial à quimioterapia é o fator prognóstico mais seguro nessa espécie. Aqueles que alcançam remissão completa apresentam tempo de sobrevida significativamente maior em relação aos que apresentam remissão parcial, embora a qualidade de vida durante esse período seja questionável. A localização anatômica do linfoma também representa um indicador prognóstico relevante, uma vez que gatos com linfoma nasal ou em linfonodos periféricos apresentam tempo de sobrevida maior em relação aos gatos cujo linfoma localiza-se nos rins ou no sistema nervoso. Apesar de a maior parte dos gatos com linfoma intestinal ser de baixo grau e apresentar curso longo, aqueles que apresentarem linfoma transmural de células T sobrevivem, em média, pouco mais de 1 mês.

 

Tabela 49.7 Protocolo D-MAC (dexametasona, melfalana, actinomicina, citarabina) para cães.

 

Semana de Dexametasona Melfalana*20 Actinomicina-D Citarabina 200 a

administração 0,23 mg/kg, VO mg/m2, VO 0,75 mg/m2, IV 300 mg/m2, IV**

ou SC ou SC

 

1a x x x

 

2a x x

 

Observação: repetir o ciclo 4 a 6 vezes até remissão.

* Em razão do risco de trombocitopenia, após quatro administrações, substituir por clorambucila na dose de 20

mg/m2.

** A infusão deve durar 4 h. VO = via oral; SC = via subcutânea; IV = via intravenosa.

O prognóstico é desfavorável para os pacientes soropositivos para FIV e FeLV. Contudo, nesses indivíduos, a resposta inicial à quimioterapia é bastante satisfatória. Em cães e gatos com linfoma de grau histopatológico intermediário a alto, bem como em estádios clínicos mais avançados ou o subestádio B, o tempo de sobrevida é menor e o prognóstico é, em geral, desfavorável.

 

Perspectivas futuras A utilidade dos marcadores tumorais na Medicina Veterinária ainda é limitada quando comparada à Medicina Humana, cujo diagnóstico precoce é comum. Em termos práticos, o fato de a maioria dos animais apresentar estádios avançados e a duração da remissão ser relativamente curta, o custo-benefício é um fator limitante no monitoramento da doença mediante o uso de tais marcadores. Entretanto, são crescentes as pesquisas sobre esse tema. Uma variedade de substâncias encontradas no sangue, na urina ou nos tecidos é potencial candidata a se tornar marcadores tumorais.

Entre possíveis marcadores tumorais para o linfoma, destacam-se as metaloproteinases. Essas enzimas são capazes de degradar colágeno tipo IV, contribuindo para a degradação da matriz extracelular, fundamental para o processo metastático e para o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos. Confirmou-se a superexpressão das metaloproteinases 2 e 9 em cães com neoplasias, entre elas o linfoma. As altas concentrações dessas enzimas podem estar relacionadas com tempo de remissão mais curto após tratamento com doxorrubicina, e também parecem diminuir com a quimioterapia, mantendo-se em baixos níveis até algumas semanas antes da recidiva.

Alvo de inúmeras pesquisas na atualidade, a detecção das células T reguladoras (Tregs) no sangue tem demonstrado forte correlação com os linfomas caninos. As Tregs são linfócitos supressores da resposta imune, uma vez que modulam a ação dos linfócitos T efetores. Cães com linfoma multicêntrico apresentam níveis séricos de Tregs significativamente mais elevados em relação a cães saudáveis. Com o tratamento, seja com a mono ou a poliquimioterapia, essas células tendem a diminuir com a remissão clínica. Sendo assim, acredita-se que as Tregs possam predizer possíveis recidivas e que se tornem importantes marcadores de resposta à terapia.

Outro marcador tumoral em evidência é a timidina quinase, enzima relacionada com a síntese de DNA. A atividade dessa enzima parece estar associada ao estádio clínico de cães com linfoma, além de diminuir com a remissão. Já em gatos, sua atividade já foi analisada comparativamente com gatos acometidos por outras neoplasias não hematopoéticas, gatos com doenças inflamatórias (como doença intestinal inflamatória e peritonite infecciosa felina), além de gatos sadios. A atividade da timidina quinase está significativamente aumentada naqueles com linfoma, o que demonstra sua especificidade para a neoplasia na espécie em questão.

O desenvolvimento de neoplasias pode causar alteração de algumas proteínas de fase aguda, que são, em sua maioria, glicoproteínas sintetizadas pelo fígado e reguladas por citocinas. Em pacientes humanos com doenças linfoproliferativas, essas proteínas têm sido úteis no auxílio diagnóstico e como indicadores de prognóstico, permitindo detectar precocemente a sepse. Estudos realizados em cães com linfoma revelaram que as proteínas ceruloplasmina e haptoglobina apresentam concentrações séricas mais altas em relação aos animais sadios. A determinação das concentrações de glicoproteína ácida, outra proteína de fase aguda, é capaz de estimar a carga tumoral e suas alterações permitiram predizer a recidiva do linfoma semanas antes de sua manifestação clínica em cães com linfoma tratados com doxorrubicina.

Com o conhecimento dos genomas e a evolução de metodologias em genética molecular, surgem novos esquemas de classificação, cada vez mais específicos, que se baseiam na genética e na biologia do câncer. Dessa forma, terapias direcionadas a vias ou estruturas moleculares alteradas são mais eficientes e menos tóxicas em relação à quimioterapia com agentes citotóxicos não específicos. A tendência dos tratamentos antineoplásicos é de que se tornem personalizados de acordo com as alterações genéticas de cada indivíduo. Fármacos com alvo molecular específico, imunoterapia e terapia gênica constituem, seguramente, as modalidades de tratamento do câncer no futuro.

Dos alvos moleculares potenciais em animais com linfoma, destacam-se o gene supressor de tumor p53 (embora não esteja alterado com frequência, tem demonstrado forte correlação com prognóstico em cães), o oncogene BCL-2 e o NFkappaB. Pesquisas atuais também têm sido destinadas à angiogênese, processo essencial no desenvolvimento tumoral. Assim, o fator de crescimento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor – VEGF), importante regulador da angiogênese, é mais um dos alvos para o desenvolvimento de novos medicamentos.

A atividade da telomerase (uma transcriptase reversa reguladora da senescência em células normais) pode estar alterada em cães com linfoma, sendo esta mais um alvo para o desenvolvimento de terapias ou mesmo um marcador tumoral. Atualmente, pesquisa-se o efeito de uma vacina antitelomerase em cães com linfoma de células B. Quando associada à quimioterapia (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), essa vacina pode aumentar o tempo de sobrevida dos cães em até 60 semanas em média. Algumas vacinas estão sendo testadas, porém o efeito benéfico ainda é variável e há poucos resultados consistentes. Há vacinas que utilizam linfócitos B ativados (CD40) e, quando associadas à quimioterapia de resgate convencional, parecem proporcionar tempo em remissão mais duradouro em cães com linfoma.

Com o objetivo de promover maior tempo de sobrevida e assegurar qualidade de vida aos animais com linfoma, o aprimoramento dos protocolos de quimioterapia e o acesso a uma variedade de novos fármacos são fundamentais para o progresso das terapias antineoplásicas. Porém, o sucesso de ensaios clínicos depende da população estudada que, no caso dos linfomas, frequentemente envolve grupos heterogêneos, compostos por animais com diferentes tipos histológicos, imunofenótipos e estádios clínicos, prejudicando os resultados almejados na prática veterinária. Além disso, a resistência à quimioterapia ainda é a principal causa de morte em cães e gatos acometidos por linfoma. Embora se conheçam vários mecanismos, pouco se evoluiu no sentido de reverter efetivamente esse fenômeno.

 

Bibliografia

AMATI, M.; VENCO, L.; ROCCABIANCA, P. et al. Pericardial lymphoma in seven cats. Journal of Feline Medicine

and Surgery, p. 1-6, 2013.

AMORIM, F. V.; ANDRADE, V. M.; SOUZA, H. J. M. et al. Linfoma mediastinal em gato FIV e FeLV negativo –

relato de caso. Clínica Veterinária, p. 68-72, 2006. ANAI, L. A.; JARK, P. C.; TERRA, E. M. et al. Linfoma cardíaco primário em cão. Semina, v. 34, p. 2375-2380,

2013.

BARDAGÍ, M.; FONDEVILA, D.; FERRER. Cyclooxygenase-2 is not expressed by canine cutaneous epitheliotropic

T-cell lymphoma. Veterinary Dermatology, v. 23, p. 460-461, 2012. BARGER, A. M.; GRINDEM, C. B. Hematologic abnormalities associated with cancer therapy. In: FELDMAN, B.

F.; ZINKL J. G.; JAIN, N. C. Schalm’s Veterinary Hematology. 5. ed. Canada: Lippincott Williams & Wilkins, p.

676-681, 2000.

BARRS, V. R.; BEATTY, J. A. Feline alimentary lymphoma: classification, risk factors, clinical signs and non-

invasive diagnostics. Journal of Feline Medicine and Surgery, v. 14, p. 182-190, 2012. BARRS, V. R.; BEATTY, J. A. Feline alimentary lymphoma: further diagnostics, therapy and prognosis. Journal of

Feline Medicine and Surgery, v. 14, p. 191-201, 2012. BERGMAN, P. J. Multidrug resistance. In: KIRK, R. W.; BONAGURA, J. D. Current Veterinary Therapy XIII –

Small Animal Practice. Philadelphia: Saunders, p. 479-481, 2000. BHANG, D. A.; CHOI, U. S.; KIM, M. K. et al. Epitheliotropic cutaneous lymphoma (mycosis fungoides) in a dog.

Journal of Veterinary Science, v. 7, p. 97-99, 2006. BOYCE, K. L.; KITCHELL, B. E. Treatment of canine lymphoma with COPLA/LVP. Journal of American Animal

Hospital Association, v. 36, p. 395-403, 2000.

CALAZANS, S. G. Hemograma e constituintes bioquímicos do sangue de cães com linfoma submetidos ou não à

poliquimioterapia (ciclofosfamida, sulfato de vincristina e prednisona). Dissertação (Mestrado) – Faculdade de

Ciências Agrárias e Veterinárias da Universidade Estadual Paulista “Júlio Mesquita Filho” – Campus de

Jaboticabal, 2006. 90 p.

CALAZANS, S. G.; DALECK, C. R.; FAGLIARI, J. J. et al. Proteinograma sérico de cães sadios e com linfoma

obtido por eletroforese em gel de poliacrilamida (SDS-PAGE). Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e

Zootecnia, v. 61, p. 1044-1048, 2009.

CALAZANS, S. G.; RODIGHERI, S. M.; FERNANDES, S. C. et al. Imunorreatividade da p53 associada à ausência

de mutações no gene TP53 em linfomas caninos. Ciência Rural, v. 40, p. 1444-1447, 2010. CARDOSO, M. J. L.; MACHADO, L. H. A.; MOUTINHO, F. Q. et al. Archives of Veterinary Science, v. 9, p. 25-29,

2004.

CARIOTO, L. M.; KRUTH, S. A.; BETTS, D. H. et al. Telomerase activity in clinically normal dogs and dogs with

malignant lymphoma. American Journal of Veterinary Research, v. 62, p. 1442-1446, 2001. CHUN, R.; GARETT, L. D.; VAIL, D. M. Evaluation of a high dose chemotherapy protocol with no maintenance

therapy for dogs with lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 14, p. 120-124, 2000. DAMICO, C. B.; SOUZA, H. J. M.; CORGOZINHO, K. B. Linfoma mediastinal em gatos. Medvep, v. 4, p. 35-44,

2006.

DHALIWAL, R. S.; KITCHELL, B. E.; EHRHART, E. J. et al. Clinicopathologic significance of histologic grade,

pgp, and p53 expression in canine lymphoma. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 49, p. 175-

184, 2013.

DHALIWAL, R. S.; KITCHELL, B. E.; MESSICK, J. B. Canine lymphosarcoma: clinical features. The Compendium

on Continuing Education for the Practicing Veterinarian, v. 25, p. 573-581, 2003. DHALIWAL, R. S.; KITCHELL, B. E.; MESSICK, J. B. Canine lymphosarcoma: diagnosis and treatment. The

Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian, v. 25, p. 584-599, 2003. DOBSON, J. Classification of canine lymphoma: a step forward. The Veterinary Journal, v. 167, p. 125-126, 2004. DOBSON, J. M.; GORMAN N. T. Canine multicentric lymphoma 2: comparision of response to two

chemotherapeutics protocols. Journal of Small Animal Practice, v. 35, p. 9-15, 1994. DORFMAN, M.; DIMSKI, D. S. Paraproteinemias in small animal medicine. The Compendium on Continuing

Education for the Practicing Veterinarian, v. 14, p. 621-632, 1992. ETTINGER, S. N. Principles of treatment for canine lymphoma. Clinical Techniques in Small Animal Practice, v. 18,

p. 92-102, 2003.

FAN, T. M. Lymphoma updates. The Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice, v. 33, 2003. FAN, T. M.; KITCHELL, B. E. An update on diagnosing and treating canine lymphosarcoma. Veterinary Medicine, v.

97, p. 58-67, 2002.

FAN, T. M.; LORIMIER, L. Treating lymphoma in dogs and cats. Veterinary Medicine, v. 100, p. 285-294, 2005. FINCO, D. R. Interpretations of serum calcium concentration in the dog. The Compendium on Continuing Education,

v. 5, p. 778-787, 1983.

FONTAINE, J.; HEIMANN, M.; DAY, M.J. Canine cutaneous epitheliotropic T-cell lymphoma: a review of 30 cases.

Veterinary Dermatology, v. 21, p. 267-275, 2010. FOURNEL-FLEURY, C.; PONCE, F.; FELMAN, P. et al. Canine T-cell lymphoma: a morphological, immunological,

and clinical study of 46 new cases. Veterinary Pathology, v. 39, p. 92-109, 2002. FRAZIER, D. L.; HAHN, K. A. Commonly used drugs. In: HAHN, K. A.; RICHARDSON, R. C. Cancer

Chemotherapy – A Veterinary Handbook. Malvern: Williams & Wilkins, p. 79-149, 1995. FRIMBERGER, A. E. Hematology. Oncology, imunology: anticancer drugs: new drugs or applications for veterinary

medicine. In: KIRK, R. W.; BONAGURA, J. D. Current Veterinary Therapy XIII – Small Animal Practice.

Philadelphia: Saunders, p. 474-478, 2000.

GAVAZZA, A.; LUBAS, G.; FRIDMAN, A. et al. Safety and efficacy of a genetic vaccine targeting telomerase plus

chemotherapy for the therapy of canine B-cell lymphoma. Human Gene Therapy, v. 24, p. 728-738, 2013. GIRAUDEL, M. J.; PAGÈS, J.; GUELFI, J. Monoclonal gammophaties in the dog: a retrospective study of 18 cases

(1986-1999) and literature review. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 38, p. 135-147, 1992. GRAY, K. N.; RAULSTON, G. L.; GLEISER, C. A. et al. Histologic classification as an indication of therapeutic

response in malignant lymphoma of dogs. Journal of American Veterinary Medical Association, v. 184, p. 814-

817, 1984.

GREENLEE, P. G.; QUIMBY, F. W.; CALVANO, S. E. et al. Lymphomas in dogs. Cancer, v. 66, p. 480-490, 1990. GUSTAFSON, T. L.; VILLAMIL, A.; TAYLOR, B. E. et al. A retrospective study of feline gastric lymphoma in 16

chemotherapy-treated cats. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 50, p. 46-52, 2013. HAHN, K. A.; FREEMAN, K. P.; BARNHILL, M. A. et al. Serum α acid glycoprotein concentrations before and 1

after relapse in dogs with lymphoma treated with doxorrubicina. Journal of the American Veterinary Medical

Association, v. 214, p. 1023-1025, 1999.

HAMMER, A. S.; COUTO, C. G.; AYL, R. D. et al. Treatment of tumor-bearing dogs with actinomycin-D. Journal

of Veterinary Internal Medicine, v. 8, p. 236-239, 1994. HARRIS, N. L.; JAFFE, E. S.; BANKS, P. M. et al. A revised European-American classification of lymphoid

neoplasms: a proposal from the international lymphoma study group. Blood, v. 84, p. 1361-1392, 1994. HARRIS, N. L.; JAFFE, E. S.; DIEBOLD, J. et al. The World Health Organization classification of neoplasms of the

hematopoietic and lymphoid tissues: report of clinical advisory committee meeting, Airlie house, Virginia,

November, 1997. The Hematology Journal, v. 1, p. 53-66, 2000. HOSOYA, K.; KISSEBERTH, W. C.; LORD, L. K. et al. Comparison of COAP and UW-19 protocols for dogs with

multicentric lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 21, p. 1355-1363, 2007. ISAACSON, P. G. The current status of lymphoma classification. British Journal of Haematology, v. 209, p. 258-266,

2000.

JAGIELSKI, D.; LECHOWSKI, R. et al. A retrospective study of the incidence and prognostic factors of multicentric

lymphoma in dogs (1998-2000). Journal of Veterinary Medicine A, v. 49, p. 419-424, 2002. KELLER, E. T.; MACEWEN, E. G.; ROSENTHAL, R. C. et al. Evaluation of prognostic factors and sequential

combination chemotherapy with doxorrubicina for canine lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v.

7, p. 289-295, 1993.

KITCHELL, B. E.; DHALIWAL, R. S. Hematology. Oncology, imunology: CVT update: anticancer drugs and

protocols using traditional drugs. In: KIRK, R. W.; BONAGURA, J. D. Current Veterinary Therapy XIII – Small

Animal Practice. Philadelphia: Saunders, p. 465-473, 2000. KIUPEL, M.; TESKE, E.; BOSTOCK, D. Prognostic factors for treated canine malignant lymphoma. Veterinary

Pathology, v. 36, p. 292-300, 1999.

KOCHEVAR D. T.; MEALEY, K. Principles of cancer chemotherapy. Veterinary Medicine, v. 92, p. 339-349, 1997. KOMORI, S.; NAKAMURA, S.; TAKAHASHI, K. et al. Use of lomustine to treat cutaneous nonepitheliotropic

lymphoma in a cat. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 226, p. 237-239, 2005. LANORE, D.; DELPRAT, C. Quimioterapia Anticancerígena. São Paulo: Roca, 2004. 191 p. LEBLANC, A. K.; MAULDIN, G. E.; MILNER, R. J. et al. Efficacy and toxicity of BOPP and LOPP chemotherapy

for the treatment of relapsed canine lymphoma. Veterinary and Comparative Oncology, v. 4, p. 21-32, 2006. LINGARD, A. E.; BRISCOE, K.; BEATTY et al. Low-grade alimentary lymphoma: clinicopathological findings and

response to treatment in 17 cases. Journal of Feline Medicine and Surgery, v. 11, p. 692-700, 2009. LONG, S. M.; JOHNSTON, P. E. G.; ANDERSON, T. J. Primary T-cell lymphoma of the central nervous system in a

dog. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 218, p. 719-722, 2001. LUSTOZA, M. D.; KOGIKA, M. M.; LAZARETTI, P. et al. Avaliação dos valores séricos de cálcio ionizado pelo

método eletrodo íon seletivo em cães hígidos. Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia, v. 57, p.

177-180, 2005.

MACDONALD, V. S.; THAMM, D. H.; KURZMAN, I. D. et al. Does L-asparaginase influence efficacy or toxicity

when added to a standard CHOP protocol for dogs with lymphoma? Journal of Veterinary Internal Medicine, v.

19, p. 732-736, 2005.

MACEWEN, E. G.; HAYES, A. A.; MATUS, R. E. et al. Evaluation of some prognostic factors for advanced

multicentric lymphosarcoma in the dog: 147 cases (1978-1981). Journal of American Veterinary Medical

Association, v. 190, p. 564-568, 1987.

MADDISON, J. E.; PEASTON, A.; CHURCH, D. B. Treatment of 42 cases of canine lymphosarcoma with

combination chemotherapy: 1987-1993. Aust. Vet. Practit., v. 24, p. 94-101, 1994. MADEWELL, B. R. Editorial: serum thymidine kinase activity: an alternative to histologic markers of celular

proliferation in canine lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 18, p. 595-596, 2004. MAEDA, H.; OZAKI, K.; HONAGA, S. et al. Hodgkin’s like lymphoma in a dog. Journal of Veterinary Medicine A,

v. 40, p. 200-204, 1993.

MALIK, R.; GABOR, L. J.; FOSTER, S. F. et al. Therapy for Australian cats with lymphosarcoma. Australian

Veterinary Journal, v. 79, p. 808-817, 2001.

MARCONATO, L. The staging and treatment of multicentric high-grade lymphoma in dogs: A review of recent

developments and future prospects. The Veterinary Journal, v. 188, p. 34-38, 2013. MELLANBY, R. J.; HERRTAGGE, M. E.; DOBSON, J. M. Treatment of canine lymphoma by veterinarians in first

opinion practice in England. Journal of Small Animal Practice, v. 43, p. 198-202, 2002. MELLO SOUZA, C. H.; VALLI, V. E. O.; SELTING, K. A. et al. Immunohistochemical detection of retinoid

receptors in tumors from 30 dogs diagnosed with cutaneous lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v.

24, p. 1112-1117, 2010.

MICHELS, G. M.; KNAPP, D. W.; DAVID, M. et al. Penile prolapse and urethral obstruction secondary to

lymphosarcoma of the penis in a dog. Journal of American Animal Hospital Association, v. 37, p. 474-477, 2001. MINISCALCO, B.; GUGLIELMINO, R.; MORELLO, E. et al. Clinical usefulness of peripheral blood lymphocyte

subsets in canine lymphoma. Veterinary Research Communications, v. 27, p. 407-409, 2003. MITCHELL, L.; DOW, S. W.; SLANSKY, J. E. et al. Induction of remission results in spontaneous enhancement of

antitumor cytotoxic T-lymphocyte activity in dogs with B cell lymphoma. Veterinary Immunology and

Immunopathology, v. 145, p. 597-603, 2012.

MOORE, A. S.; COTTER, S. M.; RAND W. M. et al. Evaluation of a discontinuous treatment protocol (VELCAP-S)

for canine lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 15, p. 248-354, 2001. MOORE, A. S.; LONDON, C. A.; WOOD, C. A. et al. Lomustine (CCNU) for the treatment of resistant lymphoma in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 13, p. 395-398, 1999. MOORE, A. S.; OGILVIE, G. K. Lymphoma. In: Feline Oncology – A Comprehensive Guide to Compassionate

Care. New Jersey: Veterinary Learning Systems, cap. 36, p. 191-219, 2001.

MOORE, A. S.; OGILVIE, G. K.; RUSLANDER, D. et al. Evaluation of mitoxantrone for treatment of lymphoma in

dogs. Journal of American Veterinary Medical Association, v. 205, p. 1903-1905, 1994. MOORE, P. F.; RODRIGUEZ-BERTOS, A.; KASS, P. H. Feline gastrintestinal lymphoma: mucosal achitecture,

immunophenotype and molecular clonality. Veterinary Pathology, v. 49, p. 658-668, 2012. MORRISON, W. B. Lymphoma in Dogs and Cats. Jackson: TetonNew Media, 2005. 124 p. MOURA, V. M. B. D.; SEQUEIRA, J. L.; AMORIM, R. L. et al. Aspectos epidemiológicos do linfoma canino (na

região de Botucatu – SP). Nosso Clínico, v. 6, p. 32-38, 2003. MOURA, V. M. B. D.; SEQUEIRA, J. L.; AMORIM, R. L. et al. Classificação citohistológica dos linfomas caninos.

Revista de Educação Continuada do CRMV-SP, v. 4, p. 53-59, 2001. MOURA, V. M. B. D.; SEQUEIRA, J. L.; AMORIM, R. L. et al. Imunofenotipagem dos linfomas caninos em tecido

incluído em parafina. Revista de Educação Continuada do CRMV-SP, v. 4, p. 71-75, 2001. MUDALIAR, M. M.; HAGGART, R. D.; MIELE, G. et al. Comparative gene expression profiling identifies common

molecular signatures of NF-κB activation in canine and human diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). PLoS

One, v. 8, e72591, 2013.

MUKARATIRWA, S. Prognostic and predictive markers in canine tumours: Rationale and relevance. A review.

Veterinary Quarterly, v. 27, p. 52-64, 2005.

MUNHOZ, T. D. Células T reguladoras em cães com linfoma multicêntrico: quantificação em sangue periférico no

momento do diagnóstico e após etapa inicial do tratamento quimioterápico. Tese (Doutorado) – Faculdade de

Ciências Agrárias e Veterinárias da Universidade Estadual Paulista “Júlio Mesquita Filho” – Campus de

Jaboticabal, 2013. 45 p.

MYERS III, N. C.; MOORE, A. S.; RAND, W. M. et al. Evaluation of a multidrug protocol (ACOPA II) in dogs with

lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 11, p. 333-339, 1997. NASIR, L.; ARGYLE, D. J. Mutational analysis of the tumor suppressor gene p53 in lymphosarcoma in two bull

mastiffs. Veterinary Record, v. 145, p. 23-24, 1999. NORTHRUP, N. C.; RASSNICK K. M.; SNYDER, L. A. et al. Neutropenia associated with vincristine and L-

asparaginase induction chemotherapy for canine lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 16, p.

570-575, 2002.

OGILVIE, G. K.; MOORE, A. S. Management of specific diseases: clinical briefing: lymphoma. In: Managing the

Veterinary Cancer Patient. New Jersey: Veterinary Learning Systems, p. 228-259, 1995. OGILVIE, G. K.; WALTERS, L. M.; GREELEY, S. G. et al. Concentration of α-acid glycoprotein in dogs with 1

malignant neoplasia. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 203, p. 1144-1146, 1993. OWEN, L. N. TNM Classification of Tumors in Domestic Animals. Geneva: World Health Organization, p. 47. 1980. PERUZZI, D.; GAVAZZA, A.; MESITI, G. A vaccine targeting telomerase enhances survival of dogs affected by b-

cell lymphoma. Molecular Therapy, v. 18, p. 1559-1567, 2010. PESSOA, A. W. P. Classificação citoistológica, imunoistoquímica, lesão de dna, morfometria e índice de

proliferação celular dos linfomas em cães. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da

Universidade Estadual Paulista “Júlio Mesquita Filho” – Campus de Botucatu, 2005. 227 p. PIEK, C. J.; RUTTEMAN, G. R.; TESKE, E. Evaluation of the results of a L-asparaginase-based continuous

chemotherapy protocol versus a short doxorubicin-based induction chemotherapy protocol in dogs with malignant

lymphoma. Veterinary Quarterly, v. 21, p. 44-49, 1999.

PONCE, F.; MAGNOL, J.; LEDIEU, D. et al. Prognostic significance of morfological subtypes in canine malignant

lymphomas during chemotherapy. The Veterinary Journal, v. 167, p. 158-166, 2004. PONCE, F.; MARCHAL. T.; MAGNOL, J. P. et al. A morphological study of 608 cases of canine malignant

lymphoma in France with focus on comparative similarities between canine and human lymphoma morphology.

Veterinary Pathology, v. 47, p. 414-433, 2010.

POSTORINO, N. C.; SUSANECK, S. J.; WITHROW, S. J. et al. Single agent therapy with adriamycin for canine

lymphosarcoma. Journal of The American Animal Hospital Association, v. 25, p. 221-225, 1989. PRICE, G. S.; PAGE, R. L.; FISCHER, B. M. et al. Efficacy and toxicity of doxorubicin/cyclophosphamide

maintenance therapy in dogs with multicentric lymphosarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 5, p.

259-262, 1991.

RASSNICK, K. M.; MAULDIN, G. E.; AL-SARRAF, R. et al. MOPP chemotherapy for treatment of resistant

lymphoma in dogs: a retrospective study of 117 cases (1989-2000). Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 16,

p. 576-580, 2002.

RODASKI, S.; DE NARDI, A. B. Quimioterapia Antineoplásica em Cães e Gatos. Curitiba: Bio, 2006. ROGERS, K. S.; BARTON, C. L.; BENSON, P. A. et al. Effects of single dose L-asparaginase on coagulation values

in healthy and dogs with lymphoma. American Journal of Veterinary Research, v. 53, p. 580-584, 1992. ROGERS, K. L-asparaginase for treatment of lymphoid neoplasia in dogs. Journal of the American Veterinary

Medical Association, v. 194, p. 1626-1630, 1989. ROGERS, K. Special considerations for cancer chemotherapy in cats. Veterinary Medicine, v. 92, p. 365-369, 1997. ROSENTHAL, R. C.; MACEWEN, E. G. Treatment of lymphoma in dogs. Journal of the American Veterinary

Medical Association, v. 196, p. 774-781, 1990.

ROSOL, T. J.; CAPEN, C. C. Cancer-associated hypercalcemia. In: FELDMAN, B. F.; ZINKL, J. G.; JAIN, N. C.

Schalm’s Veterinary Hematology. 5. ed. Canada: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. p. 660-666. ROSOL, T. J.; CAPEN, C. C. Pathophysiology of calcium, phosphorus, and magnesium metabolism in animals. The

Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice, v. 26, p. 1155-1184, 1996. RUSLANDER, D.; MOORE A. S.; GLIATTO, J. M. et al. Cytosine Arabinoside as a single agent for the induction of

remission in canine lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 8, p. 229-301, 1994. SIEDLECKI, C. T.; KASS, P. H.; JAKUBIAK, M. J. et al. Evaluation of an actinomycin-D-containing combination

chemotherapy protocol with extended maintenance therapy for canine lymphoma. Canadian Veterinary Journal, v.

47, p. 52-59, 2006.

SIMS, C. S.; TOBIAS, A. H.; HAYDEN, D. W. et al. Pericardial effusion due to primary cardiac lymphosarcoma in a

dog. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 17, p. 923-927, 2003. SOKOLOWSKA, J.; CYWINSKA, A.; MALICKA, E. p53 expression in canine lymphoma. Journal of Veterinary

Medicine, v. 52, p. 172- 175, 2005.

SORENMO, K. U.; KRICK, E.; COUGHLIN, C. M. et al. CD40-Activated B cell cancer vaccine improves second

clinical remission and survival in privately owned dogs with non-hodgkin’s lymphoma. PLoS One, v. 6, e24167,

2011.

SOUZA, C. A.; VIGORITO, A. C.; ARANHA, F. J. P. et al. Terapêutica citoprotetora em pacientes tratados com

quimio e/ou radioterapia antineoplásica. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 22, p. 123-128,

2000.

SQUIRE, R. A.; BUSH, M.; MELBY, E. C. et al. Clinical and pathological study of canine lymphoma: clinical

staging, cell classification and therapy. Journal of the National Cancer Institute, v. 51, p. 565-574, 1973. STANTON, M. E.; LEGENDRE, A. M. Effects of cyclophosphamide in dogs and cats. Journal of the American

Veterinary Medical Association, v. 188, p. 1319-1322, 1986. STAVRVSKAYA, A. A. Cellular mechanisms of multidrug resistance of tumor cells. Biochemistry, v. 65, p. 95-106,

2000.

SUEIRO, F. A. R.; ALESSI, A. C.; VASSALLO, J. Canine lymphomas: a morphological and immunohistochemical

study of 55 cases, with observations on p53 immunoexpression. Journal of Comparative Pathology, v. 131, p. 207-

213, 2004.

TAYLOR, S. S; DODKIN, S.; PAPASOULIOTIS, K. et al. Serum thymidine kinase activity in clinically healthy and

diseased cats: a potential biomarker for lymphoma. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.15, p. 142-147,

2013.

TESKE, E. Canine malignant lymphoma: a review and comparison with human non-Hodgkin’s lymphoma. The

European Journal of Companion Animal Practice, v. 6, p. 59-71, 1996. TESKE, E.; HEERDE, P. V.; RUTTERMAN, G. R. et al. Prognostic factors for treatment of malignant lymphoma in

dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 205, p. 1722-1728, 1994. THAMM, D. H.; GRUNERUD, K. K.; ROSE, B. J. et al. DNA repair deficiency as susceptibility marker for

spontaneous lymphoma in Golden retirever dogs: a case-control study. PLoS One, v. 23, e69192, 2013. TWOMEY, L. N.; ALLEMAN, A. R. Cytodiagnosis of feline lymphoma. The Compendium on Continuing Education

for the Practicing Veterinarian, v. 27, p. 17-31, 2005. VAIL, D. M.; PINKERTON, M. E.; YOUNG, K. M. Canine lymphoma and lymphoid leukemias. In: WITHROW, S.;

MACEWEN, G. E. Small Animal Clinical Oncology. 4. ed. Philadelphia: W.B. Saunders, p. 608-638, 2013. VAIL, D. M. Feline lymphoma and leukemia. In: WITHROW, S.; MACEWEN, G. E. Small Animal Clinical

Oncology. 4. ed. Philadelphia: W.B. Saunders, p. 638-653, 2013. VALERIUS, K. D.; OGILVIE, G. K.; MALLINCKRODT, C. H. et al. Doxorrubicina alone or in combination with

asparaginase, followed by cyclophosphamide, vincristine, and prednisone for treatment of multicentric lymphoma

in dogs: 121 cases (1987-1995). Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 210, p. 512-516,

1997.

VALLI, V. E.; JACOBS, R. M.; PARODI, A. L. et al. In: WHO Histological Classification of Hematopoietic Tumours

of Domestic Animals. Washington: Armed Forces Institute of Pathology, American Registry of Pathology, v. 3,

2002.

VALLI, V. E.; KASS, P. H.; SAN MYINT, M. et al. Canine lymphomas: association of classification type, disease

stage, tumor subtype, mitotic rate, and treatment with survival. Veterinary Pathology, v. 50, p. 738-748, 2013. VAN DEN STEEN, N.; BERLATO, D.; POLTON, G. et al. Rectal lymphoma in 11 dogs – a retrospective study.

Journal of Small Animal Practice, v. 53, p. 586-591, 2012. VELDHOEN, N.; STEWART, J.; BROWN, R. et al. Mutations of the p53 gene in canine lymphoma and evidence for

germ line p53 mutations in the dog. Oncogene, v. 16, p. 249-255, 1998. VEZZALI, E.; PARODI, A. L; MARCATO, P. S. Histopathological classification of 171 cases of canine and feline

non-Hodgkin lymphoma according to the WHO. Veterinary and Comparative Oncology, v. 8, p. 36-49, 2009. WELLER, R. E.; HOFFMAN, W. E. Renal function in dogs with lymphosarcoma and associated hypercalcemia.

Journal of Small Animal Practice, v. 33, p. 61-66, 1992.

WELLER, R. E.; HOLMBERG, C. A.; THEILEN, G. H. Canine lymphosarcoma and hypercalcemia: clinical,

laboratory and pathologic evaluation of twenty-four cases. Journal of Small Animal Practice, v. 23, p. 649-658,

1992.

WELLER, R. E.; HOLMBERG, C. A.; THEILEN, G. H. Histologic classification as a prognostic criterion for canine

lymphossarcoma. American Journal of Veterinary Research, v. 41, p. 1310-1314, 1980. WHITE, S. D.; ROSYCHUK, R. A. W.; SCOTT, K. V. et al. Use of isotretinoin and etretinate for the treatment of

benign cutaneous neoplasia and cutaneous lymphoma in dogs. Journal of the American Veterinary Medical

Association, v. 202, p. 387-391, 1993.

WILLIAMS, L. E.; BROUSSARD, M. T.; JOHNSON, J. L. et al. Comparision of results of clinicians’ assessments,

cytologic examination of fine needle lymph node aspirates, and flow cytometry for determination of remission

status of lymphoma in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 226, p. 562-566, 2005. WILLIAMS, L. E.; RASSNICK K. M.; POWER, H. T. et al. CCNU in the treatment of canine epitheliotropic

lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 20, p. 136-143, 2006. WOLFESBERGER, B.; TONARC, Z.; FUCHS-BAUMGARTINGER, A. et al. Angiogenic markers in canine

lymphoma tissues do not predict survival times in chemotherapy treated dogs. Research in Veterinary Science, v.

92, p. 444-450, 2012.

YARBO, J. W.; MASTRANGELO, M. J. First International Workshop on Nuclear Oncology. Seminars in Oncology,

v. 32, suppl. 1, 2005.

ZANATTA, R.; ABATE, O.; D’ANGELO, A. et al. Diagnostic and prognostic value of serum lactate dehydrogenase

(LDH) and LDH isoenzymes in canine lymphoma. Veterinary Research Communications, v. 27, suppl. 1, p. 449-

452, 2003.

ZEMMAN B. I.; MOORE, A. S.; RAND, W. M. et al. A combination chemotherapy protocol (VELCAP-L) for dogs

with lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 12, p. 465-470, 1998. ZOIA, A.; HUGHES, D.; CONNOLLY, D. J. Pericardial effusion and cardiac tamponade in a cat with extranodal

lymphoma. Journal of Small Animal Practice, v. 45, p. 467-471, 2004. ZWAHLEN, C. H.; LUCROY, M. D.; KRAEGEL, S. A. et al. Results of chemotherapy for cats with alimentary

malignant lymphoma: 21 cases (1993-1997). Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 213, p.

144-1149, 1998.

 

OceanofPDF.com