41 Sarcomas de Tecidos Moles Cutâneos e Subcutâneos em Cães

Introdução

Os sarcomas de tecidos moles (STM) são neoplasias mesenquimais malignas, que podem acometer diversos locais do organismo, entretanto a pele e o tecido subcutâneo são os sítios mais comuns. Esses neoplasmas são provenientes de tecidos conjuntivos, como adiposo, neurovascular, muscular e tecido fibroso. Compreendem um grupo heterogêneo de tumores com comportamento clínico e achados histopatológicas semelhantes. São caracterizados por baixa taxa de metástase e alta infiltração local.

Essas neoplasias respondem por 8 a 15% dos tumores cutâneos e subcutâneos em cães. Já a incidência dos sarcomas de origem visceral ainda permanece indeterminada. A ocorrência de STM é mais frequente em animais de meia-idade a idosos. Não há predileção sexual ou racial, entretanto alguns autores apontam maior ocorrência dessa neoplasia em cães de médio a grande porte.

Processos traumáticos, corpos estranhos, implantes ortopédicos e radiação já foram associados à etiologia da neoplasia em cães.

São tumores pseudoencapsulados, com margens pobremente definidas. Normalmente, apresentam baixo potencial metastático, e o principal tratamento instituído para este grupo de neoplasias envolve a ressecção cirúrgica com margem de segurança associada ou não a técnicas de controle local, como a radioterapia, a eletroquimioterapia, entre outras. Apresentam pouca resposta ao tratamento quimioterápico, ficando este restrito àqueles tumores de grau III e em casos metastáticos. Os protocolos mais utilizados incluem a utilização da doxorrubicina.

As principais neoplasias malignas incluídas nesse gruposão fibrossarcoma, tumor da bainha de nervos periféricos (neu-rofibrossarcoma e schwanoma), tumores de parede perivascular (hemangiopericitoma), mixossarcoma, lipossarcoma, histiocitoma fibroso maligno e

mesenquimoma (Tabela 41.1).

Neste capítulo, serão abordados apenas os STM de origem cutânea e subcutânea, já que os de origem visceral serão abordados individualmente nos capítulos pertinentes à região envolvida. Embora alguns autores incluam o leiomiossarcoma e o rabdomiossarcoma no grupo de STM, estes podem apresentar comportamento distinto do das demais neoplasias e infrequente localização cutânea; portanto, as informações contidas neste capítulo podem não se aplicar a esses tumores.

 

Comportamento clínico

Os STM cutâneos e subcutâneos podem apresentar-se com massas de tamanhos variados, consistência macia a firme, podendo estar aderidos à pele, à musculatura ou aos ossos e, normalmente, apresentam crescimento lento. Entretanto, em alguns casos pode-se observar crescimento rápido, hemorragia intratumoral ou áreas de necrose. As localizações mais frequentes dos STM cutâneos e subcutâneos são tronco e membros (Figuras

41.1 e 41.2).

 

Tabela 41.1 Classificação da origem celular dos principais sarcomas de tecidos moles

cutâneos e subcutâneos em cães.

 

Tecido de Benigno Maligno Principais localizações

origem

 

Tecido broso Fibroma Fibrossarcoma Tecido cutâneo e subcutâneo e

cavidade oral

 

Tecido adiposo Lipoma Lipossarcoma Tecido cutâneo e subcutâneo,

cavidade torácica e abdominal

 

Tecido nervoso — Neuro brossarcoma Tecido cutâneo e subcutâneo,

regiões de plexo e medula

Schwanoma

 

Parede de vaso — Tumor de parede Tecido cutâneo e subcutâneo

sanguíneo perivascular

(hemangiopericitoma)

 

Tecido Mixoma Mixossarcoma Tecido cutâneo e subcutâneo

mixomatoso

 

Os STM são localmente invasivos, podendo infiltrar-se em planos fasciais profundos, sendo geralmente circundados por uma pseudocápsula composta por tecido conjuntivo peritumoral. De maneira geral, são tumores com baixo potencial metastático, visto que pacientes com tumores de alto grau (grau III) podem apresentar metástases em aproximadamente 40% dos casos, enquanto a ocorrência de metástases em tumores de grau baixo a intermediário pode acontecer em até 15% dos casos. A principal via de metástases para esse grupo de tumores é a hematógena, acometendo principalmente pulmões, contudo metástases para linfonodos regionais também podem ocorrer. Recidivas locais podem ser observadas principalmente nos STM que não foram completamente excisados.

 

Figura 41.1 Neurofibrossarcoma grau II em região de membro torácico esquerdo em cão sem raça definida.

Figura 41.2 Tumor de parede perivascular (hemangiopericitoma) grau I em membro pélvico direito em cão sem raça definida.

 

Classificação dos sarcomas de tecidos moles A histogênese dos STM é controversa e pode ser difícil diferenciá-lo por intermédio do exame histopatológico de rotina e imuno-histoquímica. Alguns patologistas têm recomendado a utilização de uma terminologia genérica, como sarcoma de tecidos moles ou tumor de células fusiformes de tecidos moles, em virtude da dificuldade na diferenciação de tumores, como fibrossarcomas, tumores de nervo periférico e tumores de parede perivascular. Atualmente a distinção histológica do tipo tumoral não é clinicamente relevante, pois a maioria dos STM apresenta comportamento biológico similar. A evolução na caracterização da histogênese pode futuramente permitir uma melhor compreensão do comportamento de cada tipo histológico e, consequentemente, o estabelecimento de fatores prognósticos individuais.

 

■ Fibrossarcoma

Os fibrossarcomas são tumores originados de fibroblastos e normalmente estão localizados na pele, no subcutâneo e na cavidade oral. Em relação à histopatologia, podem variar desde tumores bem diferenciados com células fusiformes e citoplasma mais escasso até tumores mais anaplásicos, com alto pleomorfismo e índice mitótico elevado. As taxas de metástase dos fibrossarcomas cutâneos costumam ser baixas, porém são tumores que apresentam alta infiltração local, com células tumorais invadindo planos profundos, o que pode levar a recorrência local. Neste capítulo, serão abordados dados referentes ao comportamento, diagnóstico e tratamento dos fibrossarcomas de origem cutânea e subcutânea, sendo os fibrossarcomas orais discutidos no capítulo referente a neoplasias de cavidade oral.

 

■ Mixossarcoma

Os mixossarcomas são tumores originados de fibroblastos que contêm matriz mixoide composta de mucopolissacarídios em seu interior. Normalmente, acometem animais de meia-idade a idosos, e a maioria apresenta-se como massas subcutâneas localizadas em tronco e membros. Assim como os demais sarcomas de tecidos moles, tendem a apresentar crescimento infiltrativo com margens mal delimitadas. Além da localização cutânea, existem relatos da ocorrência de mixossarcoma cardíaco, ocular e cerebral.

 

■ Tumores de bainha de nervo periférico

(neurofibrossarcoma e schwanoma)

Os principais tumores malignos com origem na bainha de nervos periféricos em cães são o neurofibrossarcoma e o schwanoma, embora alguns autores incluam neste grupo os hemangiopericitomas, porém neste capítulo este último será abordado separadamente. Os neurofibrossarcomas e schwanomas são positivos na imunomarcação para a vimentina e S-100, indicando a origem de nervo periférico.

São tumores que podem ocorrer em diversos locais do corpo, sendo principalmente encontrados em localização cutânea e subcutânea (grupo periférico), nervos próximos ao sistema nervoso central (grupo raiz) ou localizados no plexo braquial ou lombossacral (grupo plexo). O tratamento desses tumores, assim como o prognóstico, está intimamente relacionado com a localização, sendo que os de origem periférica (cutâneos e subcutâneos) apresentam melhores possibilidades terapêuticas que o grupo raiz ou de plexo.

Apesar de apresentar-se de forma encapsulada no momento da cirurgia, a maioria dos tumores de bainha de nervo periférico é mal delimitada, aderente a planos mais profundos como músculo e fáscia, o que torna a recorrência um evento comum após a remoção cirúrgica marginal. Assim como os outros sarcomas de tecidos moles, o potencial metastático está relacionado com o grau histopatológico, porém as taxas de metástase costumam ser baixas.

São tumores que normalmente apresentam crescimento lento e tamanho variado. Os tumores de nervo periférico localizados nos plexos podem levar a compressão nervosa, fazendo com que o animal manifeste sinais de claudicação unilateral, atrofia muscular, dor e paralisia do membro acometido. Ainda podem invadir a medula espinal, dando indícios de paralisia de membros com sinais dependentes da região afetada. Normalmente, a doença local diminui a qualidade de vida dos pacientes e muitos são eutanasiados mesmo antes do aparecimento de metástases.

Um trabalho avaliou as características do exame de ressonância magnética em 18 cães com tumores de nervo periférico envolvendo o plexo braquial. Os principais sinais clínicos foram claudicação intermitente, monoparesia e atrofia muscular do membro acometido, sendo que em apenas 5 animais foi possível identificar uma massa palpável na região, 9 animais apresentavam apenas dor na palpação da região axilar e em 4 cães a manifestação foi dor cervical. Foram observadas tanto a forma nodular da doença como a infiltração difusa. A percepção de uma massa durante a palpação não se correlaciona com o tamanho real do tumor, visto que em algumas situações massas palpáveis apresentam dimensões menores do que massas não palpáveis durante o exame físico.

 

■ Tumor de parede perivascular (hemangiopericitoma) Embora a nomenclatura desse tumor sugira a origem em periócito de vaso sanguíneo, a atual histogênese não está bem estabelecida e muitas vezes esse tumor é agrupado dentro dos tumores de nervo periférico em virtude da dificuldade de distinção entre estes dois grupos pela histopatologia.

Recentemente, alguns autores denominaram os hemangiopericitomas tumores de parede vascular pelas características histopatológicas; portanto, trabalhos mais recentes utilizam essa nomenclatura.

De forma geral, são tumores relativamente comuns, acometendo principalmente animais de meia-idade a idosos e apresentando-se como massas solitárias oriundas do tecido subcutâneo, podendo ainda ser multilobuladas e normalmente de caráter infiltrativo. Assim como os demais STM, são localmente agressivos, porém apresentam baixo potencial metastático.

Em um estudo recente que avaliou 55 casos de tumores cutâneos de parede perivascular em cães, a idade média dos animais acometidos foi de 10 anos e o peso médio dos animais foi de 28 kg. Em relação à localização dos tumores neste trabalho, 30 animais apresentaram nódulos em extremidade de membros, 21 no tronco, três no pescoço e um na cabeça. Dos 55 casos, 11 apresentaram recidiva local e dois metástase a distância, ambas localizadas em pulmão. Animais portadores de massas maiores que 5 cm apresentaram maior taxa de recorrência. Outro estudo do mesmo grupo de pesquisadores concluiu que, além do tamanho tumoral, o grau de infiltração do tumor foi relacionado com a taxa de recorrência, sendo que os que apresentaram invasão muscular tiveram oito vezes mais chance de recidiva do que tumores localizados apenas no subcutâneo.

 

■ Lipossarcoma

O lipossarcoma é uma neoplasia maligna originada de lipoblastos e que pode ocorrer em todas as espécies de animais domésticos, apesar de incomum. Entre os cães, não há predisposição de raça ou sexo, entretanto, de modo geral, a incidência do tumor aumenta com a idade do animal. Macroscopicamente, os lipossarcomas podem assemelhar-se a lipomas, mas geralmente são mais firmes, mal delimitados e mais aderidos nos tecidos adjacentes e muscular.

Os lipossarcomas não são uma transformação maligna de lipomas. São tumores localmente invasivos e poucos metastáticos, sendo pulmões, fígado, baço e osso os locais relatados pelo aparecimento de lesões secundárias.

Histologicamente, os lipossarcomas podem ser divididos em subtipos, entretanto faltam estudos na Medicina Veterinária sobre a significância clínica ou prognóstica dessa classificação, fator esse que já é bem definido em Medicina. Os subtipos são lipossarcoma bem diferenciados, mixoide, pleomórfico e pouco diferenciado. Os lipossarcomas pleomórficos parecem ter maior potencial metastático em comparação com os outros grupos.

O prognóstico é excelente desde que seja possível a abordagem cirúrgica adequada. Estudos mostram que a sobrevida é superior a 1.000 dias quando se obtêm margens livres, do contrário, esse tempo diminui significativamente.

 

■ Lipoma

Lipomas são tumores benignos de tecido adiposo frequentemente encontrados no subcutâneo de cães de meia-idade a idosos, mas que raramente apresentam alguma sintomatologia. Menos comumente, os lipomas também podem ocorrer fora do subcutâneo, como na parede torácica, na cavidade abdominal, no canal medular e em vulva e vagina – nestes casos, são de localização atípica. O crescimento tumoral poderá causar sintomatologia secundária à compressão e lesões por estrangulamen-to de estruturas. Angiolipomas e angiofibrolipomas são variantesde composição histológica de lipomas simples, mas apresentam o mesmo comportamento biológico. Os lipomas cavitários podem ser indetectáveis durante longos períodos, porém, quando diagnosticados, têm geralmente grandes dimensões.

O tratamento cirúrgico é somente indicado em casos, que haja alguma interferência nas funções normais. Então, assim, geralmente a excisão marginal, ou seja, circundando o limite tumoral, é suficiente para sua remoção com segurança, em geral curativa, embora em alguns casos possa ocorrer recorrência local.

É importante salientar que, embora os lipomas apresentem aparência macroscópica característica, neoformações subcutâneas, regulares e macias, é mandatória a realização da diferenciação de processos malignos, já que neoplasias com comportamento e prognóstico totalmente diferentes podem ter apresentação semelhante.

 

■ Lipoma intermuscular

Os lipomas intermusculares são variantes do lipoma simples subcutâneo. Apresentam crescimento lento, são firmes e localizados em região intermuscular caudal da coxa, especificamente entre os músculos

semitendinosos e semimembranosos (Figura 41.3). Em razão de sua localização, esse tumor pode ocasionalmente levar à claudicação.

Esses lipomas não são infiltrativos, mas estão localizados em um plano tecidual profundo e devem ser diferenciados de outros STM por intermédio de citologia e biopsia.

O prognóstico de lipomas intermusculares é excelente após cirurgia, embora existam poucos estudos com acompanhamento a longo prazo.

 

■ Lipoma infiltrativo

Os lipomas infiltrativos são tumores pouco frequentes e que não são distinguíveis de lipomas simples por meio da citologia e de biopsias incisionais. Trata-se de tumores benignos compostos por tecido adiposo bem diferenciado, mas com agressividade local, sendo capazes de invadir tecidos adjacentes, como músculos, fáscia, nervos entre outros.

Diferentemente dos lipomas simples, os infiltrativos causam sintomatologias, muitas vezes limitantes e que requerem uma abordagem terapêutica mais agressiva, como a amputação, dependendo de sua

localização (Figura 41.4). É importante que seja feito um planejamento cirúrgico prévio por meio de exames de imagem, como radiografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética. Entretanto, a dificuldade de diferenciação de tecido adiposo normal limita o resultado desses exames, principalmente naqueles contrastados de imagem.

O prognóstico dos lipomas infiltrativos é considerado reservado e tem como principal fator relevante sua localização, já que a taxa de recorrência após a cirurgia é de 36%, sendo que 67% dos casos de recorrência ocorrem 1 ano após a cirurgia inicial. Fêmeas parecem ser quatro vezes mais acometidas que machos.

Em um estudo, o uso da radioterapia associada ou não à cirurgia demonstrou benefícios no manejo de lipomas infiltrativos. Em cães apenas com neoplasia microscópica, a radioterapia proporcionou um prazo longo livre da doença, enquanto, em cães que apresentavam tumor mensurável, a radioterapia proporcionou respostas parciais e controle do crescimento tumoral.

 

■ Histiocitoma fibroso maligno (sarcoma pleomórfico) O termo histiocitoma fibroso maligno refere-se a um grupo de tumores com características histológicas que se assemelham tanto a histiócitos como fibroblastos. O uso de técnicas de imuno-histoquímica permitiu delinear a linhagem do tumor. A positividade para vimentina, desmina e S100 e a ausência de marcação para CD18 e CD11 permitiram diferenciá-lo dos distúrbios histiocíticos. Em algumas situações, o termo é utilizado para designar formas indiferenciadas ou pleomórficas de outros tipos de STM.

Figura 41.3 Lipoma intermuscular em região caudal da coxa esquerda, entre os músculos semimembranoso e semitendinoso em um Labrador. A e B. Remoção cirúrgica. C. Aspecto local após a remoção do tumor. D. Lipoma intermuscular de aproximadamente 9 cm de diâmetro. Imagens cedidas por Rafael Ricardo Huppes.

Figura 41.4 A e B. Lipoma infiltrativo em membro pélvico direito de cão sem raça definida.

 

■ Mesenquimoma maligno O mesenquimoma maligno é uma neoplasia mesenquimal de ocorrência rara e histiogênese incerta. A presença de dois ou mais diferentes tipos celulares no mesmo tumor é característica dessa neoplasia, sendo geralmente encontrado tecido adiposo associado à matriz óssea ou condroide. Muitas vezes, em razão da pouca diferenciação, é necessário o uso de imuno-histoquímica na tentativa de um diagnóstico definitivo.

O tumor primário é localmente infiltrativo e pode ocorrer em locais anatômicos variados, como pulmão, parede torácica, fígado, baço, dígitos e tecidos moles em geral. Os mesenquimomas são potencialmente metastáticos, podendo apresentar crescimento lento e, em razão desse comportamento, são considerados sarcomas de alto grau com prognóstico ruim. A exceção parece ser em casos em que o mesenquimoma localiza-se no baço. Este tipo de tumor de sarcoma esplênico é o que apresenta melhor prognóstico, sendo a média de sobrevida de 12 meses após esplenectomia.

Alguns estudos têm relatado a ocorrência de mesenquimomas malignos associados a traumas, formação de cicatriz e inflamação crônica.

 

Diagnóstico

Embora a citologia aspirativa por agulha fina (CAAF) seja um método de triagem em pacientes com nódulos cutâneos, ela pode não ser conclusiva nos STM, porém deve ser indicada nestes casos para a diferenciação entre massas neoplásicas e não neoplásicas (p. ex., os processos inflamatórios, cistos) e para o diagnóstico diferencial de outros tumores cutâneos, como os de célula redonda e carcinomas.

Em um estudo que avaliou a CAAF em 40 cães com STM, houve diagnóstico incorreto em 15% das amostras e em 23% a citologia foi inconclusiva. Essa situação ocorre em razão das amostras não representativas, com graus variáveis de necrose, e de suas células serem pouco esfoliativas, quando comparadas aos tumores de células redondas ou epiteliais.

Em virtude da limitação do exame citológico, o diagnóstico dos STM deve ser sempre realizado por análise histopatológica, que permite avaliar o tipo de tumor e sua graduação. A determinação pré-operatória da graduação e dos tipos histológicos dos sarcomas é fundamental para identificar os pacientes com maior risco de metástases, influenciando na decisão sobre a necessidade de tratamento neoadjuvante e a extensão da cirurgia.

A biopsia incisional é o método de eleição para coleta de fragmentos para análise histopatológica em casos de STM, devendo ser realizada com o cuidado de evitar as áreas necróticas ou inflamadas. A biopsia excisional que é utilizada em algumas situações dentro da Oncologia não é indicada nos casos de STM, visto que a taxa de recidiva local é alta. Há, nesse caso, possibilidade de que a neoplasia se torne cada vez mais agressiva com as tentativas subsequentes de excisão necessárias para a exérese com margens cirúrgicas maiores, resultando em morbidade adicional e maiores custos.

Dentro da análise histopatológica, os STM são um grupo heterogêneo de tumores e sua classificação é baseada nas características morfológicas. A análise histológica desses tumores representa um desafio diagnóstico, pois muitos têm padrões celulares com sobreposição de achados não só entre si, mas também com uma variedade de outras neoplasias com histogênese diferente. A nomenclatura histológica para alguns sarcomas pode variar entre os patologistas. O desenvolvimento de imuno-histoquímica e a disponibilidade de anticorpos monoclonais e policlonais para vários marcadores de tecido têm melhorado o diagnóstico de sarcomas de tecidos moles em Patologia humana e, em um grau limitado, na Veterinária.

Além da confirmação do tipo histológico, a análise anatomopatológica

permite a graduação do tumor segundo a Tabela 41.2. Nos casos de STM, a graduação do tumor (graus I, II, III ou bem diferenciado, moderadamente diferenciado e indiferenciado) representa um direcionamento a respeito da terapia a ser instituída, uma vez que a taxa de metástase está mais associada ao grau do que ao tipo histológico.

 

Tabela 41.2 Sistema de graduação dos sarcomas de tecidos moles.

 

Escore Diferenciação Mitoses* Necrose

 

1 Assemelha-se a um tecido 0 a 9 Nenhuma

mesenquimal adulto

normal

 

2 Subtipo histológico 10 a 19 < 50% necrose

especí co

 

3 Indiferenciado ≥ 20 > 50% necrose

 

Grau I: pontuação cumulativa de ≤ 4 para as três categorias. Grau II: pontuação cumulativa de 5 a 6.

Grau III: pontuação cumulativa de ≥ 7. * A mitose é calculada como o número de guras de

mitose/10 HPF. Adaptada de Vail DM, 20013.1

 

Vale ressaltar que, após a ressecção cirúrgica, nova amostra deve ser encaminhada para o patologista a fim de se avaliar as margens cirúrgicas do tumor para verificar a possibilidade de recidiva local e, consequentemente, direcionar a terapia a ser instituída.

Embora a metástase para linfonodos seja um evento incomum em pacientes com STM, deve ser realizada análise dos linfonodos regionais por meio de CAAF ou histopatologia, principalmente nos casos de sarcomas grau III, para o correto estadiamento da neoplasia.

As análises hematológicas e bioquímicas são indicadas para a avaliação geral do paciente, porém normalmente os pacientes com STM cutâneo e subcutâneo não apresentam alterações nestes exames laboratoriais, sendo indicados principalmente para avaliação de comorbidades e como exames pré-operatórios.

Os exames de imagem são imprescindíveis para o estadiamento da neoplasia e no planejamento cirúrgico dos STM. As radiografias torácicas realizadas em três projeções são importantes no estadiamento do paciente, uma vez que o pulmão é um dos principais órgãos de metástase dos STM. O padrão nodular é a principal forma de apresentação das metástases. A ultrassonografia abdominal também é indicada no estadiamento dos pacientes, embora a taxa de metástases para órgãos abdominais seja menor em relação ao pulmão.

Além das técnicas de radiografia torácica e ultrassonografia abdominal, técnicas mais avançadas de diagnóstico por imagem, como a ressonância magnética e a tomografia computadorizada, são fundamentais tanto para o estadiamento da neoplasia como para o planejamento cirúrgico, uma vez que, com essas técnicas, é possível avaliar melhor o tamanho e o grau de infiltração do tumor e determinar se há possibilidade de o tumor ser completamente excisado no ato cirúrgico (Figuras 41.5). Vale ressaltar que muitos tumores que aparentam ser pequenos e não aderidos durante o exame físico do paciente podem ser um desafio cirúrgico ou até mesmo inoperáveis após a realização da tomografia ou ressonância em razão da localização, das características infiltrativas e da caracterização do tamanho real deles.

A tomografia e a ressonância magnética também são de fundamental importância no diagnóstico de tumores de bainha de nervo periférico envolvendo plexo (braquial e lombossacral) e de raiz (medula). A ressonância magnética é superior à tomografia na detecção de tumores em plexo, pois em virtude da excelente resolução de contraste, tem capacidade de distinguir melhor os feixes nervosos de vasos sanguíneos.

Figura 41.5 Reconstrução 3D de imagem tomográfica da região toracodorsal direita de um cão acometido por lipossarcoma grau I invadindo o músculo longuíssimo dorsal e que mede aproximadamente 3,22 cm em eixo ventrodorsal por 4,26 cm em eixo laterolateral por 6,11 cm em eixo crânio caudal (seta).

 

 

Estadiamento clínico

Após o diagnóstico da neoplasia, deve ser realizado o estadiamento clínico, em virtude de sua grande importância como fator prognóstico e na orientação da abordagem terapêutica. O estadiamento dos STM é feito com base no exame clínico e nos demais exames auxiliares de diagnóstico anteriormente citados e apresenta como objetivo descrever detalhadamente a extensão da doença, tanto local quanto a distância.

Um sistema de estadiamento modificado foi descrito para os STM em cães. A mudança mais importante para o sistema atual de estadiamento sugerido pela AJCC (American Joint Committee on Cancer) é a categorização do local da doença, com ênfase também na profundidade de invasão local além do tamanho do tumor. Um tumor superficial é definido como um STM localizado acima da fáscia superficial e que não a invade, enquanto um tumor profundo invade a fáscia superficial. Com base no atual sistema AJCC, o método de estadiamento modificado atualizado para animais é:

 

• Tumor primário (T):

– T1: tumor < 5 cm de diâmetro em sua maior dimensão

■ T1a: tumor superficial

■ T1b: tumor profundo

– T2: tumor > 5 cm de diâmetro em sua maior dimensão

■ T2a: tumor superficial

■ T2b: tumor profundo

• Linfonodos regionais (N):

– N0: sem envolvimento de linfonodos regionais

– N1: comprometimento de linfonodos regionais • Metástases a distância (M):

– M0: ausência de metástase

– M1: presença de metástase

• Estádios:

– I: qualquer T, N0, M0, grau histológico I e II

– II: T1a-1b, T2a, N0, M0, grau histológico III

– III: T2b, N0, M0, grau histológico III

– IV: qualquer T, N1, qualquer N, qualquer M, M1, grau histológico I a

III.

 

Tratamento

■ Cirurgia

O procedimento cirúrgico deve ser o tratamento de escolha para os STM. A cirurgia pode ser curativa em casos STM de baixo grau, dispensando algumas vezes a necessidade de terapias adicionais. O planejamento cirúrgico deve incluir a localização, o tamanho e a graduação histopatológica do tumor.

Como comportamento biológico característico, a agressividade local dos STM permite que estes sejam capazes de invadir tecidos adjacentes por caminhos de menor resistência, formando uma pseudocápsula. Suas margens são mal definidas e, por isso, a pseudocápsula é contaminada por células neoplásicas viáveis, e não deve ser considerada parâmetro de segurança durante a resseção do tumor, em razão do risco de resquício de doença microscópica in situ e consequentemente maior chance de recidiva local.

Diversos estudos mostram que a obtenção de margens livres é um fator determinante na sobrevida desses pacientes, sendo assim considerada a principal meta do tratamento cirúrgico. Entretanto, algumas etapas que não envolvem o procedimento cirúrgico em si, como o estadiamento clínico e o planejamento pré-cirúrgico acurado, são de fundamental importância e refletem no resultado final. Um levantamento realizado em 350 casos de STM tratados por médicos-veterinários não especialistas revelou que estes desconheciam o comportamento biológico da neoplasia e isso refletiu negativamente na evolução dos casos. Segundo o estudo, os procedimentos cirúrgicos não eram planejados; somente 4% dos casos apresentavam diagnóstico histopatológico prévio e, em 16,8%, foi realizado exame citopatológico antes da cirurgia. Ainda, apenas 5% do casos foram tratados com margens cirúrgicas adequadas.

A quantificação dessas margens é assunto ainda bastante discutido e sem padronização. Geralmente, são indicadas margens amplas ou ressecção radical. Em relação a margens amplas, alguns autores relatam que 2 a 3 cm ao redor do tumor e um plano tecidual de profundidade são suficientes para que se obtenham margens livres, outros recomendam uma abordagem mais agressiva, indicando a ressecção do tumor com até 5 cm ao seu redor e até dois planos teciduais de profundidade. Já a ressecção radical diz respeito à indicação de remoção do compartimento onde o tumor está localizado por completo, como a amputação.

Esse procedimento pode ser uma opção viável em pacientes com STM em extremidades em que não há possibilidade de obtenção de margens cirúrgicas adequadas nem estejam disponíveis outras opções de controle local, como radioterapia e eletroquimioterapia. A amputação oferece um bom controle local da doença e propicia bom custo-benefício. A maioria dos pacientes se adapta rapidamente com a nova configuração corporal sem grandes limitações. A triagem clínica do animal a ser submetido à amputação deve ser cuidadosa, uma vez que a maioria dos pacientes tem idade avançada e com frequência apresenta concomitantemente doenças osteoarticulares que, eventualmente, aumentarão a morbidade do paciente. Muitas vezes, a indicação desse procedimento é de difícil aceitação por parte dos proprietários, sobretudo daqueles cujos animais não possuem alterações clínicas da doença além da presença do tumor.

A abordagem cirúrgica para STM requer a remoção em bloco do tumor com grande parte de tecidos a seu redor, incluindo a cicatriz da biopsia incisional. Nos casos em que o tumor localiza-se sobreposto a um músculo ou uma fáscia, é possível que haja margens livres em profundidade removendo o músculo, a fáscia ou as estruturas abaixo do tumor desde que

a neoplasia já não esteja invadindo esse tecido (Figuras 41.6 e 41.7). Do contrário, caso o STM esteja aderido a esses planos, uma margem profunda de 2 a 3 cm deve ser aplicada. O tecido conjuntivo e gorduroso não deve ser considerado com margem de segurança. Após a remoção do tumor, a peça deve ser enviada por inteiro para exame histopatológico; além disso, é importante que seja feita a identificação profunda de suas bordas laterais para facilitar a análise das margens.

O planejamento cirúrgico adequado e a aplicação de princípios cirúrgicos oncológicos proporcionam mais de 80% de controle local da doença a longo prazo. Contudo, é frequente a necessidade de técnicas reconstrutivas para o fechamento das feridas criadas pela extirpação desses tumores. Estudos sobre a avaliação de cirurgias mutiladoras, como escapulectomia e hemipelvectomia, mostram que frequentemente esses procedimentos são realizados em cães e gatos com diagnóstico de STM. Entretanto, mais recentemente, os esforços têm sido para demonstrar que cirurgias menos agressivas podem ser aplicadas em STM de baixo grau, ou graus I e II, em virtude da baixa ocorrência de recidiva local e metástase. Por esse motivo, é importante determinar o grau do tumor antes da cirurgia, a fim de obter maior acurácia na delimitação das margens, principalmente quando a neoplasia está localizada em sítio onde a excisão ampla não é possível ou causará uma deficiência importante aumentando a morbidade.

O conhecimento do grau do tumor pré-cirúrgico também auxilia o clínico no estabelecimento do prognóstico e no planejamento da terapia pós-operatória. Um recente estudo põe em prova a acurácia da biopsia pré-operatória, já que houve uma discordância relativamente alta entre a graduação tumoral pré e a pós-operatória, mesmo quando não havia variação do avaliador, o que sugeriu a necessidade de atenção no momento da interpretação dos resultados. Provavelmente essa diferença deve-se à menor quantidade de material disponível para análise prévia, por isso esse cuidado deve ser adotado durante a obtenção da amostra.

Em casos de excisão incompleta do tumor, seja ela por mau planejamento, seja em razão da localização tumoral, uma terapia adicional deve ser considerada, já que esses animais, em média, apresentam 10,5 vezes mais chance de recorrência local. Entre as opções mais comumente citadas, estão a re-excisão tumoral e a radioterapia. Entretanto, é importante ressaltar que poucos estudos mostram resultados mais satisfatórios na aplicação de uma técnica adjuvante quando comparada à cirurgia primária com margens adequadas, ou seja, a primeira cirurgia proporciona melhor controle local da neoplasia, enquanto tumores não removidos por completo aumentam a morbidade, o custo do tratamento, a chance de recidiva local, além de diminuir o tempo de sobrevida.

A re-excisão tumoral é uma das técnicas mais aplicadas no manejo de STM removidos sem margem. Estudos mostram que a graduação tumoral é um fator preditivo mais acurado para recorrência do que a simples presença de células neoplásicas nas margens do tumor. Embora a literatura cite que STM de grau I excisados com margens comprometidas possam ser manejados por intermédio de reavalições frequentes para detecção de recidiva local ou serem estadiados cirurgicamente, deve-se ter especial atenção, pois não existe padronização de quais apresentações podem ser manejadas dessa forma. Em um trabalho com STM de baixo grau em extremidade, em que 54% foram removidos com margens cirúrgicas incompletas, 20% destes tiveram recorrência local.

O estadiamento cirúrgico consiste na remoção da cicatriz cirúrgica com cerca de 0,5 a 1 cm de margem, que, em seguida, será submetida a uma nova análise histopatológica. Caso ainda haja células neoplásicas residuais, é indicada uma nova cirurgia com recomendação de margens para sarcomas ou terapia adjuvante como radioterapia.

Figura 41.6 Canino, macho, Pittbull, 13 anos, com diagnóstico de lipossarcoma grau I na biopsia pré-operatória. A e D. O animal foi submetido à cirurgia para ressecção em bloco do tumor, com 4 cm de margem lateral, ressecção de grande parte do músculo longíssimo dorsal e a fáscia muscular abaixo. A cirurgia foi planejada previamente com tomografia computadorizada do local, e todo o bloco removido foi para análise histopatológica, que revelou margens livres.

Figura 41.7 Lipossarcoma em parede torácica lateral em cão sem raça definida. A a C. Realizada remoção em bloco incluindo costelas como margem de segurança profunda. A análise microscópica revelou margens livres.

 

■ Radioterapia

A radioterapia associada à cirurgia para o controle local da doença nos casos de pacientes com margem cirúrgica estreita ou em pacientes com margens cirúrgicas incompletamente excisadas mostra resultados promissores

A utilização dessa modalidade terapêutica é uma alternativa interessante em tumores localizados em membros em que não há possibilidade de amputação. A cirurgia para retirada desses nódulos seguida de radioterapia pode tornar-se uma opção viável com preservação da função do membro.

Normalmente, indica-se iniciar a radioterapia no mínimo 10 dias após o procedimento cirúrgico para evitar complicações na cicatrização das feridas, porém, em geral, ela é iniciada após 3 semanas.

Os protocolos mais comumente utilizados são os de curso completo fracionado, com doses que variam de 3 a 4,2 Gy administradas em 5 dias consecutivos da semana ou intercaladas, normalmente totalizando de 42 a 63 Gy no final da terapia. Doses altas cumulativas acima de 50 Gy parecem estar relacionadas com o melhor controle local da doença.

A utilização da radioterapia após ressecção cirúrgica incompleta foi avaliada em 35 cães com STM cutâneo e oral (7 animais incluídos no trabalho apresentaram fibrossarcoma oral). Os animais receberam de 3 a 4,2 Gy diários totalizando de 42 a 57 Gy. As taxas de recidiva e metástase foram 31,4 e 14,3%, respectivamente. O tempo médio livre de doença foi de 798 dias, com sobrevida média de 1.851 dias. Quando os tumores em cavidade oral foram excluídos da análise de sobrevida, a sobrevida média dos pacientes foi de 2.270 dias.

Outro trabalho que avaliou a eficácia da radioterapia em 48 pacientes com STM incompletamente excisados mostrou uma taxa de recorrência de 16%, com o tempo médio livre de doença de 1.082 dias. A taxa de metástases desse estudo foi de 8%, todas localizadas em pulmão. As taxas de sobrevida de 1 a 2 anos, 3 a 4 anos e 5 anos foram, respectivamente, 87, 81 e 76%.

O regime paliativo de radioterapia foi avaliado em pacientes portadores de STM em membros. Foram utilizados nesse estudo 56 cães submetidos à cirurgia para remoção macroscópica do tumor seguido de radioterapia paliativa (quatro frações de 8 a 9 Gy, totalizando 32 a 36 Gy). A taxa de recorrência e metástase neste trabalho foi de 18 e 9%, respectivamente, sendo, o tempo livre de doença em 1, 2, 3 e 5 anos, respectivamente, de 82, 74, 70 e 65%, mostrando que a radioterapia em regime paliativo também foi eficaz no controle dos STM localizados em membros submetidos previamente à cirurgia.

Além de ser utilizada em combinação com a cirurgia, a radioterapia é empregada como modalidade única em pacientes em que a remoção cirúrgica não é uma opção viável, ou ainda no pré-operatório para redução do tamanho tumoral e melhor intervenção cirúrgica.

Tumores macroscópicos são mais resistentes ao controle local a longo prazo da radioterapia como modalidade única, e normalmente nesses casos o que ocorre é a redução parcial do tamanho da massa ou estabilização do quadro.

Em um estudo retrospectivo com 16 cães portadores de STM macroscópicos irressecáveis que foram submetidos ao protocolo radioterápico paliativo (quatro frações de 8 Gy, totalizando 32 Gy), a taxa de resposta foi de 50% com sete remissões parciais e uma completa. O tempo médio de progressão da doença foi de 155 dias e a sobrevida média dos pacientes de 309 dias.

Outro trabalho avaliou a eficácia da radioterapia como tratamento paliativo em 15 cães com STM que não eram passíveis de ressecção cirúrgica em razão do tamanho ou da localização da massa. Os animais foram submetidos ao protocolo paliativo de três sessões de 8 Gy, totalizando 24 Gy. Dos 15 animais incluídos no trabalho, 13 (87%) tiveram doença estável, um animal, remissão parcial e um animal, doença progressiva. O tempo médio para progressão da doença foi de 263 dias e a sobrevida média, de 332 dias.

Os resultados dos trabalhos em que a radioterapia foi utilizada como tratamento paliativo mostram resultados inferiores quando comparados à utilização dessa modalidade em pacientes com doença residual microscópica que foram submetidos previamente à cirurgia para remoção do tumor.

Os principais efeitos colaterais relacionados com a utilização da radioterapia no tratamento dos STM são alopecia, ulceração, hiperpigmentação e hiperqueratose, normalmente controladas com tratamento adequado. A literatura cita a ocorrência de desenvolvimento de osteossarcoma no local da irradiação, porém este é um achado incomum em cães.

 

■ Quimioterapia

A eficácia da quimioterapia em STM em cães não está bem estabelecida em relação ao aumento de sobrevida e tempo livre de doença dos pacientes. A taxa de metástase dos STM, quando comparada a de outros sarcomas, como hemangiossarcoma, osteossarcoma e sarcoma histiocítico, pode ser considerada baixa, variando de menos de 15% para os graus I e II até 40% para o grau III.

Embora a real eficácia da administração de quimioterapia não esteja comprovada em STM em cães, indica-se o uso dessa modalidade terapêutica em sarcomas de grau III ou na presença de doença metastática.

Em humanos, os fármacos mais utilizados no tratamento do STM são doxorrubicina e ifosfamida, porém as taxas de resposta segundo dados de metanálise são inferiores a 30% e alguns trabalhos em Medicina Humana mostram que a quimioterapia com agente único ou combinado aumenta o tempo livre de doença, porém não altera a sobrevida dos pacientes quando comparada à cirurgia como modalidade única.

Os protocolos baseados em doxorrubicina como fármaco único ou em associação com a ciclofosfamida são os mais comumente utilizados em cães com taxa de resposta de 23%, embora existam dados na literatura do uso de mitoxantrona e ifosfamida que demonstram um pequeno número de casos com resposta baixa ou ausente.

Um estudo retrospectivo comparou a eficácia da doxorrubicina associada à cirurgia em relação à cirurgia como modalidade única em animais com STM grau III. Nos 39 animais incluídos na análise, não houve diferença estatística entre os dois grupos, porém em razão de ser um levantamento retrospectivo, foram incluídos animais com STM cutâneo e visceral em um mesmo estudo; portanto, existe a necessidade de delineamentos prospectivos em larga escala avaliando a real eficácia da utilização da doxorrubicina nessa doença.

A associação da ciclofosfamida com o piroxican em regime metronômico foi avaliada em STM incompletamente excisados. Foram incluídos neste estudo 85 cães, divididos em dois grupos (30 animais receberam a quimioterapia metronômica por intermédio da associação de ciclofosfamida 10 mg/m² e piroxican 0,3 mg/kg e 55 cães não receberam tratamento pós-operatório). O tempo livre de doença foi significativamente maior nos animais que receberam a quimioterapia metronômica quando comparados ao grupo-controle, sugerindo que esta modalidade terapêutica pode ser uma opção viável e com bons resultados no controle local.

A participação das células T regulatórias (Treg) foi avaliada em STM. Trata-se de uma população especializada de linfócitos T, que apresentam função de suprimir a resposta do sistema imune frente a imunopatógenos e neoplasias. A elevação dessas células em pacientes oncológicos pode favorecer o crescimento tumoral e o desenvolvimento de terapias direcionadas contra as células (Tregs) pode ser promissor no tratamento adjuvante de cães com neoplasia. Um estudo avaliou a porcentagem e o número de células Treg e microdensidade vascular em pacientes com sarcomas de tecidos moles submetidos ao tratamento com ciclofosfamida em dois regimes metronômicos. Foram utilizados 11 animais com STM nos quais pôde ser constatado pelos autores que a ciclofosfamida em dose de 12,5 mg/m² diminuiu o número de Treg e que a dose de 15 mg/m² reduziu o número e a porcentagem de Tregs e a microdensidade vascular tumoral. O resultado sugere que a administração em dose metronômica da ciclofosfamida apresenta efeito antiangiogênico, além de contribuir para a diminuição das células Tregs, auxiliando o sistema imune no combate tumoral.

A aplicação local de cisplatina intraoperatória por meio de um implante biodegradável de liberação lenta foi avaliada em 19 pacientes com STM em extremidade de membros após a cirurgia para remoção macroscópica do tumor. A taxa de recorrência local neste estudo foi de 16,6%, porém as complicações relacionadas com a ferida e cicatrização local inviabilizaram a indicação dessa técnica neste estudo, pois 84,2% dos pacientes tiveram algum tipo de alteração, como edema, seroma, infecção secundária e necrose tecidual, sendo que em cinco pacientes essas alterações foram graves, inclusive levando à necessidade de amputação de membro em um dos animais.

Outro trabalho também avaliou a eficácia e toxicidade da aplicação de um implante biodegradável de cisplatina no leito da ferida após remoção de sarcoma de tecidos moles em 30 cães (32 tumores) com margens comprometidas. A taxa de recorrência local nesse estudo foi de 31% e as complicações relacionadas com a ferida e cicatrização foram de 28%, sendo que tumores de alto grau tiveram taxas de recorrência maiores quando comparados aos de grau intermediário ou baixo.

 

■ Eletroquimioterapia A eletroquimioterapia (EQT) é uma modalidade terapêutica recente que combina a aplicação sistêmica ou local de um agente quimioterápico com pulsos elétricos bifásicos cuja finalidade é aumentar a absorção do fármaco pelas células tumorais, consequentemente melhorando a eficácia do tratamento.

A EQT vem ganhando importância e notariedade por ser uma opção que traz bons resultados no tratamento local de tumores sólidos, principalmente naqueles nos quais a excisão cirúrgica com margens não é possível.

Já existem alguns estudos com a utilização da EQT em STM, principalmente de forma adjuvante à cirurgia. Nesses casos, a EQT pode ser aplicada tanto no trans como no pós-operatório, permitindo que o tecido neoplásico residual não passível de remoção seja atingido pela ação potencializada do quimioterápico. Além disso, a EQT se torna interessante, pois é facilmente aplicada, é ausente de toxicidade sistêmica e tem baixo custo quando comparada a técnicas de eficácia semelhante como a radioterapia. Um estudo recente com 28 cães com STM tratados com cirurgia e EQT teve como tempo médio livre de doença 730 dias.

 

■ Imunoterapia

São poucos os dados sobre a utilização de imunoterapia em cães com STM. A utilização de terapias imunomoduladoras direcionadas contra fatores de crescimento relacionados com a angiogênese ou seus receptores é uma estratégia recente para o controle do crescimento tumoral.

Uma vacina xenogênica (recombinante humana) anti VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) foi avaliada em nove cães com STM, em relação à segurança e eficácia sobre a angiogênese e o crescimento tumoral. Os animais não apresentaram efeitos colaterais graves com a utilização da vacina, e a taxa de resposta foi de 30% (três animais com remissão parcial e seis com doença progressiva). Três pacientes que receberam maior número de aplicações da vacina tiveram redução na concentração plasmática de VEGF e dois cães tiveram diminuição da microdensidade vascular tumoral. Os autores salientam que esta pode ser uma alternativa coadjuvante no controle local dos cães com STM.

 

Fatores prognósticos

O prognóstico para cães com STM é bom, sendo o controle local do tumor geralmente o aspecto mais desafiador do tratamento. Fatores que aumentam o risco de doença metastática incluem o tipo e grau histológico, o número de figuras mitóticas, a porcentagem de necrose tumoral e a recidiva local do tumor. Outros fatores prognósticos incluem a dimensão e a localização do tumor, tratamentos anteriores e integridade das margens cirúrgicas.

No entanto, informações a respeito do valor prognóstico de cada variável ainda carecem de estudos mais detalhados. Atualmente, o grau de diferenciação tumoral é o fator prognóstico mais relevante sobre a recidiva tumoral e a taxa de metástase em cães com STM.

 

■ Tipo histológico

Em seres humanos, todos os sarcomas foram historicamente tratados como um grupo único para fins de prognóstico, pois evidências sugerem que os tipos de sarcomas exibem padrões únicos de crescimento, recidiva e prognóstico. Muitos estudos têm considerado o tipo histológico um potencial fator prognóstico em cães com STM, mas não foram adotados métodos precisos de mensurar meticulosamente as diferenças na progressão da doença entre os diferentes tipos. Estudos descrevem que o fibrossarcoma pode ter um pior prognóstico em relação aos tumores de nervo periférico, entretanto estudos prospectivos são necessários para confirmar e mensurar as diferenças no prognóstico entre esses tumores.

Tais estudos parecem exigir o uso potencial de um grande painel de marcadores de imuno-histoquímica, incluindo as aplicadas aos cortes congelados.

■ Margens cirúrgicas

Estudos mostram que a excisão radical apresenta menor taxa de recidiva. A relação entre a abrangência da ressecção e a taxa de sobrevida ainda deve ser demonstrada. Em humanos, a ressecção cirúrgica com margens completas é um importante fator prognóstico de recidiva.

Taxas de recidiva local em animais em que foi realizada apenas cirurgia ou cirurgia e radioterapia adjuvante variam entre 7 e 32%. Em um estudo com 75 cães, a taxa de recidiva local do tumor após ressecção incompleta foi de 28%, sendo 11 vezes mais frequente do que os STM removidos com margens completas. O tratamento da recidiva é geralmente mais difícil do que o tratamento de tumores primários, enfatizando a necessidade de uma abordagem agressiva na primeira cirurgia.

A recidiva local do tumor ainda é possível após uma ressecção completa ou ressecção incompleta associada à radioterapia adjuvante, sendo recomendado o seguimento do animal no pós-operatório com intervalos regulares, mensalmente durante os primeiros 3 meses; após esse período, a cada 3 meses até completar 1 ano; e, por fim, a cada 6 meses.

Em um estudo com 2.084 pacientes humanos, 78% tiveram margens microscópicas negativas e 22% positivas após ressecção primária. O risco de recidiva local com margens negativas foi de 15%, e de 28% com margens positivas.

O tamanho do tumor foi relatado por ter um efeito negativo sobre o controle local, provavelmente por influenciar na capacidade de ressecção completa, não interferindo como efeito direto sobre a recidiva local.

 

■ Grau histológico

O grau histológico é considerado o fator prognóstico mais importante em humanos com STM. O sistema de classificação adotado em cães foi desenvolvido inicialmente para uso em pessoas dividindo os STM em baixo, moderado ou alto grau com base nas características de celularidade, diferenciação, vascularização, pleomorfismo nuclear IM e quantidade de necrose estromal.

A maioria dos STM caninos classificados por esse sistema é grau I. Quando a margem cirúrgica é completa, tumores de grau I raramente recidivam. As taxas de metástase para esse grau são consideradas incomuns, variando de 7 a 13% dos casos, acometendo principalmente pulmão e linfonodos regionais.

Os STM de grau II ocorrem com frequência intermediária e normalmente apresentam baixa taxa de recorrência local quando excisados completamente. A taxa de metástase para este grau é variável de acordo com a literatura. Outros estudos são necessários para estabelecer a diferença da taxa de metástase em tumores de graus I e II.

Tumores grau III são menos comuns, constituindo cerca de 7 a 17% dos STM caninos cutâneo e subcutâneo. São considerados os STM de maior potencial de recidiva e metástase, entretanto informações sobre esses tumores no homem e no cão são baseadas em estudos com avaliação de um pequeno número de tumores grau III. Recidiva de sarcomas grau III com ressecção completa de margem cirúrgica foi observada, porém aparentemente é infrequente. A taxa de metástase é mais elevada quando comparada aos outros dois graus, podendo ocorrer em até 41% dos casos.

O grau tem sido um indicador prognóstico amplamente utilizado em cães e também como marcador de recidiva e metástase.

 

■ Índice mitótico e marcadores de proliferação O índice mitótico (IM), independentemente do grau, fornece informações prognósticas importantes. Os STM são divididos em três categorias segundo o IM (0 a 9; de 10 a 19 e acima de 20 figuras de mitose em 10 campos de maior aumento [400 ×]). O alto IM está associado a recidiva, metástase e diminuição do tempo de sobrevida. Para IM ≥ 9, o tempo médio de sobrevida é de 150 a 343 dias; se IM < 9, o tempo médio de sobrevida é de 826 a 1.138. Em outro estudo, o tempo médio de sobrevida foi de 236 dias para IM > 20, 532 dias para IM entre 10 e 19 e 1.444 dias para IM < 10. Esses autores afirmam que a metástase é 5 vezes mais frequente quando o índice for igual ou maior que 20 figuras de mitoses em 10 campos de grande aumento (400 ×). Mais de 33% dos cães eventualmente morrem de causas relacionadas com o tumor, sendo que os cães com STM com IM > 20 apresentam 2,6 vezes mais chance de óbito quando comparados a cães com IM < 20.

Marcadores de proliferação celular incluindo AgNOR e Ki-67 são fatores prognósticos relacionados com a sobrevida, entretanto novos estudos são necessários para estabelecer os valores de referência para esses marcados e sua correlação com a sobrevida.

 

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