42 Hemangiossarcomas

Incidência e etiologia

 

Os angiossarcomas são neoplasias malignas que se originam nas células do endotélio vascular, podendo ser divididas em tumores que derivam dos vasos sanguíneos (hemangiossarcomas) ou dos vasos linfáticos (linfangiossarcomas). O hemangiossarcoma (HSA), também conhecido como hemangioendotelioma maligno, ocorre mais frequentemente nos cães do que nas outras espécies e é muito menos comum em gatos.

A maioria dos cães afetados é de grande porte, observando-se alta incidência em animais das raças Pastor-alemão, Golden Retriever e Labrador Retriever. Foram relatados frequentemente também em Poodle, Pointer, Boxer, Setter Inglês, Dogue Alemão e Husky Siberiano. O HSA é mais visto em cães idosos, com idade média entre 8 e 13 anos, embora existam relatos em cães com menos de 3 anos de idade. Os machos apresentam maior incidência que as fêmeas. Nos felinos, os gatos domésticos de pelo curto parecem apresentar uma maior predileção ao HSA. A idade média é de 10,5 anos e, diferentemente dos cães, não há diferença na incidência entre os sexos.

Embora a etiologia seja desconhecida, relatos em humanos têm relacionado o aparecimento desse tumor com a exposição a dióxido de tório, arsênicos, cloroetileno e radiação local. A metilnitrosamina, carcinógeno encontrado na carne de peixe, tem sido associada ao HSA em minks (visons).

Em um estudo, 9 de 11 gatos com HSA foram positivos para leucemia viral felina (feline leucemia viral – FeLV). Em outro estudo com apenas 3

gatos, nenhum dos animais apresentou sorologia positiva para FeLV.1 Portanto, até o momento não existe correlação do HSA com a FeLV.

 

Comportamento natural

Tanto o HSA canino quanto o felino podem ser solitários ou múltiplos. Em animais com múltiplos tumores, geralmente é difícil determinar qual o local do tumor primário. Em cães, diferentemente do que ocorre em gatos, o HSA visceral é mais comum que o não visceral.

Nos cães, o baço é, em geral, o local mais acometido. Outros locais incluem o átrio direito, a aorta, a pele, o pericárdio, o fígado, os pulmões, os rins, a cavidade oral, a musculatura, os ossos, a vesícula urinária, a próstata, a cabeça e o peritônio.

As metástases de HSA ocorrem rapidamente pela via hematógena ou por implantação transabdominal. Observam-se metástases comumente no fígado, no omento, no mesentério e nos pulmões; no entanto, elas são vistas com menor frequência nos rins, no miocárdio, no peritônio, nos linfonodos, nas glândulas adrenais, no cérebro, nos intestinos e no diafragma. Em cães, o HSA é o sarcoma com maiores chances de se disseminar para o cérebro, principalmente quando os pacientes apresentam metástases múltiplas ou

pulmonares (Figura 42.1).

Em gatos, o local mais frequente é a pele, seguida pelo mesentério. No baço, no fígado, no mediastino, nas cavidades oral e nasal, a ocorrência de HSA é menos comum. Outros locais nos quais a ocorrência foi relatada foram a cavidade torácica, os linfonodos viscerais, o pâncreas e os ossos.

Os HSA felinos intra-abdominais são mais agressivos, altamente metastáticos, sendo os locais mais comuns para a ocorrência das metástases o fígado, o omento, o diafragma, o pâncreas e os pulmões. O HSA hepático é menos agressivo do que os outros HSA abdominais.

 

Figura 42.1 Foto de metástase pulmonar de hemangiossarcoma em cão.

 

Os HSA podem apresentar diferentes tamanhos, variam de cinza-claro a vermelho-escuro, são nodulares e macios, em geral contêm áreas de hemorragia e necrose, são pobremente circunscritos, não encapsulados e frequentemente se aderem às estruturas adjacentes. A ruptura da cápsula que reveste o parênquima tumoral associada à hemorragia é frequentemente observada.

Em humanos, o hemangioendotelioma tem baixo grau de ma-lignidade e pode acometer tecidos moles, fígado e ossos. Esses tumores são tratados com cirurgia a radioterapia. Já angiossarcomas ou hemangiossarcomas são tumores mais malignos, podendo ser encontrados em locais como pele, coração, seios e fígado. Muitos pacientes com envolvimento hepático morrem 6 meses após o diagnóstico. O angiossarcoma é muito similar ao que é visto em cães e gatos, pois apresenta alta taxa de metástase e pobre resposta à quimioterapia.

 

Sinais clínicos

Os sinais clínicos variam dependendo da localização e do tamanho do tumor. Podem ocorrer morte repentina pela ruptura do tumor e hemorragia. Os sinais clínicos comuns em cães são anorexia, fraqueza, distensão abdominal, aumento do pulso e da frequência respiratória, mucosas hipocoradas e perda de peso.

Gatos com tumores viscerais em geral apresentam histórico de letargia, anorexia, êmese, perda de peso, dispneia e distensão abdominal. No exame físico, apresentam mucosas hipocoradas, fluido peritoneal ou pleural, detectando-se frequentemente massa abdominal palpável. Muitos gatos com HSA visceral apresentam anemia leve a moderada.

 

Diagnóstico

O diagnóstico de HSA canino fundamenta-se em histórico clínico, raça, idade, exames físico e hematológico, achados radiográficos ou ultrassonográficos e paracentese, quando indicado. O diagnóstico definitivo é realizado por biopsia incisional e excisional do tumor primário ou da metástase.

Tanto em cães quanto em gatos, hemorragia intracavitária ou hemólise microangiopática pode causar anemia regenerativa caracterizada por policromasia, anisocitose, hipocromasia, reticulocitose e hemácias nucleadas no sangue periférico. Em humanos e cães, pode ocorrer fragmentação de hemácias, porém essa alteração ainda não foi documentada em gatos. Nos cães, a anemia é o achado hematológico mais comum, mas o animal pode apresentar também leucocitose neutrofílica. Podem ocorrer hemorragia espontânea oriunda diretamente da neoplasia, trombocitopenia e coagulação intravascular disseminada (CID). A CID é uma complicação do HSA que deve ser reconhecida e tratada imediatamente por proporcionar alta taxa de mortalidade. Devem-se tomar medidas de controle ou prevenção, como usar heparina ou realizar transfusão sanguínea.

As efusões são serossanguinolentas (ou apenas sanguinolentas) e, em geral, não coagulam. O exame citológico da efusão geralmente revela elementos sanguíneos; no entanto, o diagnóstico da neoplasia pode ser feito em aproximadamente 25% das vezes dos casos.

O HSA é relativamente fácil de ser diagnosticado por citologia aspirativa por agulha fina. No entanto, quando há presença de efusão, o diagnóstico por este método torna-se extremamente difícil. Durante esse procedimento, existe o risco de transplantar células tumorais durante a aspiração ou de romper a cápsula do tumor, causando hemorragias. Mas essa transplantação tumoral provavelmente não afetará o tempo de sobrevida, por causa da natureza agressiva da doença.

Na avaliação de cães com HSA não cutâneo, deve-se ter atenção particular para o diagnóstico de metástases, pois a grande maioria dos pacientes (aproximadamente 80%) apresenta metástases no momento do diagnóstico. Em todos os casos, são indicadas radiografias torácicas e ultrassonografia abdominal, sendo esta valiosa para avaliar o tumor primário e ajudar a determinar a presença de possíveis metástases. Padrão ecoico misto ou não homogêneo é comum em cães com HSA esplênico. A metástase hepática aparece hipoecoica ou anecoica na ultrassonografia. No entanto, sempre é necessária a realização de biopsia para confirmar a presença de doença metastática. Se houver suspeita de envolvimento cardíaco, pode-se realizar a ecocardiografia para detectar o envolvimento do coração ou do pericárdio.

Radiografias torácicas são importantes na avaliação de possíveis metástases pulmonares e contribuem, em alguns casos, no diagnóstico de envolvimento cardíaco. O exame radiográfico deve ser realizado na posição ventrodorsal, lateral direita e esquerda. As lesões metastáticas podem apresentar-se como nódulos solitários ou em padrão miliar difuso. A anormalidade radiográfica mais comum associada ao HSA cardíaco é a efusão pericárdica. Radiografias de HSA ósseos são típicas de outras neoplasias ósseas primárias e apresentam maior tendência a serem líticas e não proliferativas.

Em gatos com suspeita de HSA em cavidade abdominal, devem-se realizar hemograma, urinálise e radiografias torácicas. No entanto, são raros os casos em que se pode detectar a presença de metástases pulmonares. Recomenda-se ultrassonografia abdominal antes de definir o tratamento.

Segundo Scavelli et al., as radiografias torácicas realizadas na primeira consulta não evidenciaram a presença de metástases em nenhum dos gatos com HSA abdominal, embora 9 de 15 gatos apresentavam metástases

confirmadas pela necropsia.2

Tumores internos (viscerais) geralmente são diagnosticados tardiamente quando comparados com tumores externos (subcutâneos). O HSA subcutâneo é facilmente detectado antes de a doença se transformar em sistêmica, enquanto cães com envolvimento visceral frequentemente têm complicações graves relacionadas com o tumor primário.

 

Estadiamento

Estadiamento clínico dos HSA em cães:

 

• Tumor primário (T):

– T0: sem evidência do tumor

– T1: tumor menor que 5 cm de diâmetro e confinado ao local primário

ou derme

– T2: tumor maior ou igual a 5 cm ou ulcerado; invasão de tecidos

subcutâneos

– T3: tumor invadindo estruturas adjacentes; invasão da mus-culatura • Linfonodos regionais (N)

– N0: sem envolvimento de linfonodos regionais

– N1: envolvimento de linfonodos regionais

– N2: envolvimento de linfonodos a distância • Metástases distantes (M)

– M0: sem evidência de metástases a distância

– M1: presença de metástases a distância • Estádios

– I: T0 ou T1, N0, M0

– II: T1 ou T2, N0 ou N1, M0

– III: T2 ou T3, N0, N1 ou N2, M1.

 

O estádio III é o mais comum de ocorrer.

 

Tratamento

O HSA canino é um tumor agressivo que necessita de múltiplas modalidades de tratamento. Para todos os cães e gatos com HSA, o tratamento de eleição é a ressecção cirúrgica.

No pré-operatório, é importante a realização do coagulograma para descartar a presença de CID. Durante o transoperatório, é de fundamental importância a remoção do tumor com uma ampla margem de segurança. Nos casos de HSA ósseos primários no esqueleto apendicular, é necessária a realização de amputação completa.

Raramente, faz-se o uso da radioterapia para os casos de HSA, em razão da localização anatômica e do alto grau de metástase. A radioterapia paliativa pode diminuir massas localizadas externamente. No entanto, sua aplicação não altera significativamente o tempo de sobrevida do paciente.

Em virtude da natureza metastática da maioria dos casos de HSA, a quimioterapia tem sido considerada adjuvante no pós-operatório. Os protocolos mais usados são à base de doxorrubicina; esse quimioterápico normalmente é utilizado como agente único ou em combinação com outros fármacos antiblásticos (Quadro 42.1).

 

Quadro 42.1 Protocolos quimioterápicos para o hemangiossarcoma canino.

 

Protocolo VAC

 

• Dia 1: doxorrubicina* 30 mg/m2, IV; ciclofosfamida 100 a 200 mg/m2, IV

 

• Dia 8 e 15: vincristina 0,75 mg/m2, IV

 

• Dia 22: repetir o ciclo anterior, totalizando 5 a 6 vezes

 

Protocolo AC

 

• Dia 1: doxorrubicina (adriamicina)* 30 mg/m2, IV; ciclofosfamida 100 a 150 mg/m2, IV, ou 50

mg/m2, VO, nos dias 3, 4, 5 e 6

 

• Dia 22: repetir o ciclo acima, totalizando 5 a 6 vezes

 

Protocolo A

 

• Doxorrubicina (adriamicina)* 30 mg/m2, IV, a cada 3 semanas, totalizando 5 vezes

*Para gatos, reduzir a dose da doxorrubicina para 20 mg/m2; para cães com peso menor ou igual a 10 kg, reduzir a dose de doxorrubicina para 25 mg/m2. IV = via intravenosa; VO = via oral; VAC = vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida; AC = doxorrubicina e ciclofosfamida; A = doxorrubicina.

Adaptado de Thamm DH, 2007.¹²

 

Animais que receberam quimioterapia adjuvante com vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida (protocolo VAC) após cirurgia obtiveram média de sobrevida de 172 dias. Os efeitos colaterais mais importantes que o protocolo VAC proporciona são neutropenia, cardiotoxicose e sinais gastrintestinais (que variam de suave a grave). Alguns cães apresentaram hiperpigmentação e alopecia na região periocular e na porção ventral do abdome.

Segundo Sorenmo et al., cães com HSA tratados com cirurgia, doxorrubicina e ciclofosfamida (protocolo AC) obtiveram média de

sobrevida de 285 dias.3 Os efeitos colaterais citados foram neutropenia suave a moderada, letargia, anorexia, gastrenterite hemorrágica, desidratação, febre, sepse e depressão grave. Com relativa frequência, os cães neutropênicos desenvolveram sinais de gastrenterite.

A toxicidade com o protocolo AC parece ser mais leve do que com o protocolo VAC, especialmente em relação à mielossupressão. Neutropenia prolongada, necessitando adiar o tratamento, não ocorreu com o protocolo AC. A vincristina no protocolo VAC pode ser um fator que aumenta a mielossupressão em virtude do sinergismo com a doxorrubicina e a ciclofosfamida.

Outras combinações, como vincristina, ciclofosfamida e metotrexato (VCM), têm produzido mínimo efeito, mas com alguma melhora no tempo

de sobrevida.4 Segundo Hahn, a vincristina utilizada como agente único induziu remissão completa em um cão com HSA metastático pulmonar, mas

não evitou as metástases nos órgãos abdominais.5

Estudou-se outro protocolo quimioterápico, utilizando a doxorrubicina na dose de 30 mg/m2, a cada 2 semanas, em vez de 3 semanas, em um total de cinco sessões. O protocolo foi bem tolerado pelos pacientes. No entanto,

não houve melhora significativa na sobrevida dos cães com HSA.6

Um resultado promissor foi descrito por Dervisis et al., no qual foram tratados cães com HSA não cutâneos em estádio avançado (tumores não operáveis em estádio clínico II e III) com o protocolo quimioterápico DAV. A doxorrubicina (30 mg/m2) e a dacarbazina (800 mg/m2) eram administradas no dia 1, enquanto a vincristina (0,5 mg/m²) era administrada nos dias 8 e 15. O protocolo era repetido a cada 21 dias em um máximo de seis ciclos. A resposta completa ocorreu em 26,3% dos cães (5/19), 21,1% (4/19) tiveram resposta parcial, 47,4% (9/19) tiveram doença estável e 5,3% (1/19) tiveram doença progressiva com o tratamento. A média de intervalo livre de doença foi de 205 dias para os cães que tiveram resposta completa (variou de 82 a 400 dias). A média de sobrevida global foi de 125 dias

(variou de 18 a 411 dias).7

Existem pouquíssimas pesquisas com o uso da imunoterapia. De acordo com Brown et al., o uso de vacina bacteriana mista (VBM), após a cirurgia, mostrou algum aumento no tempo de sobrevida em cães com HSA

esplênico.4 Um estudo sobre terapias adjuvantes à cirurgia comparou cães com HSA esplênico tratados com quimioterapia (doxorrubicina e ciclofosfamida) e cães tratados com o mesmo protocolo quimioterápico combinado à imunoterapia com muramil tripeptídio-fosfatidiletanolamina encapsulado com lipossomo (liposome-encapsulated muramyl tripeptide phosphatidyl-ethanolamine – L-MTP-PE). A média de sobrevida foi maior

para os cães tratados com quimioterapia associada à imunoterapia.8

Ensaio com cães com HSA avaliou a minociclina, um antibiótico com atividade antiangiogênica, em combinação com cirurgia e quimioterapia (doxorrubicina e ciclofosfamida). No entanto, os pesquisadores não encontraram resultados estatísticos significativos em relação à sobrevida comparando o uso da quimioterapia com e sem a minocilina. Além disso, após a necropsia, conclui-se que a minociclina é ineficaz como agente antiangiogênico único em HSA canino. Pode-se explicar a falha no tratamento por um erro na dose da minociclina, já que essa dose foi extrapolada de uma pesquisa em ratos. Talvez uma dose mais alta de minociclina fosse mais adequada para inibir as colagenases. Ou, ainda, essa falha pode estar relacionada com a possibilidade de as colagenases não estarem envolvidas na progressão do HSA ou que o tumor, em resposta à atividade anticolagenase da minociclina, ative outros mecanismos para

facilitar a invasão e angiogênese.9

 

Prognóstico

Tanto o HSA atrial como o HSA esplênico apresentam prognóstico desfavorável. Nos casos de HSA cutâneo, a sobrevida do paciente depende da localização da neoplasia; quando o tumor está confinado à derme, não é invasivo. Nesses casos, os animais apresentam bom prognóstico, ao contrário dos HSA cutâneos invasivos, que apresentam prognóstico desfavorável.

A quimioterapia (vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida [protocolo VAC] ou doxorrubicina e ciclofosfamida [protocolo AC]), como adjuvante à esplenectomia, é de grande importância para aumentar a média de sobrevida dos pacientes (141 a 403 dias). Em uma recente pesquisa de Alvarez et al., cães diagnosticados com HSA em diferentes locais anatômicos e com estádio III foram submetidos ao tratamento quimioterápico com protocolo VAC e tiveram um prognóstico similar à dos cães com HSA em estádio clínico I/II. Cães com HSA e presença de metástases no momento do diagnóstico devem ser submetidos a

tratamento.10 No entanto, mesmo com uso da quimioterapia, o tempo de sobrevida ainda é muito baixo. Segundo Vail et al., a adição da imunoterapia (L-MTP-PE) aumentou a sobrevida para uma média de 425

dias para cães no estádio I e 162 dias no estádio II.8

O HSA ósseo primário é muito raro, e a probabilidade de ocorrer metástase é a mesma que as outras formas não dérmicas. Dois cães submetidos à amputação e ao tratamento quimioterápico adjuvante com protocolo AC sobreviveram apenas 5 meses e morreram em decorrência das

metástases.11 Em um estudo retrospectivo de HSA em costela, 2 de 3 cães

tratados apenas cirurgicamente morreram em até 5 meses.12

Em gatos, o prognóstico para HSA visceral (esplênico e mesentérico) é desfavorável. Muitos gatos morrem em virtude da recidiva do tumor primário ou pelo aparecimento de metástases. Em 5 gatos com HSA esplênico que sofreram esplenectomia, a sobrevida variou de 6 a 35

semanas.2 Porém, os HSA localizados em pele e fígado apresentam um melhor prognóstico.

 

Hemangiossarcoma cutâneo

 

■ Incidência e etiologia

Os cães com maior predileção para desenvolver HSA cutâneo são aqueles com pouca pigmentação e pelo claro, como os das raças Whippet, American Staffordshire Terrier/Pitbulls, Galgos Italianos, Beagle ou Dálmatas. Em gatos, o HSA cutâneo ocorre com prevalência igual à do HSA intra-abdominal. O risco é maior para cães e gatos com pele despigmentada e que estão constantemente expostos à luz solar. A idade média de aparecimento do HSA cutâneo canino é de 10 anos e não há predisposição sexual.

Os tumores confinados à derme são mais frequentes em animais de pele clara quando comparados com os animais de pelagem escura. Os tumores nessas raças estão associados à dermatose solar. Esses achados sugerem que o HSA cutâneo é um tumor actínico em muitos cães. A dermatose actínica pode preceder o desenvolvimento tumoral por muitos anos, e cães podem desenvolver hemangiomas antes da detecção da malignidade. De acordo com Hargis et al., todos os cães com dermatose solar apresentavam HSA localizado na derme, sem envolvimento do subcutâneo, indicando a

influência da radiação solar.13 Segundo Nikula el al., dos 48 cães com HSA,

42 apresentaram apresentavam dermatose solar.14 Ainda não está determinado se animais com HSA cutâneo e dermatose solar têm uma doença mais agressiva.

 

■ Comportamento natural Em geral, o HSA cutâneo é encontrado na derme, podendo estender-se até o tecido subcutâneo. Os locais mais comuns de desenvolvimento dessa

neoplasia são as regiões ventroabdominal, prepucial (Figura 42.2) e os

membros pélvicos (Figura 42.3). Além disso, é possível observar a presença de HSA em língua.

O HSA cutâneo pode também ser uma metástase de um HSA sistêmico. Segundo Hargis et al., 60% dos cães com HSA, principalmente localizados

no subcutâneo, tinham HSA primário em outro órgão.13 Em outro estudo, um terço dos HSA cutâneos estava associado à presença de HSA não

cutâneos.15 No entanto, ainda não se conhece a verdadeira origem primária desses tumores, ou seja, se são HSA primários de pele ou metástases de estruturas da cavidade abdominal.

Em gatos, a maioria das neoplasias cutâneas foi encontrada na cabeça e particularmente em pele despigmentada da orelha, e nenhuma estava

confinada na derme.16

Figura 42.2 Cão, sem raça definida, macho, 11 anos, apresentando hemangiossarcoma cutâneo na região inguinal.

Figura 42.3 Cão, sem raça definida, 10 anos, apresentando hemangiossarcoma em membro torácico esquerdo.

 

O HSA cutâneo felino se comporta igualmente a um sarcoma de tecidos moles. É uma neoplasia infiltrativa que raramente metastatiza, mas frequentemente ocorre recorrência local após cirurgia. Costuma invadir estruturas adjacentes, incluindo os ossos.

 

■ Sinais clínicos

Tumores no estádio I são firmes, elevados, variando de vermelho-escuro a uma pápula roxa e com média de tamanho de 1 cm3. Tumores nos estádios II e III variam de massas flutuantes e moles a firmes, com uma coloração hemorrágica e com média de tamanho de 6,5 cm3.

Tanto na forma subcutânea como na forma dérmica, a epiderme fica espessa por causa da hiperqueratose e da acantose. O HSA subcutâneo tende a ser macio e não aderido e tanto o HSA cutâneo como o subcutâneo podem apresentar hemorragia.

Em pesquisa realizada por Hargis e Feldman, avaliaram-se 212 animais com HSA ou hemangioma cutâneo; 11 cães desenvolveram alterações hemostáticas resultando em hemorragias ou no aparecimento de petéquias e

equimoses.17 Em outro estudo com 82 cães com HSA dérmico, apenas dois

apresentaram anemia e um anemia e trombocitopenia.18 O risco de desenvolvimento de CID em cães com HSA cutâneos primários, no entanto, parece ser baixo.

Em humanos, uma forma de coagulopatia, conhecida como síndrome de Kasabach-Merritt, é associada a hemangiomas cutâneos de crescimento rápido em crianças. Essa síndrome é caracterizada por coagulação intravascular localizada com formação de trombos e deficiências dos fatores de coagulação. As principais alterações laboratoriais são trombocitopenia, hipofibrinogenemia, prolongação no tempo de coagulação e hemólise microangiopática. A síndrome de Kasabach-Merritt pode ser responsiva à

administração de glicocorticoides.19

 

■ Diagnóstico

Os cães podem ter hemangiomas e HSA cutâneos concomitantes, e estes

precisam ser diferenciados clinicamente (Figura 42.4). O acúmulo de mastócitos no estroma não parece ter significado clínico, mas pode confundir o diagnóstico citológico, mimetizando um mastocitoma.

Como o HSA cutâneo pode ser decorrente de metástase de um HSA visceral, deve-se realizar palpação abdominal criteriosa para identificar organomegalia, seguida por ultrassonografia. Além disso, deve-se realizar ecocardiografia para detectar possível HSA atrial, especialmente no lado direito, radiografias torácicas nas posições ventrodorsal, lateral direita e esquerda, hemograma e urinálise.

Em um estudo com 94 cães com HSA cutâneo, apenas 2 dos 65 cães que fizeram radiografias torácicas apresentavam metástase pulmonar no momento do diagnóstico, nenhum deles apresentava HSA visceral em

ultrassonografia abdominal ou massas cardíacas no ecocardiograma.18

Figura 42.4 Cão da raça American Staffordshire Terrier, 7 anos. A. Recidiva de hemangiossarcoma cutâneo em região de escroto. B. Presença de hemangioma cutâneo em região ventral abdominal.

■ Estadiamento

Estadiamento clínico dos HSA cutâneos em cães:20

 

• Estádio I:

– Tumor primário confinado apenas à derme

– Localização: normalmente região ventral abdominal ou pre-pucial • Estádio II:

– Tumor primário envolvendo a hipoderme, com ou sem envolvimento

concomitante da derme e sem envolvimento muscular

– Localização: nenhum lugar específico • Estádio III:

– Qualquer tumor primário com envolvimento muscular

– Localização: nenhum lugar específico.

 

■ Tratamento

A cirurgia em cães e gatos com HSA cutâneo pode ser curativa na maioria dos casos, se margens adequadas forem obtidas. Em gatos, essa margem deve ser superior a 2 cm.

Trataram-se 212 cães com HSA cutâneo e/ou hemangioma cutâneo com excisão cirúrgica; 73% dos animais tinham hemangiomas e 27% HSA. Apenas 11 cães com HSA apresentaram recidiva local da neoplasia, enquanto em nenhum dos casos do hemangioma ocorreu o mesmo. Vinte e

cinco cães morreram por causa do HSA.13

Segundo Scavelli et al. e Miller et al., a recidiva do HSA cutâneo ocorreu

em 12 dos 23 gatos.2,16 O tempo médio de ocorrência da recidiva foi de 16 semanas após a excisão cirúrgica, porém não houve o desenvolvimento de metástases a distância. A média de sobrevida após a cirurgia foi de 56 semanas.

Outro estudo demonstra que apenas cães com estádio I são efetivamente tratados somente com cirurgia. Cães nos estádios II e III requerem cirurgia

agressiva e quimioterapia adjuvante ou radioterapia.20

De acordo com Sorenmo et al., cães com HSA cutâneo tratados com doxorrubicina (30 mg/m2 por via intravenosa [IV]) e ciclofosfamida (50 a 75 mg/m2 por via oral [VO] por 4 dias) apresentaram uma média de sobrevida de 280 dias.3 Já Wiley et al. trataram 18 cães portadores de HSA subcutâneos com quimioterapia à base de doxorrubicina e a taxa de resposta variou de 38 a 44% em que apenas um cão obteve remissão completa e quatro cães tiveram excisão cirúrgica completa após a quimioterapia neoadjuvante. O intervalo livre de progressão da doença foi maior nos cães que tiveram excisão cirúrgica completa após a quimioterapia neoadjuvante (média de 207 dias) quando comparados aos que não fizeram a cirurgia (média de 83 dias). Não houve diferença entre os grupos quando comparados o intervalo livre de metástases e o tempo de sobrevida, mas os autores afirmam que a quimioterapia baseada em protocolos contendo a doxorrubicina parece ser efetiva para HSA não ressecáveis, embora a

duração da resposta seja relativamente curta.21

 

■ Prognóstico

O HSA confinado à derme e não invasivo tem bom prognóstico (média de sobrevida de 780 dias), ao contrário dos HSA cutâneos invasivos, que têm grande potencial metastático e prognóstico desfavorável (média de

sobrevida de 172 dias para o estádio II e 307 dias para estádio III).20 Um recente estudo com 94 cães com HSA dérmico tratados apenas com cirurgia

apresentou como resultado uma sobrevida global de 987 dias.18 Se a pele for o local primário do HSA, o prognóstico é reservado, mas relativamente melhor do que HSA visceral. Ward et al. demonstraram que apenas 2 de 25 cães com HSA cutâneo desenvolveram metástases a distância, apesar da

longa sobrevida após a cirurgia.20

Resumindo, são considerados fatores prognósticos a raça, o local de acometimento e a presença de dermatose actínica induzida pelo sol. Raças predispostas com múltiplos nódulos em localização ventral e induzidos pelo sol apresentam maiores chances de recorrência, mas maior sobrevida. Raças não predispostas com tumores invasivos e não induzidos pelo sol são mais

predispostas a apresentar metástases e sobrevida mais curta.18

Os HSA cutâneos ou subcutâneos felinos apresentam taxa de recidiva em

torno de 60%.2 As metástases podem se desenvolver após a ressecção

cirúrgica.1 Segundo Scavelli et al., 10 gatos com HSA cutâneo tratados com excisão cirúrgica completa apresentaram recidiva em 16 semanas e

sobrevida média de 56 semanas.2

 

Hemangiossarcoma esplênico

 

■ Incidência e etiologia

O baço é o local primário mais comum de desenvolvimento do HSA canino. Os cães da raça Pastor-alemão são os mais predispostos, e a idade média varia entre 8 e 15 anos.

Não há predisposição sexual. Em um estudo comparando fêmeas intactas e castradas, observou-se que as fêmeas castradas apresentam maiores

chances de desenvolver HSA.22 Até o momento, nenhum agente etiológico foi identificado com o desenvolvimento de hemangiossarcoma esplênico em cães.

Já nos gatos, as patologias esplênicas mais comuns são os mastocitomas, linfomas e as doenças mieloproliferativas. Segundo Gordon et al., de 19 gatos com afecções esplênicas estudados, 10 apresentavam mastocitomas (53%); 4, HSA (21%); 2, linfomas (11%); 1, sarcoma periesplênico (5%); 1, hematopoese extramedular (5%); 1, hiperplasia linfoide e mielolipoma

(5%).23

 

■ Comportamento natural Entre um e dois terços de todas as massas esplênicas são neoplasias malignas, e a maioria dos tumores malignos é HSA. O tumor é caracterizado por crescimento rápido e múltiplas metástases. O tecido de origem dessa neoplasia, o endotélio vascular, favorece a ocorrência de

metástases pela disseminação dos êmbolos neoplásicos (Figura 42.5).

O HSA esplênico canino pode ocorrer concomitantemente ao HSA cardíaco (átrio direito), representando tumores primários sincrônicos, e não

uma doença metastática.24 Aproximadamente 25% dos cães com HSA esplênico apresentam envolvimento do átrio direito. Portanto, é importante examinar o átrio direito por ultrassonografia para avaliar a presença de massas antes de recomendar cirurgia ou terapia adjuvante.

As metástases pulmonares são muito mais comuns em cães com neoplasias em ambos os locais do que em cães em que o baço é o único local de apresentação da doença. Se não houver lesão concomitante no átrio direito, as metástases podem estar confinadas apenas na cavidade abdominal. Em 19 cães com HSA esplênico sem envolvimento do átrio direito, 15 animais (79%) tiveram metástases confinadas na cavidade peritoneal, principalmente no fígado (n = 13), omento (n = 8) e mesentério

(n = 7).25 As metástases também ocorreram no rim, na vesícula urinária, no intestino delgado, no diafragma, na glândula adrenal e nos linfonodos mesentéricos. No mesmo estudo, dos 19 cães com HSA esplênico sem envolvimento do átrio direito, somente 4 (21%) desenvolveram metástases fora da cavidade abdominal, ocorrendo principalmente no pulmão, miocárdio, diafragma e cérebro.

Figura 42.5 Hemangiossarcoma esplênico em cão com metástases no ligamento esplênico.

 

■ Sinais clínicos

O cão poderá apresentar letargia, sinais de depressão, anorexia, massa abdominal palpável, hemoperitônio, anemia e choque. Outros sinais observados no exame clínico são mucosas hipocoradas e fraqueza generalizada em virtude da anemia, resultado do sequestro de sangue no

interior do tumor ou de hemorragia na cavidade abdominal (Figura 42.6).

O hemoperitônio é mais comum em cães com HSA esplênico do que em

cães com hematoma esplênico ou outros tumores do baço (Figura 42.7). Segundo Prymak et al., anorexia e hemoperitônio foram bem mais comuns

em cães com HSA do que em cães com hematoma esplênico.22 No entanto, sinais como letargia, distensão e sensibilidade abdominal, êmese e diarreia são comuns tanto em cães com hematoma quanto naqueles com HSA esplênico. Ambas as doenças ocorrem com uma magnitude semelhante e na mesma faixa etária dos cães, sendo comuns em Pastores-alemães. Hematoma esplênico também é comum em Poodle Standard. O diagnóstico diferencial entre essas duas afecções é complicado. No entanto, o tempo de sobrevida difere muito entre as doenças (a média é de 19 dias para HSA e 338 dias para hematoma).

Ao contrário do que ocorre em cães, a causa de hemoperitônio em gatos está praticamente distribuída de forma igual entre doenças neoplásicas ou não neoplásicas. Segundo Culp et al., de 65 gatos com hemoperitônio analisados, 46% apresentavam neoplasia abdominal, sendo o HSA a

neoplasia mais frequentemente diagnosticada (18/30; 60%).26

 

Figura 42.6 Cadela da raça Boxer, 8 anos, apresentando distensão abdominal e prostração decorrente da hemorragia de hemangiossarcoma esplênico.

Figura 42.7 Hemoperitônio decorrente da ruptura da cápsula de hemangiossarcoma esplênico.

 

■ Diagnóstico

Os dados hematológicos podem ser úteis para o diagnóstico. O hemograma pode revelar anemia, normalmente regenerativa, leucocitose, neutrofilia e eosinopenia. Mudanças na morfologia das células vermelhas, como acantócitos, esquizócitos e hemácias nucleadas, são comuns em HSA esplênico. Os esquizócitos estão associados a fragmentação das hemácias, microangiopatias e CID em cães; essas alterações podem refletir a falta de habilidade do baço doente em remover normalmente essas hemácias da circulação. Já a patogenia da formação dos acantócitos é ainda desconhecida, mas pode estar ligada a uma alteração no metabolismo hepático.

A ultrassonografia pode ser eficaz para avaliar esplenomegalia, identificar efusão peritoneal e detectar os locais de metástases abdominais. Em estudo realizado por Wrigley et al., identificou-se massa esplênica em 12 de 18 cães, por meio de achados ultrassonográficos, variando de áreas

anecoicas a hiperecoicas na mesma lesão27 (Figura 42.8). Muitas dessas áreas tinham bordas bem definidas que demonstravam que o tumor estava encapsulado. Porém, esses achados não são úteis para diferenciar HSA esplênico de hematoma esplênico ou uma hiperplasia nodular. A ultrassonografia é mais útil do que a radiografia abdominal para detectar uma lesão primária e suas metástases, pois a presença de hemoperitônio dificulta o diagnóstico radiográfico.

Pode-se realizar eletrocardiograma para detecção de arritmias ventriculares, já que essas arritmias são relativamente comuns em cães com neoplasias esplênicas.

É difícil diferenciar HSA esplênico de outros doenças esplênicas. O diagnóstico definitivo requer a realização de biopsia excisional associada ao exame histopatológico. A citologia aspirativa raramente é útil em virtude da natureza heterogênea da neoplasia. Normalmente, a neoplasia apresenta hematomas, fibrose e áreas de hematopoese extramedular. O tumor tem áreas mistas consistindo em hematomas, áreas fibrosadas e áreas de hematopoese extramedular. Além disso, após a punção-biopsia aspirativa, o risco de hemorragias é alto.

Figura 42.8 Imagens ultrassonográficas de hemangiossarcoma esplênico em um cão da raça Schnauzzer, 13 anos. O baço encontravase com dimensões aumentadas, apresentando diversas nodulações heterogêneas, a maior com aproximadamente 1,6 × 1,2 cm. Em região cranial, observa-se formação irregular (3,4 × 2,3 cm), hipoecogênica, vascularizada. Em região caudal, grande formação irregular, bastante heterogênea (4,2 × 3,6 cm).

Imediatamente após a esplenectomia, é preciso seccionar o baço, devendo-se submeter múltiplas amostras de diferentes regiões do tumor à avaliação histopatológica. Caso não se perceba a presença de um tumor, deve-se avaliar todo o baço. Logo após a esplenectomia, biopsias de qualquer lesão suspeita no fígado, no omento ou em outra estrutura abdominal devem ser submetidas à histopatologia.

O diagnóstico diferencial dos tumores esplênicos inclui neoplasias malignas não vasculares, como liomiossarcoma, linfoma, osteossarcoma, condrossarcoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, mesenquimoma, sarcomas indiferenciados, rabdomiossarcoma e histiocitoma fibroso maligno;

neoplasias benignas, como hemangioma (Figura 42.9) e lipoma; e lesões não neoplásicas, como hematoma esplênico não neoplásico e hiperplasia nodular.

 

■ Tratamento

A cirurgia é o tratamento de escolha para o HSA esplênico. No entanto, em razão do rápido desenvolvimento das metástases, em geral, o procedimento cirúrgico não interfere no tempo de sobrevida dos pacientes. Além disso, o tempo de sobrevida é significativamente reduzido em virtude da alta taxa de eutanásia transoperatória e mortalidade pós-operatória. Normalmente, os trabalhos que discutem o papel da cirurgia incluem a quimioterapia e a imunoterapia; no entanto, é muito difícil ter acesso aos estudos que verificam o verdadeiro impacto da cirurgia como tratamento único em cães

com doença menos avançada.24

Os cães submetidos à esplenectomia devem ser monitorados por eletrocardiograma antes, durante e após a cirurgia, pois estão predispostos a desenvolver arritmias ventriculares no pós-operatório. Anemia, anorexia e hipovolemia são consideradas possíveis causas dessas alterações ventriculares.

Há poucos relatos de cirurgia para HSA abdominal em gatos. Segundo Olgivie e Moore, em cinco gatos com HSA esplênicos submetidos à esplenectomia, o tempo de sobrevida variou de 6 a 35 semanas (média de

20 semanas); além disso, 4 animais desenvolveram metástase hepática.24 Segundo Gordon et al., a média de sobrevida de quatro gatos com HSAs esplênicos submetidos à esplenectomia foi de 197 dias (variou de 25 a

1.270 dias).23

A quimioterapia ainda está sob investigação, mas é capaz de prolongar a sobrevida dos cães. Entre os diversos protocolos quimioterápicos que podem ser citados, pode-se usar a doxorrubicina como agente único ou associada à vincristina e ciclofosfamida. Segundo Hammer et al., oito cães com HSA esplênico que receberam vincristina (0,75 mg/m2 IV), doxorrubicina (30 mg/m2 IV) e ciclofosfamida (100 a 150 mg/m2 IV) com clorambucila (20 mg/m2 VO) e metotrexato (2,5 mg/m2 VO) apresentaram

sobrevida média de 164 dias (variando entre 10 e 1.084 dias).28,29 Outro grupo que recebeu doxorrubicina (30 mg/m2 IV) e ciclofosfamida (50 a 75 mg/m2 VO), a média de sobrevida foi de 182 dias. Muitos desses cães

tinham doença metastática.3 Em ambos os grupos, alguns animais apresentaram neutropenia e sinais gastrintestinais e precisaram de hospitalização. Um animal em cada grupo morreu de sepse em virtude da neutropenia induzida pela quimioterapia e dois cães morreram de cardiomiopatia, possivelmente pela administração da doxorrubicina.

Teske et al. testaram o tratamento com doxorrubicina lipossomal peguilada (DOXIL®) em cães com HSA esplênico, analisando os efeitos antitumorais e cardiotóxicos. O DOXIL® promove uma redução da cardiotoxicidade quando comparado ao tratamento com a doxorrubicina livre. Dos 34 cães analisados, 17 receberam o tratamento convencional com doxorrubicina (30 mg/m2 IV, em 5 min, a cada 3 semanas) e 17 receberam o tratamento com DOXIL® (20 mg/m2 IV, lentamente, a cada 3 semanas) e ambos os grupos apresentaram sobrevida semelhante (média de sobrevida

global de 166 dias), não apresentando nenhum efeito da cardiotoxicidade.30 Outro estudo avaliou 14 cães com HSA esplênico, nos estádios II ou III, que receberam o DOXIL®, na dose de 1 mg/kg via intra-abdominal. A administração do DOXIL® diretamente no abdome não preveniu a recidiva intra-abdominal, no entanto pareceu ser mais eficiente do que a

quimioterapia sistêmica.31

 

Figura 42.9 Hemangioma esplênico em cão.

 

A imunoterapia com L-MTP-PE prolonga a sobrevida de cães com doenças micrometastáticas. Brown et al. sugerem aumento na sobrevida em animais tratados por esplenectomia associada à quimioterapia e terapia

biológica.4

Os melhores resultados no aumento da sobrevida ocorreram em cães tratados com esplenectomia seguida por doxorrubicina, ciclofosfamida e L-MTP-PE, fármaco esse que promove a ativação dos macrófagos,

aumentando a atividade tumoricida dessas células8 (Tabela 42.1).

Em um recente estudo, cães diagnosticados com HSA esplênico foram esplenectomizados e, como terapia adjuvante, associou-se o inibidor de cox-2 deracoxibe com a doxorrubicina. O protocolo utilizado foi bem

tolerado, mas não houve aumento da sobrevida.32

Outra forma de terapia, a quimioterapia metronômica, vem sendo discutida na Oncologia Veterinária. Essa modalidade de quimioterapia consiste na administração contínua de citostáticos em doses baixas, de forma a evitar o período de repouso e o crescimento do tumor. O alvo deixa de ser as células tumorais para ser as células endoteliais, agindo principalmente na angiogênese. Lana et al. testaram esse modelo de tratamento em nove cães com HSA esplênico em estádio II e o sugeriram como uma alternativa eficaz à quimioterapia convencional (em altas doses). Ainda não foi comprovado seu efeito no aumento da sobrevida em cães com HSA esplênico, e os autores sugeriram até mesmo uma associação das

duas formas de quimioterapia como uma opção para futuros estudos.33

 

Tabela 42.1 Comparação do tempo de sobrevida em cães com hemangiossarcoma

esplênico.

 

Tratamento Número de cães Média de sobrevida

(dias)

 

Esplenectomia 59 19

 

Esplenectomia 21 65

 

Esplenectomia 19 56

Esplenectomia 32 86

 

Esplenectomia + VBM 10 91

 

Esplenectomia + VBM + VCM 10 117

 

Esplenectomia + VAC 6 145

 

Esplenectomia + AC 6 179

 

Esplenectomia + AC 16 141

 

Esplenectomia + AC + L-MTP-PE 16 273

 

VBM = vacina bacteriana mista; VCM = vincristina, ciclofosfamida, metotrexato; VAC = vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida; AC = doxorrubicina, ciclofosfamida; L-MTP-PE = lipossomo-encapsulado fosfatidiletanolamina.

Adaptada de Thamm DH, 2007.¹²

 

■ Prognóstico

O HSA esplênico é uma doença agressiva que apresenta um prognóstico desfavorável. Em geral, a morte ocorre em razão da doença metastática. Há uma diferença significativa no tempo de sobrevida em cães com HSA esplênico solitário quando comparado àqueles com HSA esplênico múltiplo. Em cães com lesões solitárias, a doença costuma ser detectada mais precocemente. Já em cães com lesões múltiplas, o diagnóstico da

doença é mais tardio, já existindo a presença de lesões metastáticas.34

Em uma pesquisa conduzida por Johnson et al., 19 cães com HSA esplênico foram submetidos à esplenectomia. Nesse caso, a média de sobrevida dos pacientes com a doença em estádio I (n = 4) foi de 13 semanas, em estádio II (n = 1) foi de 24 semanas e em estádio III (n = 14)

foi de 8 semanas.35

O diagnóstico de hemoperitônio é um indicador de prognóstico desfavorável tanto em cães quanto em gatos. Em um estudo, 39 cães que apresentavam hemoperitônio antes da cirurgia tiveram uma média de sobrevida de 17 dias; enquanto 12 cães que foram esplenectomizados antes do aparecimento de hemoperitônio tiveram uma média de sobrevida de 121

dias.22

 

Hemangiossarcoma cardíaco

 

■ Incidência e etiologia

O átrio direito é o terceiro local mais comum de HSA canino e é o tumor mais frequente entre todas as neoplasias cardíacas. A maioria dos tumores é solitária, mas podem ser múltiplos no interior do átrio ou da aurícula. O HSA cardíaco felino é muito raro.

Os cães mais predispostos são os da raça Pastor-alemão, mas Golden Retriever, Maltês e Teckel Miniaturas também apresentam alto risco de desenvolver esse tipo de tumor. A média de idade é de 10 anos, variando entre 2 e 15 anos. Não há predisposição em relação ao sexo.

 

■ Comportamento natural Alguns tumores são bastante invasivos. A progressão da neoplasia leva à ruptura da parede do átrio ou ao desenvolvimento de efusão pericárdica e tamponamento cardíaco, podendo ocorrer porte repentina.

As metástases podem ser múltiplas, mas são mais comuns para os pulmões. O HSA cardíaco primário desenvolve metástases pulmonares facilmente, de modo semelhante ao que ocorre com o HSA esplênico ou cutâneo. De acordo com Kleine et al. e Aronsohn, encontraram-se

metástases pulmonares na primeira consulta em 37 (62%) de 60 cães.36,37 Já as metástases no fígado e no baço são menos comuns. Observam-se metástases em rins, glândula adrenal, ossos, medula espinal, pâncreas, intestinos, mesentério, omento, pele, musculatura esquelética, linfonodos viscerais, cérebro, pericárdio e ventrículo esquerdo em alguns cães.

Segundo Yamamoto et al., por intermédio da necropsia, foram observadas metástases em 38 dos 51 cães (75%) com HSA cardíaco primário. Os locais afetados foram pulmões (33, 87%), baço (17, 45%), fígado (16, 42%), outras partes do coração incluindo pericárdio (8, 21%), tecido subcutâneo (6, 16%), rins (5, 13%), mesentério (4, 11%), intestinos (4, 11%), omento (4, 11%), cérebro (3, 8%), glândulas adrenais (3, 8%),

peritônio (2, 5%), linfonodos viscerais (1, 3%) e diafragma (1, 3%).38 Esses resultados enfatizam o fato de que a metástase desse tumor para os órgãos é extremamente comum.

 

■ Sinais clínicos

Muitos cães apresentam sinais que variam de tamponamento cardíaco a letargia não específica e fraqueza generalizada. Fraqueza é comum como primeiro sinal da doença – que se inicia de forma repentina e frequentemente afeta os membros pélvicos, causando incoordenação, dificuldade para andar e para ficar em estação.

Os cães podem apresentar sons cardíacos abafados, arritmias, sinais de falência cardíaca direita e efusão pericárdica. Segundo relato de Olgivie e

Moore, um terço dos cães com efusão pericárdica tinha HSA atrial direito.24 Assim, essa condição em um cão idoso deve aumentar a suspeita para HSA.

O cão pode apresentar CID, trombocitopenia e altos valores dos produtos de degradação da fibrina. Nesses casos, é necessária transfusão sanguínea antes do procedimento cirúrgico.

 

■ Diagnóstico

Os achados laboratoriais mais comuns são leucocitose, em razão da neutrofilia, desvio à esquerda e anemia. As massas cardíacas podem ser muito difíceis de serem visualizadas em radiografias torácicas, embora achados como efusão pericárdica, aumento do coração direito ou aumento específico do átrio direito possam ser sugestivos dessa afecção. Recomendam-se tanto a posição lateral direita como a esquerda para aumentar as chances de detecção. Para diagnosticar envolvimento cardíaco,

a ecocardiografia é mais precisa do que a radiografia (Figura 42.10).

Segundo Yamamoto et al., a taxa de detecção dos tumores cardíacos por ecocardiograma foi mais baixa nos tumores que se localizavam na aurícula direita (60%; 15/25) do que os que apresentavam tumores no átrio direito (95%; 20/21). Esse resultado pode ser explicado pelo fato de os tumores localizados no átrio direito serem significantemente maiores que os

localizados na aurícula direita.38

Na eletrocardiografia, observam-se contrações ventriculares prematuras e taquicardia ventricular. Em um estudo, a pneumopericardiografia foi muito

útil para identificar massas no átrio direito, em 7 de 12 cães.37

As análises laboratorial e citológica do fluido pericárdico não auxiliam no diagnóstico diferencial, pois muitas vezes não é possível diferenciar uma efusão neoplásica de uma não neoplásica. Pela análise do fluido pericárdio, raramente é possível estabelecer o diagnóstico de HSA, pois essa neoplasia não esfolia com facilidade. Tanto a efusão de origem maligna quanto a benigna apresentam, com frequência, células mesoteliais reativas difíceis de diferenciar das células neoplásicas. O exame do fluido pericárdico é bastante sensível para diferenciar efusões hemorrágicas, transudativas e infecciosas, mas pouco específico no diagnóstico de uma neoplasia no cão.

Figura 42.10 Cadela da raça Labrador Retriever, 12 anos. A. Imagem ecocardiográfica de hemangiossarcoma cardíaco localizado em átrio direito. B e C. Imagem radiográfica de hemangiossarcoma cardíaco localizado em átrio direito. VD = ventrículo direito; VE = ventrículo esquerdo; AD = átrio direito; AO = aorta.

 

Deve-se também realizar ultrassonografia abdominal para identificar cães com envolvimento neoplásico em outros órgãos. O diagnóstico definitivo inclui toracotomia ou toracoscopia e biopsia, mas, em um cão idoso com uma massa no átrio direito e efusão pericárdica hemorrágica, qualquer diagnóstico que não seja HSA é improvável.

O diagnóstico diferencial inclui quimiodectoma (tumores originados de células quimiorreceptoras na aorta e na carótida), carcinoma ectópico de tireoide ou paratireoide, mesotelioma, linfoma, fibrossarcoma, timoma, doença metastática, efusão pericárdica benigna, pericardite traumática, pericardite infecciosa, ruptura do átrio esquerdo (secundária à insuficiência de mitral), hérnia diafragmática peritônio-pericárdica, cisto pericárdico e pericardite urêmica.

 

■ Tratamento

A maioria dos animais com HSA cardíaco morre ou é submetida à eutanásia no momento do diagnóstico ou logo após, pelo alto índice de metástases.

Em cães com HSA localizado no átrio direito ou no pericárdio, pode-se realizar toracotomia exploratória. O procedimento cirúrgico é conduzido por meio da toracotomia direita ou esternotomia média. Essa última tem a vantagem de proporcionar melhor exposição tanto do saco pericárdico quanto do coração. No entanto, a visualização e a orientação da base do coração e dos grandes vasos ficam comprometidas. A principal vantagem da esternotomia média é a opção de estender a incisão para a cavidade abdominal para examinar os órgãos abdominais. A vantagem da toracotomia lateral é proporcionar um acesso mais rápido e fácil e pós-operatório com menos complicações.

Tumores no átrio ou na aurícula direita podem ser parcialmente removidos. A síntese cirúrgica pode ser manual ou com o auxílio de grampos. Deve-se realizar excisão cirúrgica com margem de segurança de, pelo menos, 1 cm.

Caso haja envolvimento do pericárdio, como tratamento paliativo, pode-se realizar pericardiectemia subtotal (remoção do pericárdio ventral aos nervos periféricos) ou total (remoção de todo o pericárdio ventral aos grandes vasos). Segundo Dunning et al., a pericardiectomia não altera o risco de recidiva ou o tempo de sobrevida em cães com efusão pericárdica secundária ao HSA. No entanto, a pericardiectomia é necessária para diferenciar efusão pericárdica neoplásica de efusão pericárdica não

neoplásica ou idiopática39 — ou seja, apesar de a excisão cirúrgica do pericárdio ser apenas paliativa, pode auxiliar no diagnóstico.

A toracoscopia tem sido relatada como método bem-sucedido para remoção do pericárdio. Ployart et al. indicam a toracoscopia também para a remoção de tumores pequenos localizados na extremidade da aurícula direita. Os autores descreveram o procedimento em nove cães; em oito deles, os tumores foram removidos com sucesso. Apenas um animal com

tumor localizado na base da aurícula direita morreu durante a cirurgia.40 As vantagens da toracoscopia, em relação à toracotomia, são a diminuição da dor pós-operatória e da morbidade e a possibilidade de coleta de material para análise histopatológica. As desvantagens são o alto custo do equipamento e o treinamento de pessoas especializadas para manuseá-la.

A complicação pós-cirúrgica mais comum é o desenvolvimento de arritmias, como contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular e taquicardia atrial paroxística. No entanto, o uso de fármacos apropriados pode controlar essas arritmias.

Realizou-se ressecção cirúrgica de HSA em átrio direito em nove cães sem evidências de metástase pulmonar ao exame radiográfico. Em seis deles, o tumor estava confinado na aurícula direita e foi completamente resseccionado. Em três cães, o tumor era mais extenso, e a excisão foi incompleta. O tempo de sobrevida para todos os nove pacientes variou de 2 dias a 8 meses (média de 4 meses). Oito desses cães foram submetidos à eutanásia, e o sinal clínico mais comum no momento da eutanásia era

dispneia.37

Em estudo realizado por Berg e Wingfield, três cães foram submetidos à ressecção cirúrgica da neoplasia e pericardiectomia; esses animais

morreram de metástases, em média, 8 semanas após a cirurgia.41

Yamamoto et al. compararam a sobrevida de cães com HSA cardíaco após receberem pericardiectomia e ressecção do tumor, com ou sem quimioterapia adjuvante (protocolo VAC). O tempo de sobrevida foi maior nos 5 cães que receberam quimioterapia adjuvante após ressecção cirúrgica (média de 189 dias, variando de 118 a 241 dias) do que nos 12 cães que não

receberam quimioterapia (média de 86 dias, variando de 10 a 202 dias).38 Esse resultado indica que a quimioterapia pós-cirúrgica pode ser útil para cães com HSA cardíaca.

Em virtude de o HSA atrial ser tão invasivo e de difícil ressecção cirúrgica, pode-se considerar quimioterapia sem cirurgia. Mas são raros os relatos de quimioterapia para HSA cardíaco, e sua real importância ainda está sendo definida. Até o momento, ainda não se sabe se a quimioterapia para HSA cardíaco proporciona efetivamente aumento na sobrevida e melhora na qualidade de vida. A doxorrubicina como agente único pode ser mais efetiva do que quando usada em combinação com outros fármacos antineoplásicos.

Um cão com HSA cardíaco primário, estádio III, recebeu doxorrubicina (30 mg/m2, IV), ciclofosfamida (100 mg/m2, IV) e vincristina (0,5 mg/m2, IV), por 5 meses. O tamanho do tumor diminuiu progressivamente, atingindo redução maior que 50% do tamanho original, mas o paciente desenvolveu metástases pulmonares durante a quimioterapia. Após a 1a semana do tratamento, houve resolução da efusão pericárdica, não ocorrendo recidiva até o final do tratamento. O paciente desenvolveu cardiomiopatia, possivelmente em virtude da doença associada à cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina. O uso simultâneo da ciclofosfamida pode ter contribuído para o aumento da cardiotoxicidade. O animal morreu 20 semanas após o início do tratamento. Os efeitos colaterais encontrados com o uso desse protocolo foram anemia (no início regenerativa e depois arregenerativa), diminuição da função ventricular esquerda (pela degeneração do miocárdio), enterocolite e neutropenia

(possivelmente causada pela sepse).42

 

■ Prognóstico

Em 9 cães com HSA no átrio direito tratados com cirurgia, a média de

sobrevida foi de 4 meses (variando de 2 dias a 8 meses).37 Em outro relato, 4 cães com HSA no átrio direito foram submetidos à cirurgia, e todos os

cães morreram em um período de 3 a 5 meses.12 Segundo Dunning et al., dos 11 cães com efusão pericárdica secundária ao HSA cardíaco, 7 foram tratados com cirurgia; a média de sobrevida foi de 16 dias e todos os cães

morreram em virtude da doença em, no máximo, 7 meses.39

 

Perspectivas futuras

Como o HSA é uma neoplasia agressiva e altamente metastática, é extremamente necessário um diagnóstico rápido. Por isso, precisam-se realizar novos estudos, tanto para agilizar o diagnóstico quanto para descobrir um tratamento mais eficaz.

A imuno-histoquímica vem sendo estudada atualmente com alguma resposta positiva. Um exemplo é a utilização do fator VIII (ou fator de von Willebrand), utilizado como marcador de células endoteliais na avaliação da angiogênese e para confirmar o diagnóstico de neoplasias endoteliais nos cães. Em um estudo, todas as amostras de HSA foram positivas a esse fator. Esse exame pode ser útil para distinguir um HSA pouco diferenciado de

outro tumor pouco diferenciado.43 A imuno-histoquímica positiva para o fator VIII confirma a origem endotelial do tecido investigado, mas a

ausência de imunorreatividade não exclui a origem endotelial.44

Outro exemplo do emprego da imuno-histoquímica é para a detecção do fator de crescimento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor – VEGF). O VEGF tem potente poder angiogênico, mitogênico e propriedades específicas para aumentar a permeabilidade para as células endoteliais. Em humanos, o VEGF parece representar importante papel no crescimento tumoral, existindo correlação entre sua concentração plasmática com a carga tumoral, resposta à terapia e progressão da doença. O monitoramento dos fatores angiogênicos, como o VEGF, pode indicar, ao oncologista clínico, a necessidade de uso de antiangiogênico durante o

tratamento.45

Segundo Clifford et al., cães com HSA apresentaram, significantemente, maiores chances de obter concentrações detectáveis de VEGF quando comparados a cães saudáveis (cães com HSA: 13/17; cães saudáveis: 1/17). Em cães com HSA, a concentração plasmática de VEGF parece não estar

correlacionada com o estadiamento da doença.45 Precisa-se ainda determinar a utilidade do potencial clínico do VEGF como teste diagnóstico e indicador prognóstico. Estudos futuros devem explorar o papel do VEGF na terapia antiangiogênica e determinar a resposta ao tratamento em cães com HSA e outros tumores.

Pode-se também detectar a expressão de CD117 (c-kit) por imuno-histoquímica. Esse exame pode oferecer um caminho sensível para distinguir um hematoma esplênico canino (expressão negativa) de um HSA esplênico canino (expressão positiva). O CD117 é um receptor para fator de células-tronco (stem cell factor – SCF) e é expresso pelas células-tronco hematopoéticas e pela maioria das células primitivas hematopoéticas. A expressão de CD117 é detectável em vasos capilares fetais humanos, mas não em células endoteliais adultas. O HSA canino e o angiossarcoma humano originam-se de células endoteliais primitivas e pouco diferenciadas que podem ser identificadas pela expressão do CD117, enquanto hemangiomas humanos e a proliferação das células vasculares vistos em hematomas caninos originam-se de células endoteliais maduras e diferenciadas. Essas observações são importantes para aprimorar o diagnóstico do HSA canino e do angiossarcoma humano, além de poderem

ser úteis no desenvolvimento de novas alternativas de tratamento.46

Outro marcador que tem sido pesquisado é o receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factors receptor – PDGFR). Segundo Abou Asa et al., o PDGFR-β estava positivo em todos os HSA cutâneos, enquanto o PDGFR-α era principalmente expresso em hemangiomas cutâneos, mas não conseguiram associar essas alterações na

expressão proteica com mutações genéticas.47 No entanto, são necessários mais estudos para comprovar que PDGFR seja um marcador seguro, principalmente para a criação de inibidores de tirosinoquinase.

Halsey et al. sugeriram o emprego dos marcadores de receptor endotelial de vaso linfático 1 (LYVE-1, lymphatic vessel endothelial receptor-1) e do fator de transcrição homeobox 1 (prospero-related homeobox gene-1 – PROX-1) para diferenciar os HSA dos linfangiossarcomas. Segundo os autores, utilizando esses marcadores na rotina seria possível analisar se há diferenças no comportamento das duas neoplasias e se há a necessidade de

tratamentos diferenciados.48

De acordo com Shaw et al., para auxiliar no diagnóstico de HSA cardíaco, a mensuração da troponina cardíaca I pode ajudar a distinguir uma

efusão pericárdica idiopática de uma causada pelo HSA.49 A troponina I está presente em altas concentrações apenas nos miócitos cardíacos. Quando ocorre necrose cardíaca, o nível de troponina I no soro sanguíneo aumenta. Como os tumores cardíacos malignos estão associados à necrose do miocárdio, a troponina I aparecerá em concentração circulante maior no caso de efusão pericárdica neoplásica quando comparada à efusão idiopática. São necessários novos estudos para definir melhor o papel da troponina I quando não se consegue detectar nenhum tumor pela ecocardiografia ou em cães com tumores na base do coração ou mesoteliomas.

Os HSA são tumores heterogêneos tanto em relação à localização anatômica quanto à histologia intratumoral, o que dificulta o estabelecimento de um alvo específico para um tratamento individualizado. Gorden et al. sugerem que os HSA caninos se originam de progenitores

multipotentes que se diferenciam em subtipos.50 Em uma recente tentativa de Thomas et al. para caracterizar o perfil genético em 75 HSA caninos intra-abdominais, o grupo identificou os genes CDKN2A, VEGFA e SKI

como possíveis alvos terapêuticos.51

Andersen et al., em busca por alvos terapêuticos, testaram o uso dos inibidores da via Raf-Mek (os inibidores de tirosinoquinase CI-1040, PD0325901 sorafenibe) em linhagens celulares e xenoenxertos de HSA

com sucesso.52 Apesar de ainda ser experimental, os resultados são promissores. Outro estudo de Dickerson et al. também testou os efeitos de inibidores de tirosinoquinase em HSA. Dasatinibe e imatinibe foram utilizados em linhagens celulares e xenoenxertos de HSA e, quando empregados em associação com a doxorrubicina, potencializam seu efeito

antitumoral.53 Nenhum desses inibidores mencionados foram administrados em HSA espontâneos em cães, então ainda não é possível saber a real influência como agentes antitumorais em cães com HSA.

Essas observações demonstram a necessidade de se estabelecer os diferentes subtipos moleculares do HSA segundo os diferentes perfis genéticos, para instituírem-se tratamentos-alvo que melhorem o prognóstico dessa agressiva neoplasia.

 

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