40 Neoplasias Mamárias

Neoplasias mamárias em cadelas

■ Incidência e etiologia

Os tumores de glândulas mamárias são os tumores mais frequentes nas cadelas, representando cerca de 50 a 70% de todas as neoplasias nessa espécie. Da mesma forma nas mulheres, o câncer de mama também é o tumor mais comum e estima-se o surgimento de 1 milhão de novos casos no mundo a cada ano, proporcionando alto risco de óbitos por conta das metástases secundárias a essa neoplasia. No entanto, a incidência nas cadelas é três vezes maior do que nas mulheres.

Em razão da elevada incidência dos tumores mamários em fêmeas da espécie canina, seu estudo vem crescendo em relação a outras afecções. Cada vez mais, os proprietários exigem que seus animais de estimação tenham atenção semelhante àquela prestada aos doentes humanos. Além disso, os estudos dos tumores mamários caninos fornecem informações importantes também no âmbito da Oncologia comparada, uma vez que as cadelas são consideradas um excelente modelo comparativo ao entendimento da carcinogênese dessa neoplasia em virtude de os aspectos epidemiológicos, clínicos, comportamento biológico e molecular serem semelhantes aos apresentados nas mulheres.

Estima-se que no Brasil a incidência de tumores malignos caninos seja superior a 70%, sendo maior do que nos EUA, cuja incidência descrita é de 50%, possivelmente pela prática comum de realização de ovário-histerectomia (OH) em cadelas jovens.

O tumor mamário acomete principalmente fêmeas caninas de meia-idade a idosas com faixa etária entre 7 e 12 anos. Cães com menos de 5 anos raramente são acometidos por tumores mamários, especialmente tumores malignos. Entretanto, a idade de incidência pode variar com o tempo de vida das raças caninas, assim cães de grande porte que naturalmente apresentam menor tempo de vida tendem a apresentar tumores mamários em idades mais jovens do que cães de pequeno porte. Já em machos, é descrito um risco bastante inferior (1% ou menos) de desenvolvimento de tumor de glândula mamária.

As raças nas quais se observa maior incidência dessa neoplasia são Poodle, Dachshund, Yorkshire Terrier, Cocker Spaniel, Pastor-alemão, Boxer, Fox Terrier, além dos animais sem raça definida (SRD); há também variações no acometimento de determinadas raças dependendo da localização geográfica. A presença acentuada dos tumores mamários em algumas raças sugere um envolvimento hereditário e suscetibilidade genética dessa neoplasia, sendo considerada um importante fator de risco, assim como a idade e a exposição hormonal.

Em mulheres, sabe-se que a mutação familiar nos genes BRCA 1 e BRCA 2 está relacionada com um risco acumulativo de 85% de desenvolvimento do câncer de mama, enquanto, em cães, a avaliação desses marcadores apresentou resultados contraditórios, mas, quando há mutação concomitante de ambos os genes, parece haver um aumento do risco em algumas raças.

Vários estudos têm sido realizados na tentativa de se comprovar o envolvimento da exposição hormonal no desenvolvimento do câncer de mama. O estrógeno e a progesterona são necessários para o desenvolvimento e a maturação natural da glândula mamária. Esses hormônios têm efeito mitogênico sobre o epitélio das células mamárias e induzem proliferação do epitélio ductal intralobular e desenvolvimento dos ductos e lóbulos que resultam no crescimento das glândulas mamárias, apresentando uma importante influência na carcinogênese dos tumores mamários.

Existem diferenças significativas quanto ao índice de risco em cadelas castradas e não castradas dependendo da fase em que a intervenção cirúrgica é efetuada. A OH realizada antes do primeiro estro reduz o risco de desenvolvimento da neoplasia mamária para 0,5%. Entretanto, o efeito protetor da castração diminui rapidamente com o decorrer dos próximos ciclos estrais. Assim, o risco aumenta para 8% nas fêmeas esterilizadas após o primeiro estro e 26% após o segundo ciclo estral. A maioria dos estudos não identificou benefício da castração após os 4 anos de idade, embora o risco de tumores benignos parece reduzir com a OH mesmo em idade avançada.

Desse modo, a prevenção da exposição hormonal durante o período da puberdade, fase em que as glândulas mamárias se desenvolvem e se tornam maduras, seria o melhor método para prevenir os tumores mamários, ou seja, antes do início do ciclo estral. Sugere-se, portanto, que os efeitos dos hormônios ovarianos essenciais e irreversíveis para o risco de desenvolvimento do tumor das glândulas mamárias ocorram no início da vida.

A maioria dos estudos não conseguiu comprovar se a variação hormonal fisiológica sobre as glândulas mamárias, como irregularidades do ciclo estral, cistos foliculares ovarianos, corpo lúteo persistente, hiperplasia endometrial cística, pseudociese e parto, os quais normalmente ocorrem depois dos primeiros ciclos estrais, teria influência significativa no desenvolvimento tumoral. O efeito protetor da gestação, bem conhecido em humanos, também não foi demonstrado nos cães.

O uso de progestágenos injetáveis para prevenir o estro em cães já foi correlacionado com o aumento da incidência de tumores benignos e o aumento da incidência tardia de tumores malignos. A administração prolongada de estrógenos, por sua vez, não tem demonstrado aumento no número de casos de tumores mamários em cães, embora o risco da ocorrência de neoplasias malignas foi maior após um longo período de administração experimental de estrógenos combinados com progestágenos. A progesterona, assim como os progestágenos sintéticos (acetato de clormadinona e acetato de medroxiprogesterona), induzem o desenvolvimento lóbulo-alveolar completo da glândula mamária, com hiperplasia de elementos secretórios e mioepiteliais, ao passo que o estradiol estimula o crescimento ductal.

A administração de progestágenos pode inclusive levar ao acometimento de cadelas mais jovens. Segundo Norwegian Canine Cancer Registry, cães que receberam progestágenos exógenos para prevenção do estro tiveram um aumento de 2,3 vezes do risco de desenvolvimento de tumores mamários.

O tecido normal da glândula mamária contém tanto receptores de estrógeno (RE) como receptores de progesterona (RP), semelhantemente ao que ocorre nos tumores benignos. Enquanto nos carcinomas a expressão desses receptores é baixa, nas metástases, raramente são expressos.

A concentração desses receptores hormonais também é influenciada pela idade e pelo status hormonal, assim cadelas intactas e mais jovens na fase de estro apresentam maior chance de terem tumores positivos para esses receptores do que as cadelas castradas e mais velhas. Além disso, as expressões de RE e RP estão inversamente correlacionadas com o tamanho tumoral e o tipo histopatológico, uma vez que tumores grandes e indiferenciados ou os carcinomas anaplásicos normalmente não expressam esses receptores hormonais – esse dado sugere uma independência hormonal e uma associação da perda desses receptores com a agressividade tumoral e com o comportamento clínico.

Em um estudo de Millanta et al. com 85 lesões mamárias (28 displasias, 21 lesões benignas e 36 carcinomas [4 in situ e 32 invasivos]) provenientes de 47 cães, com mais 10 amostras de tecido mamário normal, verificou-se que 100% das amostras normais e displásicas e 95% dos tumores benignos

foram positivos para os receptores de estrógeno.1,2 Dos carcinomas invasivos, 92% apresentaram alguma coloração para RE, embora somente em 62% observou-se forte marcação nuclear. Nenhuma diferença significativa na expressão quantitativa de RE foi encontrada entre as lesões normais, displásicas, benignas e in situ, ao passo que a expressão de RE em carcinomas invasivos foi significativamente mais baixa. Nesse mesmo estudo, a expressão de RP também foi menor em lesões malignas e benignas quando comparada com o tecido mamário normal.

O hormônio do crescimento (GH) apresenta participação direta sobre o tecido mamário, atuando também de forma indireta por intermédio do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Ambos estão implicados na carcinogênese do câncer de mama nas mulheres e acredita-se que em cadelas também.

Já os níveis de prolactina, cuja expressão foi avaliada no tecido e no soro sanguíneo de cadelas com tumores mamários malignos e benignos, foram significativamente maiores nas amostras de neoplasia e no soro sanguíneo de pacientes com tumores malignos.

A dieta e a obesidade também podem contribuir com o risco de desenvolvimento de tumores mamários, porém em menor grau. Estudos epidemiológicos em roedores e humanos demonstraram que dietas muito gordurosas e a obesidade aumentam o risco da ocorrência das neoplasias mamárias.

A obesidade está associada a uma diminuição da concentração sérica de hormônio sexual ligado à globulina, resultando no aumento de níveis séricos de estrógeno livre. Além disso, o tecido adiposo pode ser uma fonte de aumento de produção de estrógeno via aromatase mediada pela conversão de andrógenos.

Outros fatores podem ter importância na progressão dos tumores mamários caninos e, sempre que possível, devem ser avaliados: Ki-67, E-caderina, EGFR, HER-2, BCL-2, ciclo-oxigenase-2 (COX-2), BAX, caspases 3 e 8, VEGF e p-53.

 

■ Comportamento natural Os tumores benignos apresentam evolução lenta, são circunscritos e não aderidos aos tecidos adjacentes, enquanto os tumores malignos exibem crescimento invasivo e, na maioria das vezes, evolução rápida e podem se espalhar para outros locais. As metástases dos tumores mamários podem ocorrer tanto pela via linfática como pela hematógena e os principais órgãos afetados são os linfonodos regionais, o pulmão, o fígado, o baço, a pele, o encéfalo, os ossos e os rins.

Segundo Sorenmo, a sobrevida global de 2 anos de cadelas com neoplasias malignas é de 25 a 40%, entretanto essa sobrevida pode ser influenciada por vários fatores, como o tipo histológico, grau de

malignidade, estádio da doença e tratamento utilizado.3

 

■ Sinais clínicos

Normalmente, as cadelas com tumores mamários estão clinicamente saudáveis no momento do diagnóstico e os tumores podem ser facilmente identificados por um profissional durante o exame físico de rotina. As cadelas não castradas e idosas devem ser submetidas a uma análise mais minuciosa das glândulas mamárias por apresentarem maior risco.

Os tumores mamários normalmente apresentam-se como nódulos circunscritos de tamanho variado, podendo ser bem pequenos e até mesmo

extremamente desenvolvidos (Figura 40.1). Alguns tumores podem ser irregulares, estar ulcerados, inflamados e aderidos à musculatura. A mobilidade tumoral é variável. Quando os tumores estão ulcerados, pode ocorrer contaminação bacteriana secundária evoluindo para áreas de necrose.

A maioria das cadelas apresenta cinco pares de glândulas mamárias, embora quatro ou seis pares já tenham sido verificados em raros casos, sendo duas mamas torácicas, cranial e caudal (M1 e M2, respectivamente), duas mamas abdominais, cranial e caudal (M3 e M4, respectivamente) e uma mama inguinal (M5). As mamas abdominais caudais e inguinais são as mais acometidas em virtude do maior tamanho tecidual, necessitando também de palpação mais minuciosa, pois a identificação de tumores

pequenos pode ser dificultada (Figura 40.2). Aproximadamente, 66% das neoplasias localizam-se nessas glândulas, por serem as que contêm maior quantidade de parênquima mamário, sofrendo maior alteração proliferativa em resposta aos hormônios ovarianos.

Em cerca de 70% dos casos, estão presentes mais de um nódulo em uma mesma glândula mamária ou envolvendo simultaneamente mais de uma glândula, podendo ainda apresentar tipos histológicos distintos. Assim, todos os tumores mamários devem ser biopsiados, por poder se tratar de tumores primariamente independentes. Os tumores com piores prognósticos determinarão a evolução clínica dos pacientes.

O carcinoma inflamatório é um tipo de tumor mamário maligno bastante incomum que, microscopicamente, caracteriza-se pela presença de qualquer tipo de carcinoma mamário associado a uma intensa reação inflamatória e à presença de êmbolos tumorais em vasos linfáticos na derme. Macroscopicamente, manifesta-se com uma apresentação clínica única, sinais de dor aguda, edema acentuado das glândulas mamárias, calor, eritema, endurecimento e espessamento da região, podendo acometer uma ou ambas as cadeias mamárias. Linfedema pode ser observado em um ou em ambos os membros pélvicos como resultado da obstrução dos vasos linfáticos. Suspeita-se desse tipo de tumor quando ocorre crescimento

tumoral rápido associado aos sinais clínicos (Figura 40.3).

 

Figura 40.1 Fêmea canina com neoplasia em mama abdominal caudal (M4) esquerda. Tumor maior que 5 cm de diâmetro, irregular, não aderido à musculatura e não ulcerado.

 

Figura 40.2 Paciente com neoplasia mamária em mamas abdominais caudais (M4) e mamas inguinais (M5), direita e esquerda. Nota-se a presença de um par a mais de glândula mamária caudal à M5.

 

O prognóstico dessa neoplasia é desfavorável, uma vez que a maioria das cadelas com carcinoma inflamatório apresenta metástases a distância, principalmente em linfonodos inguinais e ilíacos internos, pulmões, fígado, rins e, com menos frequência, em ossos, bem como sintomatologia de doença sistêmica.

O diagnóstico dessa neoplasia é baseado no exame clínico das mamas e nos achados histopatológicos. O tratamento cirúrgico não é indicado. O carcinoma inflamatório pode acometer tanto humanos quanto cães, sendo estes últimos a única espécie animal em que o câncer ocorre espontaneamente. É importante diferenciar o carcinoma inflamatório de mastite inflamatória, embora esta seja menos comum em cães, tenda a ser mais localizada e, em geral, ocorra após o estro, a gestação ou a pseudogestação.

 

■ Diagnóstico

Deve incluir exame físico geral do paciente e exame minucioso das mamas. A palpação retal pode revelar linfadenopatia ilíaca interna. Exames complementares devem ser realizados como hematológico e bioquímico sérico (função renal e hepática) para avaliação do estado de saúde do paciente, permitindo, assim, o planejamento terapêutico. O coagulograma deve ser realizado quando há suspeita da ocorrência de carcinoma inflamatório em razão da associação com a coagulação intravas-cular disseminada.

Outro exame importante para determinar o estado de saúde do paciente e o estadiamento tumoral é o exame radiográfico do tórax em três projeções (lateral direita, lateral esquerda e ventrodorsal), para verificar presença de

metástases no parênquima pulmonar (Figura 40.4) e em linfonodos esternais. Lesões pulmonares com 6 a 8 mm já podem ser detectadas pelo exame radiográfico convencional, entretanto, para detecção precoce de metástases, com tamanhos inferiores a 6 mm, deve ser utilizada a tomografia computadorizada.

 

Figura 40.3 Paciente com carcinoma inflamatório. É possível observar o acometimento das mamas abdominais craniais (M3), abdominais caudais (M4), inguinais (M5) direita e esquerda, apresentação nodular em placa, com eritema e espessamento da pele e linfedema bilateral dos membros pélvicos. Imagem pós-biopsia incisional para avaliação histopatológica.

 

A maioria das neoplasias mamárias é maligna e, em 25% dos casos, os animais apresentam metástases em linfonodos regionais no momento do diagnóstico e, por vezes, no parênquima pulmonar. Micrometástases podem estar presentes em muitos casos, mas não são visíveis por meio do exame radiográfico.

O exame citológico deve ser sempre realizado, pois permite a exclusão de diagnósticos diferenciais, como mastite, lipoma, mastocitoma, entre

outras neoplasias (Figura 40.5).

Além disso, pode ser usado para avaliar metástases em linfonodos regionais. A citologia é um método seguro para inspeção dos linfonodos, apresentando sensibilidade de 100% e especificidade de 96% para identificação de metástases. Desse modo, a citologia aspirativa com agulha fina (CAAF) ou punção biopsia aspirativa (PBA) de linfonodos palpáveis contribui para a determinação do estadiamento tumoral e escolha terapêutica, e deve ser realizada sempre que o linfonodo apresentar alterações de volume, formato e consistência durante a avaliação clínica do paciente. Em casos positivos ou com suspeita de metástase, deve ser realizada a excisão do linfonodo comprometido.

 

Figura 40.4 Imagem radiográfica em projeção lateral direita representativa de metástases de carcinoma mamário em parênquima pulmonar.

Figura 40.5 Coleta de material para avaliação citológica de tumor mamário canino.

 

A CAAF ou PBA também é válida na tentativa de diagnosticar os carcinomas inflamatórios, mas o diagnóstico definitivo é realizado por meio de biopsia incisional e exame histopatológico.

O esfregaço celular obtido pela citologia dever ser secado ou imediatamente fixado em álcool a 70% para não comprometer a qualidade do material. Deve-se evitar a contaminação com sangue, pelo e necrose.

O exame citopatológico dos tumores epiteliais benignos contém pequenos grupos de células ductais coesas, com pouco citoplasma e núcleos uniformes circulares a ovais. Os limites nucleares são lisos e o padrão de

cromatina é vesicular, com trama delicada (Figura 40.6 A). É frequente a presença de lóbulos intactos e de tecido conjuntivo na amostra.

Pode-se observar, ainda, ao exame citopatológico do tumor misto, células epiteliais, sozinhas ou em pequenos agrupamentos, e a presença de células mioepiteliais. Além disso, frequentemente se observa um material mixoide, fibrilar e refringente ao fundo. O tumor misto pode conter ainda osteoblastos, osteoclastos, células hematopoéticas e material extracelular acidofílico, e pode ser benigno ou maligno, dependendo do grau de atipia

das células epiteliais e/ou mioepiteliais (Figura 40.6 B).

Os tumores epiteliais malignos se caracterizam pela disposição das células epiteliais agregadas em camadas ou algumas vezes individualizadas. As células epiteliais são arredondadas, com núcleo excêntrico arredondado a oval e quantidade moderada de citoplasma basofílico que pode conter vacúolo claro. Além disso, existem outras características de malignidade observadas nessas células, como alta proporção núcleo: citoplasma, amoldamento nuclear, grandes e múltiplos nucléolos, bi e até mesmo

multinucleação, entre outros critérios de malignidades (Figura 40.7).

No entanto, o diagnóstico definitivo dos tumores mamários será obtido pela avaliação histopatológica, na qual são verificados o tipo histológico, o pleomorfismo nuclear, o índice mitótico, a presença de necrose, o grau de malignidade, a invasão linfática e vascular.

Caso o paciente apresente mais de um tumor distribuído ao longo da cadeia mamária, deve-se tomar o cuidado de enviar pelo menos um fragmento de cada tumor para a avaliação histopatológica, pois os tumores podem apresentar diferentes tipos histológicos ou ainda ocorrer tumores malignos e benignos no mesmo animal. As margens laterais e profundas, após serem previamente identificadas, também devem ser avaliadas para presença de células neoplásicas, assim como os linfonodos regionais. As áreas centrais necróticas tumorais devem ser excluídas.

É importante também tomar cuidado no envio da amostra para o patologista, observando se há quantidade suficiente do material coletado, se a amostra foi fixada corretamente e se todas as informações necessárias estão sendo enviadas com a amostra – uma vez que o envio inadequado pode comprometer a qualidade do exame.

Após a coleta do material, recomenda-se realizar a fixação das amostras em formalina a 10%, em um volume 10 vezes maior que o tamanho do fragmento tumoral e enviar ao laboratório dentro de 24 h para não comprometer uma futura avaliação imuno-histoquímica, uma vez que, para análise imuno-histoquímica, após 24 h de fixação em formalina a 10%, a amostra deverá ser mantida em álcool a 70% até seu processamento.

Figura 40.6 Citologia aspirativa de tumor mamário benigno. A. Adenoma mamário. É possível observar a presença de células epiteliais em grupo com pouco citoplasma e núcleos uniformes. B. Tumor misto benigno. É possível notar a presença de células mioepiteliais envolvidas por um componente mesenquimal acidofílico. Coloração de Giemsa. Objetiva de 40 ×.

 

Figura 40.7 Citologia aspirativa de carcinoma mamário. Presença de bloco denso de células epiteliais com pleomorfismo nuclear e nucléolo evidente. Coloração de Giemsa. Objetiva de 40 ×.

 

A classificação histopatológica dos tumores mamários caninos é uma ferramenta importante na predição do comportamento biológico dessa neoplasia, no entanto há controvérsias entre os patologistas em razão de sua complexidade histogenética. As classificações mais utilizadas são de

Moulton4, da Organização Mundial da Saúde (OMS) apud Misdorp et al.5 e,

recentemente, de Goldschmidt et al.6, havendo algumas divergências entre

elas. No entanto, Cassali et al.7 apresentaram uma nova proposta de classificação histológica dos tumores mamários caninos por meio de um consenso entre patologistas e oncologistas clínicos veterinários a fim de padronizar o diagnóstico, os fatores prognósticos e o tratamento das neoplasias mamárias caninas no Brasil.

A avaliação da graduação histológica dos tumores mamários epiteliais

caninos mais utilizada baseia-se no sistema de Elston e Ellis8, modificado do sistema proposto por Nottingham, o qual se caracteriza pela avaliação da formação tubular do tumor, do pleomorfismo nuclear e do índice mitótico.

Acredita-se que os tumores de mama em pacientes caninos se transformem durante um longo período de tumores benignos para malignos e que a forma carcinomatosa seja seu processo final, embora alguns tumores possam não sofrer tal alteração, permanecendo benignos e pequenos.

De forma geral, os tumores mamários podem se originar de células epiteliais dos ductos ou dos alvéolos, de células mioepiteliais adjacentes ao epitélio dos ductos ou alvéolos ou de tecido conjuntivo intersticial. Os tumores mistos originam-se de pelo menos dois tipos celulares, geralmente células epiteliais e mioepiteliais, exibindo grande variedade histológica (Figuras 40.8 a 40.10). A classificação dos tumores mamários em cadelas,

segundo Cassali et al.7, está disposta no Quadro 40.1.

 

■ Estadiamento

O estadiamento das neoplasias mamárias em cadelas tem por objetivo avaliar o tamanho do tumor primário, o comprometimento dos linfonodos regionais e a presença de metástases a distância. O estadiamento permite estabelecer o prognóstico da enfermidade e o planejamento do tratamento. Esse estadiamento é realizado segundo o sistema TNM (tumor, linfonodo e metástase), proposto pela OMS para os tumores mamários caninos. O

sistema original de estádio foi proposto por Owen (1980)9, entretanto a versão modificada é a mais utilizada pelos oncologistas veterinários, em que os estádios 1, 2 e 3 correspondem ao tamanho tumoral, o estádio 4 ao comprometimento dos linfonodos regionais e o estádio 5 refere-se às metástases a distância, independente do tamanho tumoral e do status nodal

(Tabela 40.1). Esse sistema de estadiamento tumoral foi formulado apenas para os tumores epiteliais caninos e, portanto, não é recomendado para os sarcomas.

 

■ Tratamento

A remoção cirúrgica completa de neoplasias localizadas, sem envolvimento metastático, é o procedimento terapêutico que confere maior probabilidade de cura dos tumores mamários, desde que os princípios de cirurgia oncológica sejam rigorosamente respeitados. Além disso, a ressecção tumoral permite análise histopatológica, aumenta a sobrevida do paciente, proporciona qualidade de vida e, com exceção do carcinoma inflamatório ou da presença de metástases a distância, pode ser curativa.

 

Figura 40.8 Corte histológico de tumor misto benigno. Epitélio tubular bem diferenciado com proliferação mioepitelial com matrix mixoide ao centro. Nota-se ainda material eosinofílico intratubular, mimetizando uma glândula mamária em lactação. Coloração de hematoxilina-eosina. Objetiva de 20 ×.

Figura 40.9 Corte histológico de carcinoma anaplásico. A. Presença de células epiteliais individualizadas, altamente infiltrativas no tecido adjacente, pleomorfismo nuclear acentuado, frequentes figuras de mitoses atípicas e nucléolos únicos ou múltiplos. B. Áreas de invasão linfática (setas). Coloração de hematoxilina-eosina. Objetiva de 40 ×.

Figura 40.10 Corte histológico de carcinoma em tumor misto. Neoplasia mamária constituída de células epiteliais malignas em arranjo papilífero, acompanhada de proliferação de células mioepiteliais associadas à matrix óssea (seta). Coloração de hematoxilina-eosina. Objetiva de 10 ×.

 

 

A escolha do tipo de cirurgia a ser realizada depende do estadiamento tumoral, da drenagem linfática da glândula mamária acometida, da localização da lesão e do consentimento do proprietário, podendo ser utilizadas as técnicas de nodulectomia ou lumpectomia, mastectomia regional, mastectomia uni ou bilateral.

Muitos estudos têm sido realizados verificando a eficácia dessas técnicas em termos de recidiva tumoral e sobrevida das pacientes, sendo a nodulectomia e a mastectomia radical modalidades cirúrgicas bastante debatidas. O estudo de MacEwen et al. com 144 cadelas comparou os resultados da mastectomia simples em relação à remoção completa da cadeia mamária, entretanto não foram verificadas diferenças nas taxas de

recidiva e sobrevida das pacientes.11 No entanto, Stratmann et al. sugeriram que a cadeia mamária total deveria ser removida independentemente do tamanho tumoral e do número de lesões ao longo da cadeia mamária, uma vez que foi observado um aumento da frequência de aparecimento de novos tumores no tecido mamário remanescente ipsilateral de cadelas tratadas

com mastectomia regional (58%).12

Para a realização da exérese cirúrgica, é necessário o conhecimento da drenagem linfática das glândulas mamárias. Os linfonodos envolvidos são o axilar, o inguinal superficial, o sublombar e o esternal cranial. A drenagem linfática nos tumores mamários é complexa. Embora a drenagem possa ocorrer entre todas as glândulas, a maioria das conexões é entre as mamas torácicas craniais e caudais e entre as mamas abdominais caudais e as inguinais.

Baseando-se na drenagem linfática, tumores envolvendo as mamas torácicas craniais, caudais e abdominais craniais devem ser removidos em bloco. Tumores envolvendo as mamas abdominais caudais e as inguinais também devem ser removidos em bloco, incluindo os linfonodos adjacentes. Os linfonodos axilares raramente estão envolvidos e não devem ser removidos profilaticamente, a menos que estejam aumentados. Os linfonodos inguinais devem ser retirados quando estiverem aumentados ou quando a mama inguinal for removida, pois esse linfonodo está intimamente associado a essa mama.

 

Quadro 40.1 Classificação dos tumores mamários em cadelas segundo Cassali.

 

Lesão epitelial não neoplásica

 

Hiperplasia epitelial

 

Hiperplasia ductal

 

Hiperplasia lobular

 

Adenose

Lesões de células colunares

 

Alteração de células colunares

 

Hiperplasia de células colunares

 

Lesões atípicas de células colunares

 

Tumores benignos

 

Adenoma

 

Adenoma complexo ou adenomioepitelioma

 

Adenoma basaloide

 

Fibroadenoma

 

Tumor misto benigno

 

Papiloma ductal

 

Tumores malignos

 

Carcinomas

 

Carcinomas in situ (ductal e lobular)

 

Carcinoma em tumor misto

 

Carcinoma papilar

Carcinoma tubular

 

Carcinoma sólido

 

Tipos especiais de carcinomas

 

Carcinoma micropapilar

 

Carcinoma lobular invasivo

 

Carcinoma lobular pleomór co

 

Carcinoma secretório

 

Carcinoma mucinoso

 

Carcinoma rico em lipídio

 

Carcinoma de células escamosas

 

Carcinoma de células fusiformes

 

Carcinoma anaplásico

 

Neoplasia mamária com diferenciação sebácea

 

Neoplasias mioepiteliais

 

Adenomioepitelioma maligno

 

Sarcomas

Fibrossarcoma

 

Osteossarcoma

 

Carcinossarcoma

 

Sarcoma em tumor misto

 

Outros sarcomas

 

Condrossarcoma

 

Lipossarcoma

 

Hemangiossarcoma

 

Adaptado de Cassali et al., 2014.7

 

Tabela 40.1 Estadiamento das neoplasias mamárias em cadelas.

 

Estádio Tamanho tumoral Status nodal Metástases a

distância

 

1 < 3 cm (T1) N0 M0

 

2 3 a 5 cm (T2) N0 M0

 

3 > 5 cm (T3) N0 M0

 

4 Qualquer T N1 (positivo) M0

 

5 Qualquer T Qualquer N M1 (presença de

metástase)

 

Adaptada de Rutteman et al., 2011.10 M = metastase; N = nódulo; T = tumor.

 

Os defensores da remoção de toda a cadeia ou de ambas, quando for necessário, argumentam que esse é o melhor procedimento para remover todas as lesões (macro e microscópicas); além disso, esse tipo de conduta minimiza os riscos futuros em virtude da redução do tecido mamário.

Nas neoplasias que envolvem várias mamas bilateralmente, pela dificuldade de se efetuar a síntese cirúrgica, recomenda-se a exérese em duas etapas por meio da mastectomia unilateral. Se houver necessidade, pode-se empregar dreno de Penrose nas mastectomias radicais, por 3 a 5 dias, ou até obter-se o controle da exsudação.

Caso a castração do animal seja realizada no mesmo tempo cirúrgico, para evitar a penetração de células tumorais no interior da cavidade abdominal, deve-se realizar a ressecção tumoral após o fechamento do abdome.

As margens de segurança preconizadas são de 2 a 3 cm de tecido circunjacente normal, podendo, assim, reduzir o risco de recidivas locais. Dependendo do tamanho da massa tumoral, há necessidade de se obter margens profundas, incluindo a fáscia da musculatura abdominal e/ou parte da parede abdominal, e deve ser excisada em bloco com o tumor. No entanto, a ressecção com amplas margens de segurança pode dificultar a sutura da ferida cirúrgica.

A exérese com bordos limpos é imprescindível, pois, caso ocorra deiscência da sutura, decorrente de isquemia por tensão exagerada, como complicação pós-operatória, pode-se optar por cicatrização por segunda intenção ou então pelo emprego de técnicas reconstrutivas. Fatores como formação de seromas e hematomas, infecção, tensão exagerada nas linhas de sutura e necrose tecidual podem culminar com deiscência de sutura.

A walking suture (Figura 40.11) é a sutura mais usada para a síntese de feridas amplas, resultantes de extensas ressecções tumorais. Essa sutura viabiliza a mobilização de pele das laterais para o centro da ferida cirúrgica, ao mesmo tempo em que reduz o “espaço morto”, evitando a formação de serosidade. Esse padrão de sutura permite distribuir a tensão ao longo de toda a ferida, diminuindo assim as áreas de isquemia e deiscência.

Normalmente, há diminuição da velocidade de reepitelização em pacientes com idade avançada. Atraso na cicatrização pode ocorrer em virtude de caquexia, alterações no metabolismo e redução na função das células inflamatórias, fatores frequentemente observados em pacientes oncológicos.

As complicações pós-operatórias do tratamento cirúrgico incluem dor, inflamação, hemorragia, formação de seromas, infecção, necrose isquêmica, deiscência, edema, principalmente nos membros pélvicos, e recidiva da neoplasia.

A ressecção cirúrgica é questionada como tratamento do carcinoma inflamatório em razão da extensão da lesão microscópica profunda e difusa, pelo alto risco de metástases e de desenvolvimento de coagulopatia. Marconato et al. avaliaram 43 cães com carcinoma inflamatório e apenas 3 deles tiveram condições de ser submetidos à mastectomia unilateral com base no exame físico; entretanto, esses 3 cães apresentaram células

neoplásicas residuais na margem cirúrgica.13 Indica-se, nesses casos, tratamento paliativo com o uso de fármacos que promovam efetivo controle álgico, podendo ser associado à quimioterapia antineoplásica e/ou inibidores de COX-2.

Figura 40.11 Walking suture empregada na síntese cirúrgica após a mastectomia. Inserção do fio de poliglactina na derme (1) e na fáscia do músculo reto abdominal (2).

 

 

Pacientes caninos que apresentam tumores pequenos e bem diferenciados apresentam um excelente prognóstico após a ressecção cirúrgica, enquanto o prognóstico para as neoplasias mais avançadas ou com alto grau de malignidade e com grande chance de desenvolvimento metastático é de reservado a ruim, sendo necessário o emprego de terapias adjuvantes.

A quimioterapia adjuvante é recomendada em cães com tumores mamários malignos de alto risco, embora sua real eficácia seja desconhecida, sendo necessários mais estudos para determinar os benefícios provocados pela quimioterapia no tratamento dos tumores mamários caninos. Cães com tumores grandes, tipos histológicos agressivos, como carcinomas sólidos, carcinomas micropapilares, carcinomas anaplásicos e carcinossarcomas e linfonodos positivos, possivelmente não seriam efetivamente tratados apenas com a cirurgia, sendo recomendada a associação de outras modalidades terapêuticas adjuvantes, como quimioterapia antineoplásica.

Os protocolos quimioterápicos propostos na literatura consistem na administração da doxurrubicina associada à ciclofosfamida, ou no uso da carboplatina, da cisplatina ou da carboplatina como agentes únicos, e gencitabina associada à carboplatina (Tabelas 40.2 a 40.5). Nos casos da presença de múltiplas metástases no parênquima pulmonar ou em outros órgãos, o uso do paclitaxel proporcionou aumento da sobrevida em alguns

casos (Tabela 40.6).

A quimioterapia também é recomendada no tratamento de osteossarcoma primário em glândula mamária, uma vez que a glândula mamária é um dos locais mais comuns de ocorrência do osteossarcoma extraesquelético, o que proporciona uma sobrevida muito maior quando comparada com o tratamento cirúrgico isolado.

Ao final do tratamento quimioterápico, os pacientes devem ser monitorados a cada 3 meses no 1o ano e a cada 6 meses durante o 2o ano até completar 2 anos após o tratamento.

 

Tabela 40.2 Protocolo de administração de doxorrubicina e ciclofosfamida no tratamento

das neoplasias mamárias malignas de cadelas.

 

Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida

 

1o X

 

3o a 6o X

 

22o Repetir todo o ciclo a cada 21 Repetir todo o ciclo a cada 21

dias, 3 a 6 vezes dias, de 3 a 6 vezes

 

Posologia 30 mg/m2, IV, ou 1 mg/kg, IV 50 mg/m2, VO, a cada 24 h

(para cães com menos de 10

kg)

IV = intravenoso; VO = via oral.

 

Tabela 40.3 Protocolo de administração de carboplatina no tratamento das neoplasias

mamárias malignas de cadelas.

 

Dia Carboplatina Carprofeno

 

1o X Durante todo o tratamento,

diariamente

 

22o Repetir a carboplatina a cada

21 dias, em um total de 3 a 6

vezes

 

Posologia 250 a 300 mg/m2, IV, durante 4,4 mg/kg, VO, diariamente

20 min

 

IV = intravenoso; VO = via oral.

 

Tabela 40.4 Protocolo de administração de doxorrubicina e carboplatina no tratamento

das neoplasias mamárias malignas de cadelas.

 

Dia Doxorrubicina Carboplatina

 

1o X

 

15o X

 

22o Administrar quimioterápico a Administrar quimioterápico a

cada 15 ou 21 dias, totalizando cada 15 ou 21 dias, totalizando

3 administrações de cada 3 administrações de cada

Posologia 30 mg/m2, IV, ou 1 mg/kg, IV 250 a 300 mg/m2, IV, a cada 21

(para cães com menos de 10 dias kg)

 

IV = intravenoso.

 

Tabela 40.5 Protocolo de administração de gencitabina e carboplatina no tratamento das

neoplasias mamárias malignas de cadelas.

 

Dia Gencitabina Carboplatina

 

1o X X

 

8o X

 

22o Repetir este ciclo a cada 21 Repetir este ciclo a cada 21

dias, 3 a 6 vezes dias, 3 a 6 vezes

 

Posologia 200 mg/m2, IV, durante 20 10 mg/kg, IV, durante 20 min

min, 4 h antes da carboplatina

 

IV = intravenoso.

 

Tabela 40.6 Protocolo de tratamento com paclitaxel.

 

Dia Paclitaxel

 

1o X

 

22o Administrar o fármaco a cada 21 dias, 3 a 6

vezes

Posologia Paclitaxel: 170 mg/m2, IV, ou 5 mg/kg, IV.

Pré-medicar o paciente com dexametasona,

difenidramina e cimetidina 3 dias antes e

após infusão de quimioterapia para

minimizar a ocorrência de reações de

hipersensibilidade

 

IV = intravenoso.

 

A radioterapia é recomendada em alguns países como tratamento paliativo, uma vez que ela permite o controle local de massas irressecáveis, além de ser indicada em casos de sarcomas mamários com excisão incompleta.

Pacientes com carcinomas positivos ao RE apresentam maior sobrevida e poderiam se beneficiar com a terapia hormonal, assim como as mulheres. No entanto, estudos veterinários mostraram que até 25% das cadelas tratadas com tamoxifeno tiveram reações adversas, como edema vulvar, secreção vaginal e piometra, por isso seu uso em cadelas até o momento não é aconselhado. Embora a OH precoce previna o desenvolvimento de neoplasias mamárias, ainda são incertos os benefícios desse procedimento cirúrgico no momento da mastectomia, mesmo assim, ainda é a melhor alternativa de prevenção do estímulo hormonal.

Outra opção terapêutica adjuvante consiste na administração de inibidores seletivos de COX-2, associados ou não com a quimioterapia. Estudos mostraram que os tumores mamários caninos mais agressivos e com piores prognósticos apresentam aumento desta enzima. No estudo segundo Heller et al., foi observada imunomarcação positiva da COX-2 em

50% dos tumores mamários analisados.14 Em outro estudo, foi verificado um aumento da expressão da COX-2 associado a prognósticos piores e com

baixa sobrevida.15

Alta expressão dessa enzima também foi verificada em carcinomas inflamatórios, além disso, foram constatados também melhora clínica e

aumento da sobrevida dos pacientes tratados com piroxicam.16 O carprofeno na dose de 4,4 mg/kg, VO, a cada 24 horas, e o firocoxibe na dose de 5 mg/kg, VO, a cada 24 horas, também proporcionam melhora clínica dessas pacientes. Outra opção terapêutica é a utilização de quimioterapia com

docetaxel associada com o carprofeno (Tabela 40.7).

 

■ Prognóstico

Vários aspectos clínico-histopatológicos são usados para a determinação do prognóstico dos tumores mamários, como tamanho tumoral, envolvimento dos linfonodos, presença de metástases a distância, tipo histológico, grau de malignidade, grau de diferenciação nuclear, índice mitótico, grau de invasão, evidências de reatividade celular linfoide ao redor do tumor, crescimento intravascular, atividade dos receptores hormonais, fração da fase S como medida da proliferação, aneuploidia do ácido dexorribonucleico (desoxyribonucleic acid – DNA) e índice de região organizadora nuclear argirofílica (argyrophilic nucleolar organizer region – AgNOR).

 

Tabela 40.7 Protocolo de tratamento do carcinoma inflamatório com docetaxel e

carprofeno.

 

Dia Docetaxel Carprofeno

 

1o X

 

22 Repetir este ciclo a cada 21 o Todos os dias do ciclo

dias, 3 a 6 vezes

 

Posologia 30 mg/m2, IV, a cada 21 dias 4,4 mg/kg, VO, a cada 24 h

Observação Pré-medicar os pacientes com dexametasona e difenidramina 3

dias antes e após o tratamento quimioterápico

 

IV = intravenoso; VO = via oral.

 

Na presença de mais de um tipo tumoral, o prognóstico é determinado pelo tipo mais agressivo. Em geral, os carcinomas simples, independentemente do grau, são os tumores mais malignos nos cães.

O tamanho do tumor é um fator importante no prognóstico. Em cães com doença invasiva localizada, foram encontradas diferenças significativas entre tumores T1 e T2 e T1 e T3. Além disso, cães com nódulos menores que 3 cm de diâmetro têm prognóstico significativamente melhor do que cães com tumores malignos maiores, pois estão relacionados com maior risco de recidiva e aparecimento de metástases.

Estudos conduzidos por Karayannopoulou et al. relataram que a presença

de metástases em linfonodos tem impacto negativo na sobrevida.17 Durante um período de 2 anos, 24 dos 28 pacientes (86%) com linfonodos positivos vieram a óbito em virtude da progressão da doença, comparados com 8 de 38 pacientes (21%) que não apresentavam metástases nos linfonodos. A presença de metástase no momento do diagnóstico também é um indicativo de prognóstico reservado. A sobrevida média é de 5 meses, comparada com 20 meses para cães sem metástases.

Os carcinomas inflamatórios apresentam prognóstico ruim. Em um estudo com 33 cães que apresentavam carcinoma inflamatório, o tempo médio de sobrevida foi de 25 dias com a utilização de tratamento paliativo.

Concomitantes aos fatores prognósticos clínicos, a avaliação da expressão de algumas proteínas auxilia também na determinação do prognóstico e deve ser avaliada sempre que possível, assim como é feito em mulheres, pois incluem os marcadores de proliferação celular, como o Ki-67, os receptores hormonais (RE e RP), fator de crescimento epidermal 2 humano (HER-2), moléculas de adesão como a E-caderina, fator de crescimento epidermal (EGFR), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e COX-2.

O aumento de expressão do HER-2, avaliada pelo teste HercepTest, o mesmo usado em mulheres com câncer de mama, foi observado em 17 a 29% dos tumores caninos malignos.

A negatividade dos receptores hormonais, o aumento de expressão do HER-2 e do EGFR, o aumento da taxa proliferativa e a diminuição da expressão da E-caderina estão frequentemente associados a neoplasias mamárias mais agressivas.

 

Neoplasias mamárias em gatas

■ Incidência e etiologia

Os tumores mamários são o terceiro tipo mais frequente de tumores em felinos, depois das neoplasias hematopoéticas e cutâneas. Aproximadamente 80% desses tumores são malignos, de alto potencial metastático e, muitas vezes, fatal. A incidência e a morbidade desses tumores são altas em virtude de seu comportamento biológico ser caracterizado por crescimento rápido, alta velocidade de proliferação e capacidade de fazer metástase para linfonodos regionais e órgãos a distância.

Três fatores de risco principais estão relacionados com o desenvolvimento do tumor de mama nessa espécie: a idade de acometimento (média entre 10 e 12 anos), a raça e a influência hormonal. Em relação à raça, os siameses são os mais acometidos. Acredita-se que, por apresentarem mais riscos de desenvolvimento de outros tumores, além das neoplasias mamárias, os gatos siameses apresentam alterações germinativas associadas à raça em genes de suscetibilidade tumoral ou defeitos nos genes supressores tumorais.

A exposição aos hormônios ovarianos também está fortemente implicada no aparecimento de tumores mamários em gatas, assim como em cadelas. Gatas submetidas à OH antes dos 6 meses de idade apresentam redução de 91% no risco de desenvolvimento de neoplasias mamárias quando comparadas com fêmeas não castradas; além disso, o efeito protetor da OH diminui rapidamente de 86% entre os 7 e 12 meses de idade e de 11% entre os 13 e 24 meses.

O uso de progestágenos exógenos ou combinações de estrógeno e progestágenos foram relacionados com o desenvolvimento de tumores mamários benignos e malignos. Misdorp et al. verificaram que gatas que receberam progestágenos tiveram um aumento de 3,4 vezes no risco relativo de desenvolvimento de tumores mamários, com um risco maior para manifestação de tumores benignos em relação aos tumores malignos

(risco relativo de 5,28 e 2,8, respectivamente).18 Apesar de as terapias hormonais de curta duração estarem relacionadas com menor risco de desenvolvimento de tumores malignos, elas podem induzir mudanças nas glândulas mamárias, como a hiperplasia fibroepitelial, a qual pode ocorrer com apenas uma injeção de progestágenos. No entanto, estudos mostram que o uso prolongado e regular está principalmente relacionado com o aparecimento de tumores malignos.

A incidência de tumor mamário em machos é rara e também parece estar associada ao uso de progestágenos. Skorupski et al. verificaram que 36% dos machos com tumores mamários (8 de 22 casos) tiveram histórico de uso

de progestágenos.19 Enquanto Jacobs et al. descreveram três casos de machos com tumores mamários malignos, com histórico de múltiplas injeções de progestágenos 5 a 6 anos antes do aparecimento dos tumores e,

em todos os casos, ocorreu recidiva após tratamento cirúrgico.20

A obesidade e uma dieta rica em gordura também têm sido associadas ao aumento do risco das neoplasias da glândula mamária.

 

■ Comportamento natural Aproximadamente 80 a 93% dos tumores mamários felinos são malignos, e a invasão linfática é muito comum. Os locais onde normalmente ocorrem as metástases são linfonodos regionais, pulmões, pleura, fígado, diafragma, glândula adrenal e rins.

O risco de desenvolvimento de tumores mamários em gatas está relacionado com a exposição aos hormônios ovarianos desde muito cedo na espécie. Embora a expressão de RE e RP esteja envolvida nos estágios iniciais do desenvolvimento dos tumores mamários, muitos autores relatam que a maioria dos carcinomas mamários felinos é RE e RP negativos.

Gatas não castradas apresentam maior probabilidade de expressarem tumores RP-positivos. Em pacientes portadoras de hiperplasia fibroepitelial, o tratamento com OH ou fármacos antiprogestágenos se mostrou efetivo, uma vez que tal afecção apresenta alta expressão de RP. A hiperplasia fibroepitelial normalmente ocorre em gatas jovens logo após o estro, de forma silenciosa, durante a prenhez ou em animais que recebem progestágenos exógenos e é observada frequentemente acometendo mais de uma glândula mamária, podendo tornar-se eritematosa, ulcerada e necrótica; além disso, pode ocorrer hemorragia e infecção localizada. Edema em pele e no subcutâneo é comum, podendo se estender para os membros pélvicos. A hiperplasia fibroepitelial, em alguns casos, lembra a presença de mastite aguda.

Estudos evidenciaram que a administração exógena de progesterona resulta também em produção de GH pelo tecido mamário. Assim, a maioria das neoplasias mamárias, benignas ou malignas, tem GH imunorreativo. Em amostras de tecidos de carcinoma mamário RP-negativo, o GH também foi encontrado, indicando que a progressão maligna pode tornar o tumor independente da progesterona.

À semelhança das neoplasias de mama da mulher, nas gatas também há expressão do receptor transmembrana (Her-2). Ordás et al. descreveram uma associação do aumento da expressão proteica de Her-2 com tumores mais agressivos, verificados pelo maior tamanho tumoral, alto grau

histológico e ausência de expressão de receptores hormonais.21

O gene MDM2 (murine double minutes) é um oncogene que codifica a proteína Mdm2, a qual é responsável pela regulação negativa do supressor tumoral TP53. Mdm2 atua como uma ubiquitina ligada à E3, que reconhece o domínio de ativação da trans-N-terminal (TAD) da proteína p53, e também como um inibidor da ativação transcricional do gene TP53. Nakano

et al.22 concluíram em seu estudo que a superexpressão de Mdm2 está presente em tumores mamários em estádios iniciais sem superexpressão do p53 e a relacionaram à oncogênese das neoplasias mamárias felinas. Enquanto, a superexpressão nuclear do p53 foi observada em associação aos adenocarcinomas quando comparada aos adenomas.

Estudos em felinos avaliaram, por imuno-histoquímica, a expressão do marcador de proliferação celular Ki-67 e verificaram um aumento progressivo de sua expressão nas glândulas mamárias normais, lesões não neoplásicas, tumores mamários benignos, carcinomas in situ e carcinomas invasores.

Outro marcador avaliado em felinos foi o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que é um importante fator angiogênico. Estudos em neoplasias mamárias felinas relacionaram a expressão do VEGF com os carcinomas mamários e com o pior prognóstico dessa enfermidade.

Alta porcentagem de carcinomas mamários felinos expressam COX-2 de

acordo com estudo recente realizado por Sayasith et al.23 Além disso, Millanta et al. verificaram que a elevada expressão de COX-2 estava

relacionada com tumores de pior prognóstico.24

 

■ Sinais clínicos

As gatas acometidas por neoplasias mamárias podem apresentar formações nodulares de diferentes tamanhos, sendo facilmente palpáveis ao exame físico. Os tumores mamários podem ser ulcerados ou não, aderidos ou soltos, eritematosos, de consistência firme e de crescimento progressivo

(Figura 40.12). Tumores maiores tendem à ulceração e podem tornar-se inflamados e infectados. Os mamilos, quando afetados, apresentam-se

edemaciados e eritematosos (Figura 40.13).

Normalmente, as gatas têm quatro pares de glândulas mamárias e é possível que todas as mamas estejam envolvidas, embora as glândulas mamárias abdominais caudais (41%) e inguinais (33%) sejam as mais acometidas, assim como observado nas cadelas, enquanto as torácicas

apresentam uma incidência de 26% (Figura 40.14). No entanto, na maioria dos casos, são observadas mais de uma massa tumoral.

 

Figura 40.12 Nódulo em glândula mamária de gata, eritematoso e não ulcerado.

Figura 40.13 Mamilos neoplásicos edemaciados e eritematosos.

 

Figura 40.14 Formação neoplásica ao redor de mamilo de glândula mamária torácica direita.

 

Na palpação, os linfonodos axilares ou inguinais podem estar aumentados. A presença de cordões de pequenos nódulos, semelhantes a um colar de pérolas, sugere invasão linfática. Outros sinais que as pacientes podem apresentar incluem mastite crônica, alterações uterinas, hipertermia, ascite, anorexia e caquexia.

O aparecimento de novos tumores mamários primários é comum, principalmente nos casos de tratamento apenas com mastectomia simples. Assim, o exame clínico das glândulas mamárias remanescentes deve ser realizado minuciosamente.

Distrição respiratória acompanhada ou não de efusão pleural e perda progressiva de peso podem ser observadas em pacientes com metástases pulmonares. Lesões dérmicas e epidérmicas sob aspectos esfoliativos, papulares e nodulares podem acontecer sob a forma de metástase cutânea.

A apresentação clínica de carcinoma inflamatório em gatas é rara e se compara ao descrito para cadelas.

 

■ Diagnóstico

Gatas com tumores mamários normalmente são idosas e apresentam tumores malignos com comportamento biológico agressivo, invasão linfática e metástases em linfonodos regionais, que podem ser detectados desde o início do diagnóstico. A avaliação minuciosa das glândulas mamárias e a avaliação clínica geral da paciente são recomendadas para investigar qualquer tipo de comorbidade, doenças em estágios avançados e síndromes paraneoplásicas. Assim, devem ser realizados exames hematológico e bioquímico sérico (função renal e hepática), dosagem da concentração sérica de T4 e urinálise.

Exames de imagem, como radiográfico de tórax em três projeções (lateral direita e esquerda e ventrodorsal), exame ultrassonográfico abdominal e tomografia computadorizada, são recomendados para pesquisa de metástases e detecção precoce de novos tumores.

A citologia aspirativa com agulha fina (CAAF) de qualquer massa em

glândula mamária (Figura 40.15) e dos linfonodos regionais palpáveis são recomendadas, podendo inclusive auxiliar no diagnóstico diferencial. Se houver suspeita de metástase linfática regional ou a distância, este gânglio deve ser investigado, ou com exame citológico ou removendo-o para avaliação histopatológica. Na presença de efusões cavitárias, estas podem ser drenadas e analisadas para possíveis diagnósticos de células neoplásicas.

Embora a apresentação clínica das neoplasias mamárias em gatas seja muito sugestiva ao diagnóstico desde o primeiro atendimento, o diagnóstico definitivo somente será obtido por meio de exame histopatológico, que determina o tipo histológico e o grau de malignidade tumoral e invasão linfática.

Alguns diagnósticos diferenciais devem ser descartados, comohiperplasia fibroepitelial felina, mastites, neoplasias cutâneas e subcutâneas.

As lesões benignas podem ser classificadas como ectasia ductal, hiperplasia lobular, hiperplasia lobular com atividade secretória (lactacional), hiperplasia lobular com fibrose, epiteliose (ductos intralobulares) e papilomatose. A hiperplasia fibroepitelial, a hipertrofia fibroepitelial e a hipertrofia mamária são caracterizadas por proliferações dos ductos interlobulares e das células estromais periductais, mais comuns nas gatas do que nas cadelas, lesões hormônio-dependentes e normalmente regridem ao final da gestação ou com a suspensão do tratamento com progestágenos.

Figura 40.15 Avaliação citológica de carcinoma mamário em gata. Nota-se a presença de células epiteliais agrupadas com citoplasma basofílico, núcleo oval com cromatina grosseira e nucléolo evidente. Algumas células exibem cromatina hipercromática. Anisocitose e anisocariose moderadas. Ausência de figuras de mitose. Coloração de Giemsa. Objetiva de 40 ×. Imagem cedida por Vetmol - Diagnóstico em Patologia Molecular Veterinária e Pesquisa.

 

Os tumores benignos, por sua vez, são bastante incomuns em gatas e correspondem aos adenomas, adenomas ductais, fibroadenomas e adenomas papilares intraductais (papilomas ductais). Já os tumores malignos estão relacionados com vários tipos de carcinomas, como os adenocarcinomas, carcinomas tubulares ou uma combinação dos carcinomas tubulares,

papilares e sólidos, sendo os mais comuns (Figura 40.16). Outros tipos malignos incluem carcinoma papilar cístico, carcinoma cribriforme, carcinoma invasivo micropapilar, comedocarcinoma e, com menor frequência, carcinoma de células escamosas, carcinoma mucinoso e o rico em lipídio.

 

■ Estadiamento

O estadiamento tumoral das neoplasias mamárias felinas é similar ao estadiamento canino, sendo utilizado o sistema modificado de Owen, com o objetivo de determinar o tamanho do tumor primário e identificar

metástases nos linfonodos regionais e a distância (Tabela 40.8).

 

■ Tratamento

A excisão cirúrgica é o tratamento mais utilizado. No entanto, a cirurgia isolada geralmente não proporciona a cura do paciente, em virtude da grande possibilidade da ocorrência de micrometástases no momento do diagnóstico. Em casos de detecção tumoral precoce, a cirurgia agressiva pode aumentar o tempo de sobrevida dos felinos em estágio tumoral inicial.

 

Tabela 40.8 Estadiamento das neoplasias mamárias em gatas.

 

Estádio Tamanho tumoral Status nodal Metástases

 

1 < 2 cm (T1) N0 M0

 

2 2 a 3 cm (T2) N0 M0

 

3 T1 ou T2 N1 (positivo) M0

 

> 3 cm (T3) N0 ou N1

 

4 Qualquer T Qualquer N M1 (positivo)

 

M = metástase; N = nódulo; T = tumor.

 

A mastectomia bilateral simultânea deve ser sempre indicada quando a tensão cutânea no pós-operatório for mínima e tolerável à paciente. Caso contrário, a mastectomia unilateral pode ser realizada em dois tempos

cirúrgicos, associada ou não à OH (Figura 40.17).

Para tumores muito aderidos, indica-se a remoção em bloco de parte da parede muscular ou fáscia muscular adjacente. Recomendam-se ainda o reconhecimento do linfonodo sentinela e sua retirada, em casos de comprometimento neoplásico. No entanto, os corantes azuis para a visualização dos linfonodos sentinelas não são recomendados em felinos por causarem anemia com presença de corpúsculo de Heinz.

Figura 40.16 Carcinoma mamário túbulo-papilífero em gata. Infiltrado tumoral composto por células epiteliais colunares dispostas em túbulos e ninhos. As células epiteliais neoplásicas apresentam citoplasma eosinofílico e discreto, núcleo oval a arredondado, cromatina frouxa e 1 a 3 nucléolos evidentes. Anisocitose e anisocariose moderadas. Coloração de hematoxilina-eosina. A. Objetiva de 20 ×. B. Objetiva de 40 ×. Imagens cedidas por Vetmol - Diagnóstico em Patologia Molecular Veterinária e Pesquisa.

 

O uso da quimioterapia adjuvante no pós-operatório é indicado na tentativa de aumentar o tempo de sobrevida dessas pacientes. A quimioterapia como única forma de tratamento é indicada apenas em situações em que gatas sejam portadoras de tumores irressecáveis ou metastáticos.

A utilização de doxorrubicina (25 mg/m2 ou 1 mg/kg, IV), a cada 3 semanas, ou a associação de doxorrubicina (mesma dose) com

ciclofosfamida (50 mg/m2, VO, nos dias 3, 4, 5 e 6 após a doxorrubicina), a cada 3 ou 4 semanas, induzem regressões parciais ou completas em até 50% dos pacientes. Esse protocolo também pode ser empregado como adjuvante nos demais pacientes em pós-operatório para evitar ou retardar a evolução de micrometástases. Em virtude do efeito de nefrotoxicidade da doxorrubicina nos felinos, esse quimioterápico deve ser utilizado com avaliação cuidadosa da função renal.

Outro protocolo seria a utilização de carboplatina como agente único ou associada à doxorrubicina e associação de mitoxantrona e ciclofosfamida.

Borrego et al. observaram uma alta sobrevida global (por volta de 460 dias) no tratamento de gatas com neoplasias mamárias com associação de cirurgia, doxorrubicina e inibidor de COX-2. No entanto, a falta de controle no estudo avaliando o tratamento cirúrgico sozinho impede a determinação

real do benefício da associação dessas terapias.25

McNeill et al. compararam o tratamento cirúrgico sozinho e associado à quimioterapia adjuvante e não foram constatadas diferenças entre os grupos e os parâmetros clínico-histopatológicos (procedimento cirúrgico, tamanho tumoral, estadiamento e características histopatológicas) avaliados. No entanto, gatos tratados com cirurgia e quimioterapia tiveram uma sobrevida superior aos animais tratados apenas com cirurgia (1.998 dias vs. 414

dias).26

Não há indicação cirúrgica nos casos de carcinomas infla-matórios.

 

■ Prognóstico

O prognóstico das neoplasias mamárias em gatas frequentemente é desfavorável em virtude da constante invasão estromal e da presença de metástases no momento da cirurgia. Dois terços dos animais com tumores removidos apenas cirurgicamente apresentam recidiva. A maioria dos estudos relata um intervalo de 10 a 12 meses entre a detecção do tumor e o óbito da paciente. Metástases regionais e a distância estão relacionadas em mais de 80% das gatas com neoplasias mamárias malignas.

O tamanho tumoral é considerado um importante fator prognóstico em gatas e está associado ao tempo de sobrevida global e livre de doença. Assim, gatas com tumores maiores que 3 cm de diâmetro apresentam sobrevida média de 4 a 12 meses, enquanto as gatas com tumores entre 2 e 3 cm de diâmetro, de 15 a 24 meses e aquelas com tumores menores que 2 cm, superior a 3 anos.

Outros fatores relacionados com o prognóstico dessa enfermidade são procedimento cirúrgico, tipo e grau histológico tumoral, índice mitótico, estadiamento tumoral, acometimento de linfonodos regionais e metástases a distância. Metástases pulmonares são as principais causas de óbito, ocorrendo em média de 1 a 5 meses após sua detecção.

O diagnóstico precoce associado ao tratamento agressivo (mastectomia bilateral e quimioterapia adjuvante) é importante para aumentar a expectativa de vida de gatas com neoplasias malignas.

Outros fatores prognósticos que podem ser considerados são os receptores hormonais (estrógeno e progesterona), Her-2, COX-2, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e os marcadores de proliferação celular (Ki-67). No entanto, Millanta et al. não observaram associação entre o índice de Ki-67 e a sobrevida global em gatas; enquanto a superexpressão de Her-2 foi relacionada com um pior prognóstico, estando associada à

diminuição da sobrevida global.27

 

Figura 40.17 Mastectomia bilateral. A. Incisão central para OH e ao redor do tecido mamário. B. Aproximação dos bordos com suturas móveis. C. Aspecto final no pós-operatório imediato.

 

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