48 Neoplasias do Sangue e dos Órgãos Formadores do Sangue

Introdução

 

O entendimento dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nas várias doenças do sangue e dos órgãos formadores do sangue torna imperativo o conhecimento básico dos diferentes fatores que abrangem a produção, a distribuição e a destruição das células sanguíneas. Sabe-se que, durante a vida dos animais e do homem, há contínua produção e subsequente morte de células do sangue. A manutenção de tais células, semelhantemente a outros sistemas celulares de renovação rápida, como epitélios, espermatogênese e outros, requer a presença de uma pequena população de células que persista durante toda a vida e que possa realimentar o compartimento de células morfofuncionalmente maduras, sempre que necessário. Está bem claro, atualmente, que a cinética da produção de células do tecido sanguíneo e de outros sistemas celulares de renovação rápida acha-se fundamentada na existência de uma pequena população de células-tronco capazes de sofrer autorrenovação, diferenciação e maturação apropriadas a não exaustão das células morfo e funcionalmente maduras. O tecido hematopoético contém, normalmente, uma célula-tronco para cerca de 500 a 1.000 células maduras. Tal fato demonstra que deve ocorrer uma enorme amplificação durante a proliferação, diferenciação e maduração das células sanguíneas. As células-tronco pluripotentes produzem, por intermédio do mecanismo de diferenciação, ampla variedade de células progenitoras “comprometidas”, cujo desenvolvimento está restrito a somente uma ou duas linhagens celulares e, subsequentemente, células precursoras que se proliferam intensamente e amadurecem para repor células senescentes do sangue periférico. Ademais, está bem estabelecido o fato de que a grande maioria das células progenitoras formadoras de colônia (unidades formadoras de colônia – UFC), como de granulócitos e monócitos (UFC-GM), de blastos eritroides (UFC-E), de megacariócitos (UFC-Meg), de eosinófilos (UFC-Eos), de basófilos (UFC-Bas) e de monócitos (UFC- Mon), requer a presença dos chamados fatores estimuladores de colônia (FEC), como FEC-GM, FEC-Meg etc., para o seu desenvolvimento clonogênico. A multi e a monoespecificidade de tais fatores estão na dependência dos receptores de membrana, expressos por diferentes células do sangue. Além dos mecanismos concatenados de controle da atividade hematopoética já referidos, revela-se de capital importância o papel do meio microambiente na sustentação da produção de células sanguíneas, morfo e funcionalmente eficientes. O suporte experimental da influência do estroma no desenvolvimento das células hematopoéticas tem sido evidenciado por vários autores que demonstraram que os microambientes do baço e da medula óssea retêm integridade desenvolvimental; o estroma esplênico oferece melhores condições ao desenvolvimento das células eritroides e o estroma medular, à sustentação da granulopoese. No contexto da fisiopatologia, outras evidências aportam luzes adicionais ao entendimento da etiopatogenia das doenças do sangue e dos órgãos formadores do sangue, cujos fundamentos estão alicerçados na falta de balanço entre o meio microambiente de sustentação da atividade hematopoética e o tecido hematopoético propriamente dito. Assim, linhagens de camundongos W/Wv e SL/SLd apresentam anemia aplásica geneticamente determinada. O quadro de anemia aplásica do camundongos W/Wv pode ser corrigido por intermédio da infusão de células hematopoéticas medulares de doadores normais. Entretanto, células medulares de camundongos W/Wv, portadores de anemia aplásica, são incapazes de recuperar camundongos letalmente irradiados. A evidência dos fatos é de que a anemia aplásica nos camundongos W/Wv implica defeito genético das células-tronco hematopoéticas. No caso da linhagem de camundongos SL/SLd, observou-se que suas células medulares hematopoéticas são capazes de promover a recuperação de camundongos W/Wv, bem como de receptores letalmente irradiados, evidência condizente com um defeito genético intrínseco do meio microam-biente medular dos camundongos SL/SLd.

Finalmente, é importante ressaltar que vários compostos químicos, incluindo solventes orgânicos e radioisótopos, fármacos (como antibióticos e sulfamídicos), hormônios, agentes infecciosos, particularmente viroses, e distúrbios genéticos e imunológicos, configuram-se como importantes causas de fundo nas neoplasias do sangue e dos órgãos formadores do sangue.

 

Leucemia linfoide

As leucemias linfoides também estão incluídas no grupo das chamadas doenças linfoproliferativas, tal qual o linfoma, plasmocitoma, inclusive mieloma múltiplo ou tumores solitários, com a diferença de que sua origem está associada à medula óssea.

De outra parte, as leucemias linfoides podem ser classificadas em agudas e crônicas, com base nos achados clinicopatológicos, e são denominadas leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (LLC). Só recentemente é que a leucemia linfoblástica aguda e a leucemia linfocítica crônica foram reconhecidas como entidades distintas em cães e gatos.

 

■ Leucemia linfoblástica aguda

Incidência e fatores de risco

Em cães, leucemias linfoides são mais comuns do que leucemias não linfoides e distúrbios mieloproliferativos (myeloproliferative disorders – MPD). Não se conhece a verdadeira incidência, porém verificou-se, em uma série de 30 casos de LLA, que a média de idade é de 5,5 anos, com variação situada entre 1 e 12 anos; dos 30 animais estudados, 8 apresentaram menos do que 4 anos. Nesse mesmo estudo, cães da raça Pastor-alemão perfizeram 27% da casuística, e a relação entre machos e fêmeas foi igual a 3:2.

 

Etiologia

Como no caso do linfoma, a etiologia da LLA é desconhecida. Retroviroses têm sido implicadas em diversas espécies de animais, como felinos, bovinos, primatas não humanos, roedores, pássaros, serpentes e peixes, porém não há evidências convincentes que implicam uma causa retroviral em cães. Recentemente, um retrovírus com morfologia típica de lentivírus foi isolado de células mononucleares obtidas do sangue periférico de um cão com LLA, porém se trata de um achado isolado e inconsistente.

Em seres humanos e roedores, as leucemias têm sido associadas à exposição a radiação ionizante, benzeno, fenilbutazona e agentes antineoplásicos. Além disso, agentes alquilantes podem causar danos aos cromossomos e ser verdadeiramente carcinogênicos.

 

Patologia e comportamento natural Na LLA, as células jovens (ou blastos) quase sempre infiltram territórios não linfoides da medula óssea, resultando em graus variados de anemia, trombocitopenia e neutropenia. É comum a infiltração em órgãos como o baço e o fígado, além de outros sítios extramedulares, como sistema nervoso central, tecido ósseo e trato gastrintestinal. Alguns pacientes podem ter comprometimento de linfonodos e desenvolver linfadenopatia generalizada.

 

Histórico e sinais clínicos

Cães com LLA geralmente apresentam histórico de anorexia, perda de peso, poliúria com polidipsia e letargia. É comum esplenomegalia, e outras anormalidades físicas podem incluir hemorragias, linfadenopatias e hepatomegalia. Podem ser comuns anemia, trombocitopenia e elevação na contagem de leucócitos. A anemia pode ser séria e, em geral, de caráter normocítico-normocrômico e arregenerativo. As contagens leucocitárias geralmente estão aumentadas pela elevação nas contagens de linfoblastos circulantes (> 14.000 células/µ ℓ ), ainda que os pacientes se apresentem

neutropênicos (Figura 48.1). Em alguns casos, inclusive os cães linfomatosos apresentam-se leucopênicos.

 

Diagnóstico e estadiamento clínico

A infiltração maciça de células linfoides neoplásicas em territórios não linfoides da medula óssea é o achado característico (patognomônico) tanto da LLA como da LLC. Dessa forma, é essencial cuidadosa avaliação do sangue periférico e da medula óssea por hematologistas experientes para o estabelecimento do diagnóstico da leucemia linfoide. Se não for possível estabelecer um diagnóstico adequado em amostras medulares obtidas por aspiração, deve-se fazer a biopsia da medula óssea. Na LLA, os linfoblastos predominam na medula óssea e também estão presentes no sangue periférico. Em muitos casos, tais células são difíceis de ser diferenciadas de blastos de outras linhagens hematopoéticas sem o emprego de marcadores citoquímicos e imunológicos. Linfócitos imaturos e que estão se diferenciando podem corar fortemente pela atividade da fosfatase alcalina, sugerindo que a utilização de tal coloração citoquímica não é específica para leucemia mieloide. Talvez a característica mais diferenciável de linfoblastos à microscopia de luz seja seu padrão de cromatina nuclear, que é mais condensada que a cromatina dos mieloblastos. Linfoblastos são maiores do que neutrófilos, tendo uma relação núcleo/citoplasma elevada e citoplasma azulado, em alguns casos acentuadamente basofílico. Nucléolos, embora presentes, são menos proeminentes em linfoblastos do que em mieloblastos. A infiltração da medula óssea por linfoblastos é acompanhada por concomitante diminuição nos territórios mieloide, eritroide e megacariocítico, como já realçado precedentemente.

 

Tratamento

A LLA, semelhantemente a outras neoplasias malignas infiltrativas da medula óssea, impõe forte estado de morbidade, por suprimir a função medular. A neutropenia, a trombocitopenia e a anemia podem ser sérias. Portanto, a terapia deve ser agressiva, de tal forma que se alcance uma redução logarítmica de cerca de 1,5 a 2 vezes no número de células leucêmicas (< 108 células). Os pacientes, em geral, necessitam de uma terapia de suporte com sangue total fresco, antibioticoterapia de amplo espectro de ação, fluidoterapia e suporte nutricional. Além disso, devem ser monitorados cuidadosamente para a detecção de hemorragias e tromboses, que podem ser a tradução inicial do desenvolvimento de coagulação intravascular disseminada.

Figura 48.1 Leucemia linfoblástica. Punção-biopsia aspirativa de medula óssea de cão. Notam-se inúmeros linfoblastos com características neoplásicas. Objetiva de 100 ×.

 

O tratamento de LLA requer quimioterapia agressiva. A base para indução de remissão da LLA é a combinação de vincristina e prednisona com ou sem L-asparaginase. Estudos sobre a utilização de vincristina e prednisona em cães com LLA dão conta que 40% dos cães responderam ao tratamento, sendo que 20% apresentaram remissão completa e 20%, parcial. É provável que, com a adição de doxorrubicina e L-asparaginase, a taxa de remissão aumente com relação aos protocolos previamente relatados.

A fase de manutenção do tratamento inicia-se depois que o paciente alcança remissão completa, que é definida como 100% de regressão da doença, com base na avaliação do sangue periférico e da medula óssea. Deve-se, portanto, continuar o tratamento quimioterápico semanalmente, exceto quando se administra doxorrubicina, situação na qual é indicado um intervalo de 2 semanas antes da administração de outros fármacos. Ainda não se avaliou tal protocolo de maneira adequada em grande número de animais com LLA, mas, de acordo com experiências precedentes e já relatadas, esse protocolo é superior ao da vincristina e da prednisona sozinhas.

Prognóstico

Em geral, o prognóstico da LLA em cães é muito pobre. De 21 cães tratados com vincristina e prednisona, os que alcançaram remissão completa ou parcial apresentaram sobrevida em torno de 120 dias e poucos deles sobreviveram mais do que 8 meses. Em pelo menos um caso relatado, o paciente foi tratado com infusão de grande volume de plasma canino fresco e sangue total, mantendo-se em remissão completa por 19 meses sem terapia adicional. Essa foi uma resposta incomum e indica, provavelmente, que o sangue normal contém alguns fatores antileucêmicos.

Outros estudos revelaram casos de cães com leucemia linfoblástica nos quais os linfoblastos pareciam ser mais diferenciados (pró-linfócitos) comparados a muitos casos de LLA. Ainda são necessários estudos ulteriores para estabelecer a heterogeneidade das células neoplásicas, no contexto de sua evolução.

O tratamento da LLA vem evoluindo enormemente nos últimos 20 anos. O primeiro princípio de manejo é reduzir a população de células malignas para quase zero, se possível, mediante emprego de protocolos quimioterápicos intensivos. A remissão deve ser induzida por uma combinação de agentes citostáticos (p. ex., prednisona, vincristina, daunorrubicina e L-asparaginase). Uma vez induzida a remissão, deve-se estabelecer terapia de manutenção com fármacos, como 6-mercaptopurina, metotrexato e ciclofosfamida, por 2 anos ou mais. O sistema nervoso central é tratado com irradiação e quimioterapia citotóxica intratecal, geralmente utilizando-se o metotrexato. A taxa de cura total é maior do que 80% em jovens, contra 20 a 30% em adultos.

 

■ Leucemia linfocítica crônica

Incidência e fatores de risco

A LLC ou leucemia bem diferenciada é vista menos frequentemente do que a LLA, porém mais comumente do que as MPD. A idade média situa-se entre 10 e 12 anos e, em um estudo de 22 casos, a relação entre machos e fêmeas revelou-se de 1,8:1.

 

Etiologia

A etiologia da LLC em cães é desconhecida, mas inclui componentes infecciosos, exposições a contaminantes ambientais, agentes radioativos, predisposições raciais e hereditariedade.

 

Patologia e comportamento natural

Os linfócitos na LLC são morfologicamente indistinguíveis de linfócitos pequenos normais. No geral, a medula é infiltrada por linfócitos maduros. A extensão da infiltração medular é menor do que aquela observada na LLA ou nas leucemias mieloides. Cães tendem a apresentar anemia, granulocitopenia e trombocitopenia discretas. É comum esplenomegalia, e os linfonodos podem estar discreta a moderadamente aumentados. Apesar do aspecto bem diferenciado dos linfócitos na LLC, tais células podem apresentar alterações funcionais. Alguns animais com LLC apresentam gamopatia monoclonal concomitante. Em um estudo de 22 cães com LLC, 60% apresentaram hipergamaglobulinemia e 68% exibiram gamopatias monoclonais. As altas taxas de imunoglobulinas encontradas no soro estão associadas à produção de imunoglobulinas da classe IgM ou IgA. Usa-se o termo macrogamaglobulinemia para descrever gamopatias envolvendo IgM. Cães com LLC e gamopatia monoclonal por IgM são referidos como portadores de macroglobulinemia de Waldenström. Cães também podem desenvolver síndrome de hiperviscosidade, que representa uma ou várias anormalidades clinicopatológicas resultantes de um grande aumento na viscosidade sanguínea, geralmente relacionado com macroglobulinemia por aumento de IgM, classe de imunoglobulina que apresenta elevado peso molecular. A alta viscosidade do plasma pode resultar em várias anormalidades, como diátese hemorrágica, sinais neurológicos, distúrbios oftalmológicos e cardiomiopatias, sendo todas essas alterações decorrentes da baixa velocidade do sangue em pequenos vasos, levando ao transporte ineficiente de oxigênio (O 2) e nutrientes, além de anormalidades coagulativas.

 

Histórico e sinais clínicos

Na LLC, podem estar presentes linfadenopatia e esplenomegalia discretas. Muitos cães apresentam-se anêmicos (hematócrito < 35%) e ligeiramente trombocitopênicos (110.000 a 190.000 plaquetas/µ ℓ ). A contagem leucocitária é geralmente superior a 30.000 células/µ ℓ , mas pode variar entre contagens normais e superiores a 100.000 células/µ ℓ , em razão do aumento no número de linfócitos maduros circulantes. Em geral, a linfocitose é persistente, e os granulócitos encontram-se em geral em número normal. Em alguns cães, a doença é identificada acidentalmente, enquanto o paciente está sendo submetido à avaliação do quadro hematológico.

 

Diagnóstico e estadiamento clínico

No caso da LLA, pode haver infiltração de células linfoides neo-plásicas na medula óssea, sendo tal achado tido como patognomônico. Os linfócitos na LLC são células maduras pequenas que ocorrem em excessivo número na medula óssea (≥ 30% de todas as células nucleadas).

A infiltração torna-se mais extensa conforme a doença progride lentamente e, eventualmente, as células neoplásicas substituem a medula normal.

Um sistema específico de estadiamento clínico para LLC tem sido utilizado em pacientes humanos, podendo ser facilmente adaptado para

cães:1

Estádio 0: apenas linfocitose. Contagem absoluta de linfócitos igual ou superior a 15.000/µℓ ou mais, e a proporção de linfócitos na medula óssea menor que 40% em medula hipercelular ou normocelular • Estádio I: linfocitose associada a linfonodos aumentados • Estádio II: linfocitose associada a hepato e/ou esplenomegalia • Estádio III: linfocitose associada à anemia (hemoglobina < 7 g/dia) • Estádio IV: linfocitose associada à trombocitopenia (plaquetas < 100.000/µℓ). Aumento de linfonodos ou hepato e/ou esplenomegalia que podem ou não estar presentes.

 

Tratamento da leucemia linfocítica crônica Pela natureza indolente da LLC, há controvérsias sobre o tratamento e o monitoramento dos pacientes portadores de tal enfermidade. O clínico pode optar por observar o animal se a descoberta da LLC for acidental e não estiver acompanhada de sinais clínicos e anormalidades hematológicas significantes (estádio 0, como referido anteriormente). Porém, se o animal estiver anêmico ou trombocitopênico, apresentar evidência de linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia ou exibir contagem linfocitária extremamente elevada (maior que 60.000 linfócitos/mℓ), deve-se instituir a terapia. O fármaco mais eficaz é a clorambucila, administrado oralmente na dose de 0,2 mg/kg ou 6 mg/m2 por via oral (VO), 1 vez/dia, por 7 a 14 dias. Pode-se então reduzir a dose para 0,1 mg/kg ou 3 mg/m2, diariamente. Para manutenção a longo prazo, pode-se ministrar a dose de 2 mg/m2 a cada 2 dias. Se faz mister ajustar a dose com base na resposta clínica e na tolerância medular. Deve-se administrar a clorambucila em jejum, a fim de aumentar a taxa de absorção. A seguir são apresentados detalhes de dois protocolos para o tratamento de LLC:

 

• Tratamento 1:

– Clorambucila: 0,2 mg/kg, VO, 1 vez por dia, por 7 a 14 dias; então

0,1 mg/kg, VO, continuamente, ou 2 mg/m2, em dias alternados

– Prednisona: 30 mg/m2, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 20

mg/m2, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 10 mg/m2, VO, em dias

alternados

• Tratamento 2:

– Vincristina: 0,02 mg/kg, IV, por semana (1, 2, 3)

– Clorambucila: 0,2 mg/kg, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 0,1

mg/kg, VO, uma vez ao dia, continuamente ou 0,2 mg/m2, VO, em dias alternados

– Prednisona: 30 mg/m2, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 20

mg/m2, VO, uma vez ao dia, por 7 dias; então 10 mg/m2, VO, em dias alternados, continuamente.

 

Se não obtiver resposta com clorambucila, substituir por ciclofosfamida 50 mg/m2, VO, uma vez ao dia, por 4 dias. Repetir semanalmente.

Corticosteroides são linfocitolíticos e levam à morte celular por apoptose. Estudos em seres humanos demonstraram que a atividade antitumoral da clorambucila combinada com prednisona é melhor do que aquela com clorambucila somente. Quando a medula óssea está excessivamente infiltrada com linfócitos neoplásicos e, consequentemente, o paciente apresenta neutropenia, trombocitopenia e anemia, pode-se considerar o uso mais agressivo de um agente alquilante, como a ciclofosfamida (50 mg/m2, 1 vez, por 4 dias, repetindo-se semanalmente) em combinação com prednisona (20 mg/m2 VO, a cada 2 dias). Quando a clorambucila ou a ciclofosfamida, com ou sem prednisona, não faz efeito, o tratamento de escolha deve ser a quimioterapia semelhante àquela preconizada para linfoma. O tratamento da LLC é primariamente paliativo, com raros casos de remissão completa. Pela natureza indolente dessa doença, no entanto, o tempo de sobrevivência tem sido, em média, de 1 a 3 anos, com boa qualidade de vida.

Em seres humanos, a esplenectomia tem mostrado aumentar a sobrevivência na vigência de formas agressivas de LLC. A expressão fenotípica da LLC é geralmente estável, de meses a anos. No entanto, a doença pode evoluir para uma fase aguda, e alguns cães podem desenvolver linfoma pleomórfico (imunoblástico) rapidamente progressivo. Em seres humanos, denomina-se síndrome de Richter. Para essa forma, o prognóstico para a resposta ao tratamento é pobre.

 

Prognóstico

A LLC é uma doença lentamente progressiva, e alguns animais não necessitam de terapia. É controversa a intervenção terapêutica, já que animais não tratados podem viver meses a anos. Recomendações para quimioterapia em cães e gatos incluem uma combinação de cloranbucil e prednisona, em cujo protocolo podem-se alcançar remissão efetiva e sobrevivência longa. O tempo médio de sobrevivência para cães é superior a 1 ano. Há relatos de que o tempo de sobrevivência é significativamente maior em cães com LCC não tratados (aproximadamente 450 dias) comparado àquele de cães com LLA não tratados (aproximadamente 65 dias). Relata-se que um cão com LLC foi observado por quase 2 anos sem tratamento. Para aqueles animais tratados, pode-se esperar a normalização da contagem leucocitária em 70% dos casos. Para 17 cães tratados com vincristina, clorambucila e prednisona, o tempo médio de sobrevivência foi de aproximadamente 12 meses, com expectativa de sobrevivência de até 2 anos para 30% deles. Em outros estudos, cães tratados intermitentemente com clorambucila e prednisona apresentaram remissões de 10 a 30 meses.

 

Perspectivas futuras

O emprego da reação em cadeia de polimerase (polymerase chain reaction – PCR), para detectar rearranjos de receptores antigênicos, permite a identificação de uma população clonal de células neoplásicas e, portanto, a diferenciação de distúrbios proliferativos de natureza neoplásica daqueles não neoplásicos.

Preparações citoscópicas de boa qualidade são essenciais para o diagnóstico laboratorial das leucemias, mas também são atualmente usadas técnicas de imunofenotipagem, análise citogenética e uma variedade de ensaios moleculares para classificar as células leucêmicas tanto em seres humanos quanto em animais. Tais técnicas vêm gradualmente sendo utilizadas com critérios adicionais para a classificação de leucemias em cães e gatos. Assim, em seres humanos e em animais, sua classificação é muito importante para o estabelecimento do prognóstico e de protocolos terapêuticos específicos.

 

■ Leucemias linfoides em gatos Em gatos, a leucemia linfoide é o tipo mais comum de leucemia. Em relatos de casos de neoplasias malignas linfoides espontâneas em gatos, na cidade de Boston, entre os anos de 1972 e 1975, 46% delas foram caracterizadas como leucemias verdadeiras com envolvimento primário do sangue e da medula óssea, na ausência de massas tumorais clinicamente detectáveis. Vale lembrar, entretanto, que os felinos também podem desenvolver leucemia linfoide associada a massas tumorais sólidas. Além disso, aproximadamente 25% dos gatos com linfoma desenvolvem quadro sanguíneo leucêmico, sendo, neste caso, o tipo linfoblástico o mais comumente diagnosticado nos felinos domésticos.

Os sinais clínicos são vagos e incluem palidez, letargia, fraqueza, anorexia, perda de peso e febre, além de hepatomegalia e linfadenopatia. Achados hematológicos invariavelmente mostram anemia, moderada a acentuada, e contagens leucocitárias variando de normal a abaixo da normalidade ou leucocitose extrema, porém poucos gatos apresentam leucocitose com blastos circulantes. Já a medula óssea em geral revela extensa infiltração de linfoblastos pouco diferenciados e pró-linfócitos. Aproximadamente 60 a 80% dos gatos com LLA são positivos para leucemia viral felina (feline leukemia vírus – FeLV), e muitas células malignas têm fenótipo de células T. São incomuns trombocitopenia e tendência a hemorragias.

O diagnóstico da LLA é estabelecido com base na demonstração da presença de linfócitos atípicos no sangue e/ou na medula óssea, a maioria dos linfócitos apresentando características imunológicas de células T. A medula óssea revela-se geralmente hipercelular, com intensa infiltração de linfoblastos e quantidade variável de pró-linfócitos.

A LLC é raramente relatada em gatos e é caracterizada por linfócitos maduros, pequenos e bem diferenciados presentes no sangue periférico e na medula óssea. Muitos gatos têm contagens leucocitárias elevadas, acima de 50.000/µℓ de sangue, e são FeLV negativos.

Em gatos, tem sido desapontador o uso da quimioterapia para a LLA. Usando-se uma combinação de ciclofosfamida, vincristina (Oncovin®) e prednisona (COP), relataram-se 27% de respostas completas. Pode-se tratar a LLC com clorambucila na dose de 0,2 mg/kg, ou 2 mg/gato, a cada 2 dias, e prednisona na dose de 1 mg/kg, VO, diariamente.

 

Neoplasias plasmocitárias

Caracterizam-se como a expressão fenotípica de proliferações celulares originárias de linfócitos B ou com diferenciação plasmocitária. Essas neoplasias são conhecidas por serem monoclonais (provenientes de uma linhagem celular), as quais produzem uma única classe de imunoglobulinas (Ig). As neoplasias plasmocitárias apresentam-se sob três formas distintas: mieloma múltiplo, macroglobulinemia M ou macroglobulinemia de Waldenström e plasmocitoma solitário (ósseo ou extramedular). Entre as neoplasias plasmocitárias anteriormente referidas, o mieloma múltiplo é a modalidade neoplásica mais importante no que diz respeito à incidência e à gravidade.

 

■ Mieloma múltiplo

Na maioria das vezes, o mieloma múltiplo é responsável pela síntese elevada de um tipo único de imunoglobulina, porém fragmentos de imunoglobulinas também podem ser secretados, ambos denominados complemento M. O complemento M é representado por uma classe de Ig ou fragmentos de Ig, tais quais aqueles de cadeias leves (Bence Jones) ou pesadas.

 

Incidência e fatores de risco

O mieloma múltiplo compreende menos de 1% de todas as neoplasias que acometem os cães, 8% das neoplasias hematopoéticas e 3,6% dos tumores primários e secundários ósseos, na referida espécie. Já em felinos, sabe-se que a frequência é menor, porém não há informações precisas sobre sua incidência. Não há predileção por sexo ou raça, ocorrendo mais comumente em animais entre 8 e 9 anos de idade. Não se conhece a origem do mieloma múltiplo nos animais. No entanto, em humanos, tal neoplasia está correlacionada com fatores como predisposição genética, infecção viral, estimulação imunológica crônica e exposição a carcinógenos. Acredita-se que, em felinos, o mieloma múltiplo não esteja relacionado com a FeLV nem com a imunodeficiência viral felina (feline immunodeficiency virus – FIV).

 

Comportamento natural

A fisiopatologia associada ao mieloma múltiplo está intimamente correlacionada com o grau de infiltração de células neoplásicas em órgãos à presença de altas concentrações de complemento M no sangue ou ambos culminando em uma variedade de anormalidades no plano clínico. Entre as anormalidades observadas, incluem-se sangramentos espontâneos (diáteses hemorrágicas), síndrome de hiperviscosidade sanguínea, doença renal, hipercalcemia, imunodeficiência, citopenias e falência cardíaca.

A diátese hemorrágica ocorre pela combinação de vários fatores. A princípio, o complemento M pode interferir na coagulação pela inibição da agregação plaquetária e da liberação do fator 3 plaquetário, ensejando menor adsorção de proteínas de coagulação e consequente polimerização anormal de fibrina, aliada a uma diminuição funcional do cálcio. A trombocitopenia é fator subjacente à ocorrência de diátese hemorrágica, se a infiltração neoplásica da medula óssea (mieloftise) for significativa.

A síndrome de hiperviscosidade, representada por uma variedade de anormalidades relacionadas com o aumento da viscosidade sanguínea, acomete cerca de 20% dos cães com mieloma múltiplo, sendo menos comum em felinos. A extensão da síndrome depende do tipo de complemento M envolvido, ocorrendo, dessa forma, com mais intensidade diante da IgM-macroglobulinemia. A alta viscosidade sanguínea pode desencadear diátese hemorrágica, sinais neurológicos (demência, depressão, convulsões e coma), alterações oftalmológicas (vasos retinais tortuosos e dilatados, hemorragias e descolamento de retina) e aumento do trabalho cardíaco, com potencial para o desenvolvimento de cardiomiopatias.

Em aproximadamente 30 a 50% dos cães, há evidência de doença renal aliada ao mieloma múltiplo. Nesse caso, excreção de proteínas de Bence Jones (imunoglobulinas de cadeias leves), infiltração neoplásica em tecidos renais, hipercalcemia, amiloidose, diminuição da perfusão renal relacionada com a síndrome de hiperviscosidade, desidratação e infecção urinária ascendente (pielonefrite) são possíveis consequências tanto em conjunto quanto isoladamente. No mieloma múltiplo, o equilíbrio da produção de imunoglobulinas de cadeias leves e pesadas é quebrado e, assim, pode ocorrer produção exacerbada de proteínas de cadeias leves, causando lesões tubulares renais, com excreção de cilindros contendo albumina e imunoglobulinas. Relatos também indicam a possibilidade de glomerulonefrite e consequente síndrome nefrótica. Observa-se proteinúria de Bence Jones em 25 a 40% dos cães acometidos, não sendo determinada sua incidência em felinos.

A hipercalcemia, que atinge aproximadamente 20% dos cães acometidos pelo mieloma múltiplo e que é raramente encontrada em gatos, ocorre primariamente pela produção de fatores semelhantes ao paratormônio pelas células neoplásicas, os quais promovem reabsorção óssea, causando osteólises e outras lesões. Por sua vez, alguns autores citam a presença de proteínas relacionadas com o paratormônio em animais com mieloma múltiplo, porém sua ligação com a hipercalcemia não está claramente identificada. A hipercalcemia pode ser exacerbada se houver doença renal concomitante.

Os animais portadores de mieloma múltiplo apresentam-se imunocomprometidos e, consequentemente, suscetíveis a infecções, as quais, na maioria das vezes, impõem-lhes o óbito. Nesses pacientes, as concentrações de imunoglobulinas e de albumina estão diminuídas, além de se apresentarem neutropênicos, como resultado da infiltração neoplásica na medula óssea.

Citopenias variadas acompanham os quadros de mieloma múltiplo, cujas anemias normocíticas-normocrômicas e arregenerativas são observadas em aproximadamente dois terços dos cães e ocorrem pela infiltração da medula

óssea por células neoplásicas (Figura 48.2), sendo ainda agravadas por diátese hemorrágica, anemia de doenças crônicas e destruição eritrocitária que acompanham os quadros de síndrome de hiperviscosidade. A anemia hemolítica autoimune tem sido associada ao mieloma múltiplo em alguns casos em pacientes humanos.

Em geral, doenças cardíacas estão relacionadas com trabalho cardíaco excessivo e hipoxia miocárdica, secundários a hiperviscosidade. Anemia e deposição de substância amiloide no miocárdio são fatores agravantes.

Figura 48.2 Mieloma múltiplo canino. Punção-biopsia aspirativa de medula óssea. Observação de plasmócito atípico em cão com histórico de gamopatia. Objetiva de 100 ×.

 

Sinais clínicos

Diante da fisiopatologia do mieloma múltiplo, há uma grande variedade de sinais clínicos que podem se expressar no plano clínico, inclusive alguns até 1 ano antes do diagnóstico. Assim, a diátese hemorrágica se apresenta na forma de sangramentos espontâneos da gengiva e episódios de epistaxe. Poliúria e polidipsia podem resultar de hipercalcemia ou insuficiência renal. Entre os sinais neurológicos, observam-se demência, convulsões, coma, depressão e deficiências de corpo cerebral e mesencéfalo, secundários a hiperviscosidade e hipercalcemia. Além disso, podem ocorrer sinais relacionados com mielopatias secundárias à infiltração neoplásica da coluna vertebral, fraturas patológicas e também compressão por massa extradural. Anormalidades oftalmológicas retinais são traduzidas por hemorragias, dilatação e tortuosidade de vasos, além de descolamento de retina e cegueira.

Em felinos, anorexia e perda de peso são os sinais mais frequentes, além de histórico de doença respiratória crônica. Pode ocorrer paresia de membros posteriores em razão da osteólise de corpos vertebrais lombares, porém são incomuns lesões ósseas nesses animais. Podem estar presentes hepato e esplenomegalia secundárias à infiltração neoplásica. Alguns autores reportam hemorragias apresentadas sob a forma de epistaxes retinais ou sob a forma de derrames pleurais e peritoneais. Observam-se desidratação, poliúria e polidipsia, associadas à insuficiência renal.

 

Diagnóstico e estadiamento

O diagnóstico do mieloma múltiplo é firmado com base na presença de plasmócitos, em grande quantidade na medula óssea, lesões osteolíticas (cães) e presença de proteínas (complemento M) em amostras séricas e/ou

urinárias (Figura 48.3). Na ausência de lesões ósseas, a elevação do complemento M, bem como a presença de plasmocitose medular, podem ser suficientes para o diagnóstico. Algumas análises laboratoriais são essenciais em animais suspeitos de mieloma múltipo, entre as quais hemograma, perfil bioquímico sérico, bioquímica da urina, eletroforese de proteínas do soro e da urina, se possível, e, se for o caso, avaliação citoscópica da medula óssea. Deve-se investigar, com atenção, a função renal e, também, os níveis séricos de cálcio. Eletroforese e imunoeletroforese séricas são testes importantes a serem realizados, a fim de se identificar picos monoclonais de imunoglobulinas e o tipo de imunoglobulina envolvida, respectivamente. Apesar de haver um equilíbrio entre a incidência de picos monoclonais de imunoglobulinas A (IgA) e G (IgG), no cão, já foram relatados casos de participação de mais de um tipo de imunoglobulina, apresentando picos biclonais. Nos felinos, a maioria dos casos de mieloma múltiplo apresenta picos de IgG. Em amostras de urina, realizam-se a precipitação pelo calor e a eletroforese para a identificação de proteínas de Bence Jones, já que as fitas reagentes usadas na urinálise não são capazes de detectar tal fração de imunoglobulinas.

Figura 48.3 Eletroforese em gel de agarose das proteínas séricas (A) e urinárias (B) de um cão com mieloma múltiplo. Notar os picos das frações de gamaglobulinas, definindo as gamopatias.

 

O diagnóstico definitivo de mieloma múltiplo é firmado com base na análise citológica ou histopatológica da medula óssea. O encontro de quantidades superiores a 5% de plasmócitos na medula óssea deve despertar a atenção para possível evolução de um quadro de mieloma múltiplo. O grau de diferenciação e os critérios de malignidade variam desde a observação ao exame microscópico de plasmócitos de aparência normal a células indiferenciadas, além, às vezes, do aparecimento de formas bizarras. Radiografias ósseas podem mostrar lesões osteolíticas discretas e isoladas (fraturas patológicas) ou até mesmo osteopenias difusas. Os ossos mais suscetíveis a lesões líticas são aqueles cuja atividade hematopoética é elevada, como vértebras, pelve, crânio, costelas e ossos longos. Aproximadamente 25 a 30% dos cães acometidos pelo mieloma múltiplo apresentam osteólises ou osteoporoses difusas. No entanto, essas lesões são raras em felinos. Todos os animais suspeitos devem passar por exames de fundo de olho para a avaliação detalhada da retina.

Deve-se estabelecer o diagnóstico diferencial diante das enfermidades que expressam quadros de gamopatias monoclonais, entre as quais distúrbios linfoproliferativos (linfomas e leucemias linfocíticas), doenças infecciosas crônicas (erliquiose, leishmaniose e peritonite infecciosa felina) e gamopatias monoclonais idiopáticas. Na suspeita de erliquiose, devem-se considerar exames sorológicos e o histórico, haja vista a possibilidade de plasmocitose medular.

 

Tratamento

O tratamento do mieloma múltiplo deve ter como alvos principais as células neoplásicas e os sinais clínicos apresentados no plano clínico. A terapia quimioterápica inicial é eficaz na diminuição da quantidade de células neoplásicas e dos níveis de imunoglobulinas séricas, bem como no alívio da dor óssea. Apesar da pouca efetividade na eliminação total das células e da ocorrência de recidivas, o tratamento do mieloma múltiplo ainda assim é recomendado por favorecer melhor qualidade e tempo de vida ao paciente.

O protocolo terapêutico preconizado é a combinação de melfalano e prednisona. A dosagem inicial do melfalano é de 0,1 mg/kg VO, diariamente, durante 10 dias, sendo, depois, reduzida a 0,05 mg/kg. Preconiza-se a prednisona na dosagem de 0,1 mg/kg VO, diariamente, durante 10 dias, sendo, depois, reduzida a 0,05 mg/kg. Continua-se a terapia até que ocorra remissão clínica ou mielossupressão, principalmente trombocitopenia, quando há a necessidade de diminuição da dosagem. Deve-se realizar o monitoramento das contagens de células sanguíneas, inclusive plaquetas, 2 vezes/semana, durante 1 mês e, posteriormente, 1 vez/semana. No caso do desenvolvimento de neutropenias ou trombocitopenias importantes, é possível alterar a dosagem e a frequência do melfalano, administrando-se 7 mg/m2 VO, diariamente, por 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas. A quimioterapia com melfalano e prednisona também é utilizada em felinos, porém com respostas ineficientes. A ciclofosfamida tem sido sugerida como tratamento alternativo. No entanto, não há evidências de resultados melhores quando comparada aos quimioterápicos já citados. Mesmo assim, alguns autores defendem seu uso em animais com hipercalcemia ou sinais de alterações sistêmicas mais evidentes e que necessitam de resultados mais rápidos. Nesses casos, a dose única preconizada de ciclofosfamida é de 200 mg/m2, IV, simultaneamente à primeira dose do melfalano. A clorambucila é outro agente quimioterápico utilizado na dose de 0,2 mg/kg VO, diariamente, em cães que apresentam IgM macroglobulinemia (macroglobulinemia de Waldenström).

Após o início da terapia, ocorre diminuição de dores ósseas, claudicações, letargia e anorexia em 3 a 4 semanas. As alterações laboratoriais, incluindo as concentrações séricas elevadas de Ig e a proteinúria de Bence Jones, resolvem-se, pelo menos em parte, em 3 a 6 semanas, e a minimização das lesões osteolíticas ocorre em algumas semanas de tratamento, cuja resolução radiográfica acontece de forma parcial. Raramente ocorre a resolução completa do mieloma múltiplo, mas a redução do complemento M pela metade já é considerada boa resposta. Para avaliação segura do quadro seroproteico, devem-se realizar as mensurações das imunoglobulinas séricas e da proteína de Bence Jones urinária semanalmente até a evidência de uma boa resposta e, posteriormente, a cada 2 a 3 semanas. Deve-se realizar a avaliação citológica da medula óssea se houver indícios de elevações séricas recorrentes de complemento M ou do retorno dos sinais clínicos. Além disso, é necessário realizar tal avaliação citoscópica da medula óssea nos casos de citopenias evidentes, durante o tratamento, a fim de se diferenciar a mieloftise da mielossupressão induzida pela quimioterapia.

Com a instituição da terapia, podem-se controlar, a longo prazo, várias anormalidades sistêmicas, como hipercalcemia, síndrome de hiperviscosidade, diátese hemorrágica, doença renal, imunossupressão e fraturas patológicas. No entanto, a curto prazo, podem-se tomar algumas medidas para alívio mais imediato dessas complicações. Desse modo, a hipercalcemia geralmente se resolve após 2 a 3 dias do início da administração de melfalano e prednisona, mas pode-se utilizar como alternativa a diurese salina, ou seja, a fluidoterapia à base de soluções salinas fisiológicas (p. ex., cloreto de sódio 0,9%) ou, ainda, a administração de calcitonina, 4 a 8 U/kg IM ou subcutânea, 2 vezes/dia, diariamente. Recomenda-se a plasmaférese para o controle da síndrome de hiperviscosidade. Nesse processo, o sangue total do paciente é removido, centrifugado e o plasma é separado dos elementos figurados do sangue. Posteriormente, as células sanguíneas são resuspensas em solução fisiológica e reinfundidas. As diáteses hemorrágicas se resolvem, na maioria das vezes, com o controle da síndrome de hiperviscosidade. No entanto, diante de trombocitopenias, podem-se realizar transfusões de plasma rico em plaquetas. Animais com mieloma múltiplo e função renal comprometida necessitam de fluidoterapia agressiva e profilaxia antibiótica para se evitar infecções, principalmente as urinárias. Procedimentos cirúrgicos simultaneamente à quimioterapia podem ser necessários na presença de fraturas patológicas de ossos longos ou de vértebras, com consequente compressão medular.

Se houver recidiva clínica após o início da terapia, ou seja, quando a combinação de melfalano e prednisona torna-se ineficaz, indica-se a associação de doxorrubicina (30 mg/m2 IV, a cada 21 dias), vincristina (0,7 mg/m2 IV, no 8o e 15o dia) e prednisona (1 mg/kg VO, diariamente), obedecendo a ciclos de 21 dias. A maioria dos cães responde bem a essa terapia, porém com sobrevida de poucos meses. Doses elevadas de ciclofosfamida (300 mg/m2 IV, a cada 7 dias) têm sido utilizadas sem muito sucesso na terapia dos pacientes, nesse estádio.

 

Prognóstico

O prognóstico do mieloma múltiplo, a curto prazo, é bom, visto que, após a terapia, os cães apresentam remissão inicial do tumor e retorno da qualidade de vida, com sobrevida média de 540 dias. No entanto, a longo prazo, a maioria dos animais apresenta recidivas da neoplasia, que eventualmente não responde mais ao tratamento, e o óbito sobrevém à insuficiência renal, septicemia ou mesmo por eutanásia, tecnicamente recomendada em razão das repercussões ósseas e espinhais. Sinais como hipercalcemia, proteinúria de Bence Jones e osteólise extensa contribuem para pior prognóstico. Em felinos, o prognóstico é pobre, visto que a maioria responde ao tratamento convencional, porém por pouco tempo, vindo a óbito em 2 a 3 semanas após o diagnóstico.

■ Plasmocitoma solitário

Os plasmocitomas solitários são tumores originários de plasmócitos malignos, os quais podem se estabelecer nos ossos ou tecidos moles, sendo denominados plasmocitomas ósseos solitários ou plasmocitomas extramedulares. A maioria dos plasmocitomas ósseos se transforma em mielomas múltiplos. O comportamento dos plasmocitomas extramedulares depende de sua localização. Desse modo, tumores cutâneos ou de cavidade oral são benignos nos cães, porém os não cutâneos, como os localizados no trato digestório, são mais agressivos, podendo atingir esôfago, estômago e intestinos. Nos plasmocitomas do trato digestório, as gamopatias são incomuns, mas metástases para os linfonodos regionais são comuns. Atualmente, é possível identificar cinco tipos diferentes de plasmocitomas extramedulares por intermédio de exames histopatológicos e imuno-histoquímicos, porém tais ferramentas de investigação clinicopatológica não adicionam informações que possam contribuir na instituição de terapias ou na definição de prognóstico. Já se relataram casos de plasmocitomas extramedulares pulmonares em humanos.

 

Sinais clínicos

Raros casos de plasmocitomas estão relacionados com gamopatias e síndrome de hiperviscosidade. Além disso, os plasmocitomas cutâneos benignos não estão relacionados com sinais clínicos. No entanto, tumores ósseos estão associados a dor, claudicação e sinais neurológicos, se as vértebras forem acometidas. Já aqueles localizados no trato digestório geralmente expressam sinais sugestivos de doença gastrointestinal.

 

Diagnóstico

Os plasmocitomas solitários e extramedulares são diagnosticados pela biopsia tecidual. Porém, devem-se realizar punção aspirativa da medula óssea, eletroforese sérica e radiografias ósseas para se certificar de que o processo neoplásico é local, e não difuso, antes de se iniciar uma terapia. No caso de um plasmocitoma pouco diferenciado e de difícil diagnóstico, recomenda-se a utilização de testes imuno-histoquímicos para diferenciação de outras neoplasias, principalmente de células redondas.

 

Prognóstico

Animais acometidos por plasmocitomas cutâneos são tratados com a excisão cirúrgica da massa. Já os portadores de plasmocitoma ósseo ou do trato digestório devem ser submetidos à excisão cirúrgica combinada com a quimioterapia para um tempo de sobrevivência relativamente longo, na maioria dos casos.

 

Doenças mieloproliferativas

Aplica-se a terminologia doenças mieloproliferativas (DMP) a todas as displasias e neoplasias não linfoides, que têm como origem as células-tronco hematopoéticas.

 

■ Incidência

As DMP ocorrem com frequência dez vezes menor que as linfoproliferativas, sendo de baixa ocorrência em cães. Em gatos, ocorrem 15,7 vezes mais frequentemente que em cães. Não há conhecimento de predisposição racial, idade ou sexo dominante.

 

■ Etiologia

Em cães, desconhecem-se as causas. Entretanto, podem estar associadas a fatores hereditários e ambientais, como exposição a radiação, fármacos ou produtos tóxicos. Embora em gatos as DMP estejam associadas a infecções por retrovírus oncogênicos, causadores da leucemia e da imunodeficiência felinas, não se demonstrou nenhum agente viral em cães.

■ Classificação

As DMP são classificadas de diversas maneiras. Os termos agudo e crônico referem-se ao grau de diferenciação celular das células leucêmicas, não estando correlacionados com o tempo de evolução da doença.

Doenças resultantes da proliferação descontrolada de células que perderam a capacidade de maturação (células jovens, pouco diferenciadas) são classificadas como DMP agudas ou leucemias não linfocitárias agudas. Por sua vez, doenças com acúmulo de células diferenciadas, mas com maturação irregular, incompleta ou defeituosa, são chamadas de DMP crônicas.

Outra forma de classificação é com relação à linhagem ou linhagens celulares envolvidas (eritroide, granulocítica, monocítica, megacariocítica ou estromal).

Contemporaneamente, novas técnicas estão sendo utilizadas para classificação mais acurada das leucemias. Além de colorações citoquímicas especiais e da análise de características ultraestruturais à microscopia eletrônica, a imunofenotipagem e a citogenética vêm sendo aplicadas à Medicina Veterinária.

Em 1991, o Grupo de Estudos de Leucemia em Animais, constituído por membros da Sociedade Americana de Patologistas Clínicos Veterinários, propôs uma nova classificação adaptada a partir do Sistema Francês-Americano-Britânico (French-American-British System). Em tal proposição, as DMP foram classificadas inicialmente com base na porcentagem de células jovens e as respectivas linhagens celulares determinadas por intermédio da contagem diferencial das células em preparações citoscópicas, do sangue periférico e da medula óssea (MO), coradas com coloração do tipo Romanowsky e marcadores citoquímicos

(Quadro 48.1).

 

■ Doenças mieloproliferativas agudas São caracterizadas pela proliferação aberrante de células imaturas na MO, cuja presença de blastos é igual ou superior a 30% das células nucleadas da referida MO, e vários precursores mieloides acham-se presentes no sangue

periférico, em diferentes estádios evolutivos (Figura 48.4). A evolução da doença é rápida e, embora de ocorrência rara, é mais comum em cães jovens. A contagem global de leucócitos é variável, podendo ocorrer desde leucopenias a contagens superiores a 150.000 células/µ ℓ . Anemia, neutropenia e trombocitopenia são comuns. Em razão da diminuição ou ausência da produção de células sanguíneas normais, são frequentes infecções e hemorragias. As células blásticas podem estar presentes somente na MO, no baço, no fígado e nos linfonodos, podendo também ser acometidos outros tecidos, como amígdalas, rins, coração e sistema nervoso central, porém com menor frequência.

 

Quadro 48.1 Diferenciação das leucemias agudas pela citoquímica e pela

imunofenotipagem.

 

Leucemia mieloide aguda sem diferenciação:

 

• Mieloperoxidase+

 

• Grânulos azurofílicos, bastões de Auer

 

• CAE neg, ANAE neg

 

Leucemia mieloide aguda com diferenciação:

 

• Mieloperoxidase+++

 

• Grânulos azurofílicos, bastões de Auer

 

• CAE +, ANAE neg; Sudan black B+

Leucemia promielocítica:

 

• Mieloperoxidase+++

 

• CAE +, ANAE neg; Sudan black B+

 

Leucemia mielomonocítica:

 

• Mieloperoxidase+++

 

• CAE+, ANAE+; Sudan black B+

 

Leucemia monocítica:

 

• CAE neg, ANAE+

 

Eritroleucemia:

 

• Mieloperoxidase+

 

Leucemia megacariocítica:

 

• Peroxidase plaquetária+, CD41+; CD61+ – Mieloperoxidase –, acetil-colinesterase+

 

ANAE = alfa naftil acetato esterase (NaF resistente; esterase especí ca do monócito); CAE =

cloroacetato esterase (esterase especí ca do granulócito). Adaptado de Feldman et al., 2000.1

 

As doenças mieloproliferativas agudas podem ser subdivididas em leucemia indiferenciada aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica agu-da, leucemia monoblástica ou monocítica aguda, eritroleucemia e leucemia megacarioblástica aguda.

Leucemia indiferenciada aguda

Caracteriza-se por células blásticas com núcleo excêntrico e pseudopodia, cuja linhagem ou linhagens envolvidas não são identificáveis, sendo, portanto, denominada leucemia indiferenciada aguda. Deve ser diferenciada das leucemias linfoides, tendo em vista que, nessa forma blástica de leucemia, todos os marcadores citoquímicos apresentam-se negativos.

 

Leucemia mieloide aguda

Também conhecida como leucemia mielocítica, mieloblástica ou granulocítica aguda, foi descrita em cães e no gatos. É subclassificada em diferenciada e indiferenciada. Além dos mieloblastos, estão presentes muitos progranulócitos com grânulos azurofílicos. Observam-se granulócitos com variações de tamanho e formatos de citoplasma e núcleo, hipersegmentação nuclear, plaquetas gigantes maiores que eritrócitos e plaquetas vacuolizadas com grandes grânulos basofílicos. A leucometria global é variável, compreendendo desde quadros de leucopenia até a leucocitose significativa, podendo haver anemia e hipercelularidade da MO.

Figura 48.4 Presença de neutrófilos jovens em sangue circulante de cão com suspeita de leucemia mieloide. Objetiva de 100 ×.

 

O diagnóstico de leucemia é mais evidente nos casos de leucemia granulocítica aguda ou no caso de leucemia granulocítica crônica seguida de crise blástica. É rara a diferenciação basofílica ou eosinofílica. Contudo, com frequência, há necessidade do uso de citoquímica para identificação positiva da linhagem.

A leucemia mieloide aguda sem diferenciação pode confundir-se com a leucemia linfoblástica aguda. O diagnóstico diferencial é feito pela presença de grânulos azurofílicos e bastões de Auer em células de origem mielocítica e sua ausência em células de origem linfocítica. Indicam-se também a investigação citoquímica e a imunofenotipagem para o diagnóstico diferencial. Além disso, a leucemia mielocítica aguda deve ser diferenciada de reações leucemoides, associadas a infecções.

 

Leucemia promielocítica aguda

Nunca foi descrita em cães, tampouco em gatos.

Leucemia mielomonocítica

É resultante da produção irregular de neutrófilos e monócitos pela célula-tronco bipotente. A leucemia mielomonocítica é uma das moléstias mieloproliferativas mais comuns em cães, tendo sido também descrita em gatos. Os achados clinicopatológicos consistem na presença de leucocitose neutrofílica e monocitose, incluindo formas blásticas atípicas, anemia moderada e, às vezes, trombocitopenia. Os núcleos das células blásticas são, em geral, pleomórficos, com formatos arredondados a lobulados; o citoplasma pode conter grandes grânulos azurofílicos ou vacúolos e os neutrófilos podem apresentar-se hipersegmentados. Em gatos, observam-se corpúsculos de Döhle nos neutrófilos e eritrofagocitose. Na série eritroide, observam-

se formas imaturas, anisocitose, poiquilocitose, leptocitose. A mescla de monócitos e neutrófilos pode mudar durante a progressão do estado leucêmico, e ambas as linhagens celulares podem ser identificadas por meio da coloração citoquímica, principalmente na forma aguda da moléstia.

 

Leucemia monocítica

Também chamada de monoblástica, é mais comum em cães do que em gatos. Subdivide-se em diferenciada, quando a MO apresenta grande quantidade de pró-monócitos e monócitos, e, em indiferenciada, quando mais de 80% das células da MO são monoblastos. Essa forma de leucemia geralmente é acompanhada por anemia arregenerativa de grau leve a moderado, leucocitose com monocitose e trombocitopenia, além de hematopoese extramedular. É difícil diferenciar da leucemia mielomonocítica crônica.

 

Eritroleucemia

É a proliferação neoplásica concomitante de eritrócitos e leucócitos, em geral granulócitos. É mais comum em gatos do que em cães, estando associada às infecções pelo FeLV e FIV. Cerca de 28% da contagem diferencial de células nucleadas corresponde a mieloblastos e eritroblastos. Observam-se anormalidades morfológicas, como núcleo duplo, assincronia de maturação nuclear e citoplasmática. Pode-se encontrar também anemia arregenerativa grave (hematócrito entre 7 e 10%). Em aspirados de MO, 50% das células são precursores eritroides e mais de 30% da série mieloide está na fase de mieloblastos. A eritroleucemia pode ser estádio na progressão de moléstia mieloproliferativa, cuja mielose eritrêmica evolui para eritroleucemia, terminando em leucemia mieloblástica.

 

Leucemia megacariocítica

Também conhecida como leucemia megacarioblástica ou mielose megacariocítica, já foi relatada tanto em cães quanto em gatos, podendo estar associada a disfunções plaquetárias. As leucometrias e plaquetometrias são variáveis, e as plaquetas podem variar de tamanho e

formato (Figura 48.5). Podem-se encontrar os megacarioblastos no sangue, mimetizando morfologicamente os linfócitos, que são denominados micromegacariócitos, podendo exibir vacúolos e citoplasma irregular. Nas preparações citoscópicas de MO, observa-se hiperplasia megacariocítica (mais de 30% das células nucleadas são megacarioblastos). O diagnóstico depende da coloração citoquímica (ácido periódico de Schiff, alfa naftil acetato esterase, acetilcolinesterase e positividade para o fator VIII) e da microscopia eletrônica (grânulos alfa, grânulos densos e sistemas de membrana internos). Gatos com leucemia megacariocítica podem ser positivos para o teste da leucemia felina.

Figura 48.5 Leucemia megacariocítica. Esfregaço sanguíneo de cão. Nota-se grande quantidade de plaquetas irregulares, de tamanhos variáveis, de aparência bizarra. Observar plaqueta maior que linfócito. Objetiva de 100 ×.

 

■ Doenças mieloproliferativas crônicas São doenças cuja medula óssea caracteriza-se pela produção excessiva de células mieloides diferenciadas. Podem ser subdivididas em leucemia mieloide crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia basofílica crônica, policitemia vera, trombocitemia essencial e metaplasia mieloide consequente à mielofibrose.

 

Leucemia mieloide crônica

Também chamada de leucemia neutrofílica crônica, surge em decorrência da proliferação neoplásica da série neutrofílica, podendo ocorrer concomitantemente à diferenciação de eosinófilos e basófilos. Tanto células maduras quanto imaturas podem estar presentes, sendo as primeiras em maior quantidade. Às vezes, a maturação é desordenada, além de poder haver variações de tamanho e forma dos neutrófilos de um mesmo estádio de maturação, observando-se também hipersegmentação nuclear, picnose e fragmentação nuclear. A medula óssea caracteriza-se por hiperplasia granulocítica, e há a possibilidade de haver anormalidades morfológicas dos neutrófilos e seus precursores. Tais precursores neutrofílicos acumulam-se tanto na medula óssea quanto no sangue periférico e podem infiltrar outros órgãos, principalmente fígado e baço. A contagem global de leucócitos é normalmente maior que 100.000 células/µ ℓ , podendo haver desvio à esquerda, eosinofilia e basofilia.

As linhagens eritroide e megacariocítica podem estar afetadas, resultando em anemia moderada, trombocitopenia e, mais raramente, trombocitose. Pode ocorrer também hematopoese extramedular tanto esplênica quanto hepática.

Em razão da disfunção neutrofílica e trombocitopenia, poderá haver complicações como infecções e hemorragias. Em muitos casos, pode haver evolução para crise blástica, em que há reversão dos granulócitos bem diferenciados em numerosas células jovens, pobremente diferenciadas, presentes no sangue periférico e na medula óssea. Gatos são frequentemente positivos para FeLV.

Como diagnóstico diferencial, devem-se considerar a leucocitose neutrofílica grave e as reações leucemoides secundárias a infecções ou a doenças autoimunes. Variantes da leucemia mieloide crônica incluem a leucemia mielomonocítica crônica e a leucemia monocítica crônica, cujo diagnóstico é feito com base na porcentagem de monócitos presentes na população celular leucêmica.

 

Leucemia eosinofílica crônica

É considerada uma variante da leucemia mieloide crônica, sendo já descrita em gatos. Contudo, em cães, ainda gera algumas controvérsias. Em gatos, observam-se contagens de eosinófilos superiores a 15.000 células/µℓ, com ou sem a presença de células jovens.

A medula óssea revela hiperplasia de precursores eosinofílicos e relação mieloide/eritroide significativamente aumentada.

No diagnóstico diferencial, devem-se considerar tanto a eosinofilia reativa, decorrente de parasitismo, dermatoses, doenças dos tratos gastrintestinal e respiratório, como o complexo granuloma eosinofílico e mastocitoma. É difícil, senão impossível, diferenciar a leucemia eosinofílica crônica das síndromes hiper-eosinofílicas. Tanto as reações leucemoides eosinofílicas quanto a leucemia eosinofílica têm sido observadas em gatos infectados experimentalmente e naturalmente pelo vírus da leucemia felina. Nesses casos, as células apresentam-se bem diferenciadas, e o diagnóstico é firmado pela observação de eosinófilos anormais (presença tanto de grânulos eosinofílicos quanto basofílicos no citoplasma), células jovens e ocorrência de infiltrados eosinofílicos em linfonodos, fígado e baço.

 

Leucemia basofílica crônica

Tanto no gato quanto no cão, a leucemia basofílica é extremamente rara. Desconhece-se a etiologia da leucemia basofílica canina, mas, em todos os casos de leucemia basofílica em gatos, os animais mostram-se positivos para o vírus da leucemia felina. Contagens globais de leucócitos elevadas, com alta proporção de basófilos no sangue periférico e na medula óssea, caracterizam essa doença. Podem estar presentes hepatoesplenomegalia, linfadenomegalia, anemia e trombocitose. Também é considerada uma variante da leucemia mieloide crônica. Contudo, a citoquímica pode ser útil no estabelecimento do diagnóstico, visto que pode ser difícil diferenciar leucemia basofílica de leucemia mastocitária. Além disso, deve ser diferenciada de reações de hipersensibilidade, inflamação ou síndromes paraneoplásicas associadas à mastocitose sistêmica.

 

Policitemia vera Também conhecida como policitemia rubra vera, eritrocitose primária, a policitemia vera é um distúrbio das células eritroides precursoras que acarreta excesso de eritrócitos. Doença já descrita em gatos e em cães, principalmente de meia-idade, é rara, não havendo predisposição por sexo ou raça. Sugere-se o diagnóstico de policitemia em face da presença de membranas mucosas de coloração vermelho-tijolo, esplenomegalia, aumento do hematócrito (65 a 81%), da contagem global de hemácias e da concentração de hemoglobina, leucocitose, trombocitose e hipervolemia. Os eritrócitos circulantes revelam-se normais tanto na forma quanto na funcionalidade, havendo hiperplasia da medula óssea, mas a relação mieloide/eritroide apresenta-se normal. Deve ser diferenciada de outros estados de policitemia, como hemoconcentração e aumento de eritropoetina em razão de cistos ou tumores renais (carcinoma, fibrossarcoma ou linfossarcoma) ou hipoxia tecidual. O diagnóstico é firmado pela demonstração de massa eritrocitária expandida na presença de pressão arterial de oxigênio (PaO2) normal e de concentração sérica de eritropoetina normal ou reduzida.

 

Trombocitemia essencial

É uma moléstia mieloproliferativa crônica, extremamente rara, caracterizada pela proliferação de megacariócitos e, consequentemente, a ocorrência de plaquetometrias persistentemente elevadas. Descreveram-se casos prováveis de trombocitemia essencial em um cão e em um gato. As plaquetometrias, nesses animais, variaram de 1,97 a 4,95 × 106 plaquetas/ µℓ, levando a microtromboses e isquemia microvascular. A medula óssea, nesses casos, apresentou-se com aumento de megacariócitos e megacarioblastos, e foi observada a circulação de células blásticas. Verificaram-se plaquetas com formato anormal, formas gigantes bizarras e granulações anormais. Outros achados incluíram esplenomegalia, sangramento gastrintestinal, basofilia e anemia microcítica hipocrômica. Deve-se diferenciar a trombocitemia essencial de policitemia vera e de outras doenças que levam à trombocitose, como inflamações, anemia hemolítica, deficiência de ferro, hemorragias agudas, trombocitopenia imunomediada e esplenectomia.

 

Metaplasia mieloide consequente à mielofibrose A mielofibrose é um distúrbio no qual uma célula precursora anormal estimula os fibroblastos a produzirem quantidade excessiva de tecido fibroso, levando a metaplasia mieloide. Pode ocorrer anemia normocítica normocrômica com anisocitose e poiquilocitose, e os leucócitos e as plaquetas podem estar deformados, quando suas quantidades são capazes de sofrer grande variação. Ao final do processo, o tecido fibroso substitui uma parte tão grande da medula óssea que a produção de todas as células sanguíneas é reduzida, levando à hematopoese extramedular, principalmente no fígado e no baço, os quais podem aumentar de tamanho. Entretanto, essa hematopoese não é suficiente para prevenir ou corrigir a pancitopenia.

Em cães, a metaplasia mieloide ocorre de forma secundária a doenças mieloproliferativas, à exposição à radiação ionizante e a anemias hemolíticas congênitas. Em gatos, pode ser diagnosticada em pacientes soropositivos à leucemia viral felina e está diretamente associada à ação patogênica viral, não se caracterizando como decorrência da doença mieloproliferativa.

 

■ Síndrome mielodisplásica Esse estado reflete alterações displásicas sérias das células hema-topoéticas, levando à hematopoese ineficaz. As síndromes mielodisplásicas têm um significado pré-leucêmico, tendo em vista que muitas vezes evolui para leucemia mieloide aguda. É rara em cães e, em gatos, está associada a infecções pelo vírus da leucemia felina. São comuns citopenias múltiplas, mas a diminuição no número de células maduras de uma ou duas linhagens pode ser acompanhada por número normal ou aumentado de outras células. Na medula óssea hipercelular, menos de 30% das células são blásticas, ao contrário da eritroleucemia e da leucemia mieloide aguda, nas quais a contagem é maior que 30%.

A série eritroide apresenta aumento no número de rubroblastos e pró-rubrícitos na medula óssea, rubrícitos megaloblásticos (grandes, com núcleo menos maduro que o citoplasma), alterações nucleares, como multinucleação, fragmentação, lobulação, mitoses desorganizadas, cromatina anormal, nucléolos evidentes nos rubrícitos, e presença de sideroblastos e siderócitos. É comum anemia macrocítica arregenerativa. Em gatos, essa anemia é mais séria do que em cães. A série mieloide revela excesso de mieloblastos e progranulócitos na medula óssea, granulação anormal, hipersegmentação bizarra, hipossegmentação nuclear (Pelger-Huët adquirido), neutrófilos gigantes, neutrófilos monocitoides ou combinação destes. A série megacariocítica revela a presença de megacariócitos anões com um ou mais núcleos, megacariócitos com hipolobulação ou hiperlobulação de núcleo e plaquetas gigantes.

 

■ Histórico e sinais clínicos gerais das doenças

mieloproliferativas

A característica mais comum é a ocorrência de quadros febris. Deve-se à produção de pirógenos pelas células neoplásicas, ao aumento do turnover celular, levando ao aumento do metabolismo e a doenças imunomediadas subjacentes, cuja funcionalidade das células fagocitárias normais está prejudicada, o que aumenta a suscetibilidade a infecções.

Hepatoesplenomegalia faz-se presente em decorrência de uma série de fatores, que podem estar associados ou não, por exemplo, à infiltração de células neoplásicas, hematopoese extramedular, expansão do sistema mononuclear fagocitário associada à anemia autoimune secundária, hemorragia secundária à trombocitopenia ou trombocitopatia secundária a outras doenças.

Também são comuns históricos de letargia, inapetência, perda de peso, vômito e diarreia. Podem-se observar também emaciação, petéquias e, menos comumente, linfadenomegalia e aumento de amígdalas.

Ocorre anemia pela diminuição na produção de hemácias, ou aumento em sua destruição, eritropoese ineficaz ou associação de todas essas causas.

Da mesma forma, a trombocitopenia se deve ao aumento na destruição ou diminuição na produção de plaquetas. Como consequência, ocorrem perdas de sangue sérias e hemorragias focais. Os achados hematológicos que podem indicar doenças mieloproliferativas são:

 

• Anemia arregenerativa refratária • Citopenia sem explicação, particularmente neutropenia • Leucócitos morfologicamente anormais ou de células jovens em grande quantidade

• Trombocitopenia e/ou plaquetas grandes e com granulação anormal • Trombocitose persistente

• Leucocitose significativa e aumento da papa leucocitária (buffy coat), no momento da obtenção do hematócrito ou volume globular • Aumento no valor do hematócrito e da contagem global de hemácias.

 

Técnicas de diagnóstico

Em todos os casos de doenças mieloproliferativas, o diagnóstico depende do exame detalhado do sangue periférico e da medula óssea. Nas leucemias agudas, o diagnóstico baseia-se no achado de células blásticas com nucléolo claramente visível, presentes no sangue periférico e na medula óssea. Ocasionalmente, nos casos de leucemias hiperleucocíticas, as células neoplásicas podem estar presentes no liquor, com consequente comprometimento do sistema nervoso central. Esfregaços de aspirados de órgãos, como linfonodos, fígado e baço, podem conter blastos, mas, de forma geral, contribuem pouco para o diagnóstico conclusivo.

A Figura 48.6 ilustra um esquema de orientação para o estabelecimento do diagnóstico de doenças mieloproliferativas agudas. Entretanto,

colorações citoquímicas (ver Quadro 48.1), imunofenotipagem ou morfologia ultraestrutural por microscopia eletrônica podem ser necessárias para confirmar a natureza celular da neoplasia e sua subclassificação.

 

Figura 48.6 Esquema de orientação diagnóstica nas leucemias mieloides e síndromes

mielodisplásicas em cães e gatos. Adaptada de Macewen e Young, 1996.2

 

Tratamento

Há poucos relatos em Medicina Veterinária sobre o sucesso terapêutico para doenças mieloproliferativas agudas, já que, em muitos casos, o animal vem a óbito ou é submetido à eutanásia logo após o diagnóstico. O tratamento baseia-se na erradicação das células neoplásicas e no restabelecimento da hematopoese. Podem-se utilizar diferentes quimioterápicos isolados ou em associação. Entre tais fármacos, há a doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, citarabina (citosina-arabinosídea), melfalano e prednisona.

Alguns protocolos estão listados na Tabela 48.1.

Além da quimioterapia, deve-se instituir um tratamento de suporte paliativo. Podem ser necessárias transfusão de sangue total para o tratamento de anemias e a administração de plasma ou de coloides sintéticos para contra-arrestar a hipoproteinemia. Podem-se prevenir infecções com a antibioticoterapia. Pode ser necessária fluidoterapia intravenosa ou subcutânea para a manutenção da hidratação do paciente.

Na leucemia megacariocítica em gatos, o tratamento consiste na combinação de citarabina na dose de 100 mg/m2, 4 vezes/dia por via subcutânea (SC) por 6 dias. Realiza-se o protocolo de manutenção com citarabina (100 mg/m2, 3 vezes/dia, SC, no 1o e 4o dia da semana) e ciclofosfamida (100 mg/m2, VO, no 6º dia da semana por 3 semanas), além de múltiplas transfusões de sangue.

O tratamento para leucemia mieloide crônica gera controvérsias, uma vez que os animais vivem meses, até anos, sem tratamento antes de ocorrer uma crise blástica. A quimioterapia não diminui as chances da ocorrência de uma crise blástica. Nesse caso, necessita-se somente de tratamento suporte. Em felinos, utiliza-se hidroxiureia na dose de 25 a 50 mg/kg, VO, 1 vez ao dia. Já em cães, a dose inicial de hidroxiureia é de 20 a 25 mg/kg/2 vezes/dia, devendo-se manter o tratamento até as contagens leucocitárias chegarem a valores de 15.000 a 20.000 células/µ ℓ . Após isso, deve-se reduzir a dose a 50% oralmente a cada 2 ou 3 semanas. Há outro protocolo com hidroxiureia na dose de 50 mg/kg, VO, 1 vez ao dia/14 dias. Quando os valores leucocitários atingem os valores normais, a frequência de administração deve ser a cada 3 dias. A dose de bussulfano é de 2 a 8 mg/cão 1 vez ao dia.

Na leucemia basofílica, indica-se o uso da hidroxiureia (50 mg/kg, 3 vezes/dia, VO), já que os basófilos neoplásicos são altamente sensíveis a essa substância. Entretanto, a hidroxiureia pode levar à supressão séria da medula óssea.

Na leucemia eosinofílica, os gatos respondem pouco ao tratamento, sugerindo-se o uso de prednisona 2 mg/kg, VO, 3 vezes/dia.

Na policitemia vera, o tratamento baseia-se na redução da massa eritrocitária. O hematócrito pode reduzir a 50 a 60% ou para um sexto do volume inicial. Pode ser necessária flebotomia. Além disso, a administração de soluções coloides ou cristaloides pode repor a perda de eletrólitos; pode-se remover 20 mℓ de sangue total/kg de peso vivo a intervalos regulares. Em cães, o quimioterápico de escolha é a hidroxiureia, cuja dose inicial é de 30 mg/kg por 10 dias e redução da dose a 15 mg/kg, VO diariamente. O sucesso do tratamento é obtido quando se mantém o hematócrito dentro dos valores normais. Como os gatos apresentam maior sensibilidade à hidroxiureia do que cães, recomenda-se iniciar com a dose de 125 mg por gato/VO.

 

Tabela 48.1 Alguns protocolos de tratamento para doenças mieloproliferativas agudas

encontradas na literatura.

 

Agente quimioterápico Dose Via de administração

 

Protocolo 1

 

Indução

 

Citarabina (citosina- 100 mg/m2 IV, por 30 a 60 min, a

arabinosídea) cada 12 h, por 3 a 6 dias

 

6-tioguanina 40 a 50 mg/m2 VO, por 4 dias

 

Doxorrubicina 10 a 15 mg/m2 IV, diariamente por 3 dias,

30 mg/m2 pré-tratamento com

difenidramina 2 mg/kg,

IM ou SC; ou IV, a cada 21

dias, pré-tratamento com

difenidramina 2 mg/kg,

IM ou SC

 

Prednisona 40 mg/m2 VO, a cada 12 h, por 7 dias

 

Manutenção

 

Citabarina 100 a 200 mg/m2 SC ou IV, 1 a 2

vezes/semana

 

6-tioguanina 40 mg/m2 VO, 3 vezes/semana

 

Doxorrubicina 30 mg/m2 IV, a cada 21 dias, com

pré-tratamento

 

Prednisona 20 mg/m2 VO, a cada 6 h

 

Protocolo 2

 

Indução

 

Citabarina 100 a 200 mg/m2 IV, lentamente por 12 a

24 h, diariamente por 3

dias e repetida

semanalmente

Doxorrubicina 30 mg/m2 IV, a cada 2 a 3 semanas,

alternando com a

citarabina

 

Manutenção (COAP)

 

Ciclofosfamida 50 mg/m2 VO, 4 vezes/dia durante 4

dias/semana ou por 4

dias da semana

consecutivos

 

Vincristina 0,5 mg/m2 IV, 1 vez/semana, por 8

semanas

 

Prednisona 20 mg/m2 VO, dividido em 2 doses

de 10 mg/m2 a cada 12 h durante 7 dias

 

Citarabina 100 mg/m2 IV, diariamente por 4 dias

somente na 1a semana

 

Protocolo 3

 

Doxorrubicina 30 mg/m2 IV, a cada 21 dias, com

pré-tratamento

 

Ciclofosfamida 50 mg/m2 VO, 4 vezes/dia

 

Prednisona 40 mg/m2 VO, dividido em 2 doses

por 7 dias, na dose 20

mg/m2, VO, 4 vezes/dia

 

Protocolo 4

 

Citarabina 100 mg/m2 SC, a cada 8 h, repetidas a

cada 5 a 9 dias

 

IV = intravenosa; VO = via oral; IM = intramuscular; SC = subcutânea.

 

Na trombocitemia essencial em cães, obteve-se sucesso terapêutico com a combinação do protocolo quimioterápico que inclui vincristina, citosina-arabinosídea, ciclofosfamida e prednisona. Para o controle inicial da trombocitose, pode-se utilizar a hidroxiureia. Em gatos, tem sido utilizado deca-durabolin 15 mg/por via intramuscular (IM).

Na síndrome mielodisplásica, não se estabeleceu nenhum protocolo terapêutico. Sugere-se o tratamento suporte com fluidoterapia intravenosa ou subcutânea, transfusão de sangue, suplementação vitamínica, suporte calórico e antibioticoterapia, para se evitar infecções secundárias.

Podem ser utilizados também no tratamento das DMP, imunomoduladores, fatores de crescimento e transplantes alogênicos de medula óssea.

 

■ Prognóstico

Em geral, o prognóstico para animais com doenças mieloproliferativas crônicas é melhor que naqueles acometidos por agudas. As leucemias mieloides agudas são sérias, de progressão rápida e não são responsivas ao tratamento. O prognóstico para policitemia vera e leucemia granulocítica crônica é reservado. O desenvolvimento de crises blásticas potencializa um prognóstico grave.

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