21 Inibidores de Tirosinoquinase

Introdução

Em células normais, sinais são gerados no exterior da célula e transmitidos por intermédio do citoplasma para o núcleo, regulando a divisão, diferenciação, sobrevida e morte celular. Esses sinais são tipicamente induzidos por fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas, hormônios, eletrólitos, contato célula-célula, entre outros. Os sinais intracelulares gerados a partir desses estímulos induzem uma rede coordenada de interações proteína-proteína com a formação de complexos proteicos, os quais regulam intimamente os processos celulares.

Na última década, portanto, tornou-se evidente que muitos componentes críticos dessas vias de transdução de sinais estão desregulados em células tumorais. Dessa forma, contribui-se para o surgimento de características clássicas do câncer, como o crescimento descontrolado, a resistência à apoptose e, finalmente, maior mobilidade, resultando em metástase.

Por meio de melhorias substanciais em técnicas moleculares na pesquisa do câncer, os acontecimentos exatos que levam a essa desregulação estão sendo caracterizados, o que proporciona oportunidades significativas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que visam a interromper a sinalização intracelular aberrante em células tumorais.

O intuito deste capítulo abordar o papel de determinado grupo de transdutores de sinais, chamado proteína quinases, sua função em células normais, os mecanismos pelos quais sua desregulação contribui para a tumorigênese e o uso de agentes na Medicina Veterinária destinados a inibir as vias de sinalização aberrantes em células tumorais acionados por proteínas quinases.

 

Terapias-alvo específicas

São definidas por medicamentos ou moléculas que causam a morte celular tumoral pela interação com algum(ns) alvo(s) específico(s) presente(s) nas células neoplásicas. Os agentes quimioterápicos, diferentemente, atuam bloqueando o ciclo celular, alguns em fases específicas do ciclo (G1, S, G2 e M), não distinguindo, portanto, se a síntese do DNA ou divisão celular é em células dos tecidos tumorais ou de tecidos normais e saudáveis.

As terapias-alvo específicas, então, demonstram vantagens óbvias frente às terapias convencionais conhecidas. Um de seus principais benefícios é a seletividade em sua ação, podendo poupar células não neoplásicas. Como consequência, reduzem a toxicidade e melhoram a qualidade de vida. Além disso, têm melhor eficácia frente aos tratamentos convencionais existentes.

 

Sinalização das quinases em células normais Embora existam numerosas vias de sinalização já bem caracterizadas, as que envolvem proteínas quinases são, provavelmente, as mais bem descritas com respeito às suas funções na biologia celular.

Um grupo importante de proteínas, responsáveis pela sinalização celular, é o das tirosinoquinases. As proteínas quinases são chamadas de tirosinoquinases (TQ) quando fosforilarem proteínas em tirosina bem como quando serino/treonino quinases fosforilarem proteínas em aminoácidos serina ou treonina. Elas podem estar localizadas na superfície celular, no citoplasma ou dentro do núcleo das células, onde a grande maioria é encontrada na superfície celular e é chamada de receptores de tirosinoquinase (RTQ).

As TQ têm papel fundamental na transdução de sinais em células normais e agem intimamente regulando a divisão e a diferenciação celular. As proteínas quinases atuam por meio da fosforilação de outras proteínas ao se ligarem a um grupo de adenosina trifosfato (ATP). Em células normais, um fator de crescimento se liga ao seu receptor de tirosinoquinase, tornando-o ativado, o qual envia um sinal internamente por meio de uma ligação com uma molécula de ATP. Então, adicionando grupos de fosfato a ela mesma (conhecida por autofosforilação) e a outras moléculas, resulta na geração de uma sinalização intracelular, consequentemente alterando a transcrição dos genes que têm influência sobre a proliferação celular e sobrevivência. Este processo é normalmente iniciado em resposta a estímulos externos, gerados por fatores de crescimentos ou outros que iniciem a cascata da fosforilação da tirosina. Se essa sinalização se tornar descontrolada, o crescimento celular desregula-se, podendo levar ao desenvolvimento tumoral.

Das 100 tirosinoquinases existentes, 58 são conhecidas como RTQ. Estruturalmente, os RTQ têm um domínio extracelular de ligação (de fatores de crescimento), um domínio transmembranar, no qual ancoram os RTQ na membrana, e um domínio quinase intracelular, no qual regula positiva ou negativamente a fosforilação por meio da inibição da dimerização espontânea. As RTQ tipicamente existem como monômeros na superfície celular e são dimerizados por intermédio da ligação de fatores de crescimento ao RTQ. Essa dimerização altera a estrutura tridimensional do receptor, que permite uma ligação com o ATP. Sendo assim, ocorre a autofosforilação, que resulta em uma sinalização intracelular (downstream signal) por intermédio de uma subsequente ativação de proteínas adaptadores e quinases não receptoras. Alguns exemplos de RTQ relacionados com o desenvolvimento do câncer são: Kit, anaplastic lymphoma kinase (ALK), receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), MET e AXL. Enquanto a sinalização da tirosinoquinase é fundamental para o desenvolvimento normal e os processos da vida, uma desregulação na sinalização pode levar ao crescimento celular descontrolado e à sua sobrevivência e, portanto, uma das causas de alguns tipos de câncer. Sabe-se agora que uma desregulação dos RTQ por meio de mutações, superexpressão ou translocação cromossômica podem ser responsáveis pelo desenvolvimento do câncer. Além disso, certos RTQ são importantes no crescimento dos vasos sanguíneos tumorais, fato conhecido como angiogênese tumoral. Entre eles, encontram-se o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) e o receptor do fator de crescimento do fibroblasto (FGFR) Tie 1 e 2 (receptores para angiopoetina).

 

Desregulação das quinases no câncer Quinases citoplasmáticas atuam como uma rede de pontes de proteína, conduzindo e mediando sinais críticos iniciados pelo RTQ para dentro do núcleo. As quinases citoplasmáticas podem estar diretamente no interior da membrana celular ou livre no citoplasma. Existem duas principais vias de sinalização envolvendo essas quinases e que estão frequentemente desreguladas no câncer e relacionadas com tumorigênese. A primeira inclui os membros das famílias RAS-RAF-MEK-ERK/p38/JNK, em que vários membros dessa via são conhecidos por estarem alterados em alguns tipos de câncer em humanos, incluindo RAS (mutações no câncer de pulmão, cólon e várias doenças hematológicas malignas) e BRAF (mutações em melanomas cutâneos e carcinomas papilares de tireoide), entre outros. A segunda via citoplasmática inclui fosfatidil-inositol-3-quinase (PI3 K) e seus transdutores de sinalização intracelular (downstream signal) associados a AKT, NFkB e mTOR, entre outros. Anormalidades do PI3 K resultantes de uma ativação dessa via são comumente encontrados em neoplasias em humanos, incluindo mutações (câncer de mama, colorretal e o glioblastoma), amplificação gênica (câncer gástrico, pulmão e ovário). A desregulação dessa via também ocorre por meio da perda de atividade de PTEN, que é uma fosfatase reguladora da sinalização negativa AKT por meio da desfosforilação. O resultado é uma permanente sinalização em PI3 K/AKT, agindo na promoção descontrolada do crescimento celular e contribuindo com a tumorigênese.

Diversas doenças são resultados de mudanças ou anormalidades genéticas que alteram a atividade, abundância, distribuição ou regulação dos RTQ. Mutações nos RTQ e ativações aberrantes em suas vias de sinalização intracelular têm sido atribuídos a câncer, diabetes, inflamação, distúrbios ósseos graves, arteriosclerose e angiogênese.

Evidências sugerem que tanto em humanos como nos animais de estimação, a tirosinoquinase está ativada de uma forma anormal em tumores malignos e pode ocorrer através de mutações, superexpressões e geração de proteínas fusionadas por translocação cromossômica. Como consequência dessa desregulação, há uma persistente sinalização celular na ausência de uma apropriada regulação negativa/estimulação do fator de crescimento, induzindo uma incontrolada proliferação e sobrevivência celular.

Um exemplo clássico de desregulação da TQ no câncer em humanos é a leucemia mieloide crônica (LMC). As células leucêmicas têm uma mutação que causa a ativação crônica de uma quinase citoplasmática (ABL), o que leva ao crescimento celular anormal e à sobrevivência dessas células neoplásicas. Essa mutação está presente em aproximadamente 90% dos pacientes com LMC.

Outro RTQ frequentemente alterado em diversos tipos de câncer é o Kit. Sua desregulação já foi identificada em diversos tipos de câncer em humanos, como a mastocitose sistêmica, leucemia mieloide aguda e tumores estromais gastrintestinais (GIST).

Em cães, a mutação no RTQ Kit, que leva a uma ativação constitutiva sem seu ligante de ativação, é encontrada em 25 a 30% dos mastocitomas. Cães com mastocitomas com mutações no Kit têm mais chance de recorrência local e um tempo de sobrevida menor. Essas mutações também foram encontradas no GIST em cães. Estudos demonstraram que alguns mastocitomas felinos também apresentam mutações no Kit, porém estas não são nos locais comumente afetados no cães (éxons 11 e 12), e sim no éxon 8.

Essa mutação no Kit consiste em uma duplicação em tandem no domínio da justamembrana do Kit (éxons 11 a 12) resultando em uma ativação constitutiva na ausência do ligante de ativação. Essa região do Kit é responsável por regular negativamente a ativação do receptor, e evidências sugerem que essas duplicações rompam a estrutura deste domínio, resultando em uma perda de função.

 

Inibidores de tirosinoquinase

Com a percepção de que vias específicas de sinalização estão muitas vezes desreguladas no câncer, existe a oportunidade então de se desenvolver estratégias terapêuticas que têm como alvo essas vias de sinalização em células tumorais. Atualmente, há vários métodos terapêuticos utilizados para atingir vias individuais de sinalizações, porém as duas abordagens mais constantemente utilizadas e com melhores taxas de repostas objetivas até o momento têm sido o uso de anticorpos monoclonais (mAbs – Monoclonal Antibodies) e o uso de inibidores de moléculas pequenas (nibs – Tyrosine Kinase Inhibtors), que serão discutidas neste capítulo.

A abordagem mais eficaz para se bloquear a sinalização dos RTQ tem sido a utilização de pequenas moléculas que bloqueiam a ligação do ATP com a quinase. Com esse bloqueio, os inibidores de tirosinoquinase impedem a quinase de fosforilar resultando na inibição do início da cascata de sinalização, podendo levar a um efeito fatal na célula neoplásica ou até mesmo sobre os vasos sanguíneos que alimentam essas células (angiogênese tumoral). Esses inibidores de pequenas moléculas são relativamente fáceis de serem sintetizados em grandes quantidades, são geralmente biodisponíveis por via oral e não se restrigem a receptores presentes na superfície celular, podendo então facilmente entrar nas células e se ligar a alvos específicos.

A molécula inibidora da tirosinoquinase mais bem-sucedida até o momento é o imatinibe (Gleevec® – Novartisc®), um fármaco administrado por via oral e que bloqueia a atividade da quinase ABL citoplasmática. Esse medicamento foi desenvolvido especificamente para ter como alvo a proteína de fusão constitutivamente ativa BCR-ABL encontrada em pacientes humanos com LMC. Para pacientes em fase crônica da LMC, o Gleevec® induz uma taxa próxima de 95% de remissão, sendo que a maioria dos pacientes permanece em remissão por mais de 1 ano. O imatinibe também se liga ao local de ligação da ATP no RTQ Kit. Em pacientes humanos com GIST, o imatinibe induz respostas eficazes em 50 a 70% dos pacientes, resultado muito superior comparado ao tratamento convencional com múltiplos agentes quimioterápicos, que oferece uma resposta de apenas 5%. Atualmente, com base na alta taxa de resposta, o Gleevec® tornou-se a terapia-padrão para pacientes com GIST.

Com a aprovação bem-sucedida do imatinibe, vários outros inibidores de tirosinoquinase foram aprovados para o uso no tratamento do câncer em humanos. Alguns exemplos, suas classes, alvos e indicações são citados na

Tabela 21.1.

 

■ Inibidores de tirosinoquinase na Medicina Veterinária Atualmente, há bom amparo quanto à existência de inibidores de tirosinoquinase específicos de uso veterinário. Em novembro de 2008, o laboratório francês AB Science lançou na comunidade europeia o masitinib mesilato (Masivetc®), o primeiro fármaco quimioterápico para uso exclusivo veterinário conseguindo sua liberação condicional pela Food and Drug Administration (FDA) nos EUA, em dezembro de 2010 (Kinavetc®). Em junho de 2009, o laboratório americano Pfizer aprovou o registro da molécula toceranib (Palladiac®) junto a FDA, porém sua comercialização iniciou apenas no início de 2010. Ambas as medicações têm indicação de bula até o momento apenas para o tratamento de mastocitomas.

Infelizmente, até o presente momento esses fármacos não têm registro no Brasil junto ao Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento (MAPA), porém podem ser importados legalmente por meio de autorização de um fiscal agropecuário federal. O processo de liberação exige a receita do médico veterinário, o qual deve prescrever a quantidade a ser comprada e importada, e um requerimento de importação específico exigido pelo MAPA, assinado pelo responsável do paciente descrevendo os dados do importador, do remetente/fabricante, quantidade, classe do medicamento, intenção de uso, entre outras informações – o modelo deste requerimento pode ser solicitado junto ao MAPA. Após a autorização pelo fiscal, uma cópia desse documento deverá ser enviada ao remetente para que possa anexar e enviar ao destino junto da medicação. Para sua entrada ser liberada no Brasil pela Receita Federal na nacionalização da encomenda, o medicamento deverá obrigatoriamente possuir a cópia junto ao medicamento.

Muitos estudos in vitro e in vivo bem como testes fases I e II estão sendo realizados no momento utilizando essas moléculas de uso veterinário para diversos tipos de câncer. A intenção deste capítulo é de demonstrar os resultados obtidos com a utilização dos inibidores de tirosinoquinases para o tratamento do câncer na Medicina Veterinária.

 

Mesilato de imatinibe O imatinibe tem sido utilizado primariamente no tratamento de cães com mastocitomas resistentes à quimioterapia convencional. No entanto, uma potencial hepatotoxicidade como efeito adverso tem levantado preocupações sobre sua segurança. Existem poucas publicações sobre sua

utilização em cães. Isotani et al.1 em 2008 avaliaram a resposta ao tratamento com o imatinibe em cães com mastocitomas, obtendo resposta em 10 de 21 cães tratados com uma taxa de resposta objetiva de 100% nos casos em que havia a mutação no Kit. A dosagem utilizada de 10 mg/kg VO 1 vez/dia mostrou ser bem tolerada. Os cães tratados não apresentaram hepatotoxicidade, porém a duração do tratamento foi curta na maioria dos casos. Houve, no entanto, desistência do tratamento na grande maioria dos casos por custos proibitivos.

 

Tabela 21.1 Exemplos de inibidores de receptores de tirosinoquinase já disponíveis para

o tratamento do câncer em humanos.

 

Nome comercial Classe Alvos Indicações

 

Imatinibe Pequenas moléculas BCR-ABl, Kit, PDGFR lMC, GIST

 

Trastuzumabe Anticorpo HER2 (erbb2) Câncer de mama

monoclonal

 

Ge tinibe / Pequenas moléculas EGFR Câncer de pulmão

Erlotinibe

 

Cetuximabe Anticorpo EGFR Câncer colorretal

monoclonal

 

Bevacizumabe Anticorpo VEGFR2 Câncer colorretal

monoclonal

Sorafenibe Pequenas moléculas Kit, FLT3, VEGFR2 e Carcinoma de células

3, PDGFR renais

 

Sunitinibe Pequenas moléculas Kit, FLT3, VEGFR1 a Câncer colorretal,

3, PDGFR, CSF-1R, GIST RET

 

Dasatinibe Pequenas moléculas BCR-ABl, Src, Kit, lMC, llA

EPHA2, PDGFR

 

Nilotinibe Pequenas moléculas BCR-ABl, Kit, PDGFR lMC

 

lapatinibe Pequenas moléculas EGFR, HER2 Câncer de mama

 

Panitumumab Anticorpo EGFR Câncer colorretal

monoclonal

 

Em outro estudo com cães com mastocitoma e envolvimento de medula óssea, dos três cães tratados com imatinibe na dosagem de 4,4 mg/kg, 1 vez/dia, todos tiveram remissão completa, sendo que dois cães sobreviveram 4 a 5 meses, e o terceiro ainda estava vivo com 75 dias. Não houve também nenhuma hepatotoxicidade associada à utilização do imatinibe nesses três cães.

Embora o imatinibe possa causar hepatotoxicidade em cães, ele aparenta ser bem tolerado em gatos. Em um estudo clínico fase I, o qual avaliou a toxicidade em nove gatos com diversos tipos de tumores, foram utilizadas e avaliadas dosagens de 10 a 15 mg/kg/dia. A utilização do fármaco demonstrou ser bem tolerada sem evidências de alterações hematológicas, porém apresentou uma leve toxicidade gastrintestinal em alguns pacientes. Fosfato de toceranib (SU11654)

O fosfato de toceranib (Palladiac® – Pfizerc®) é semelhante à outra molécula disponível no mercado para uso em humanos, o Sunitinibe (Sutentc® – Pfizerc®), em sua atividade contra os membros da família das tirosinoquinase (VEGFR1/2, PDGFRα/ß e Kit); ambos foram desenvolvidos como agentes antiangiogênicos em virtude de suas inibições tanto para o VEGFR como para PDGFR, possuindo tanto ação antitumoral direta como atividade antiangiogênica. O toceranib é o primeiro medicamento antineoplásico aprovado pela FDA nos EUA para uso veterinário. A primeira avaliação da toceranib em cães foi um ensaio clínico de fase I em 57 cães com uma variedade de neoplasias. Nesse estudo, 16 cães demonstraram respostas objetivas que consistem em seis respostas completas (RC) e 10 respostas parciais (RP) com doença estável (DE) ocorrendo em 15 cães para uma atividade biológica global de 54%. Os tumores que responderam incluem sarcomas, carcinomas, melanomas, mieloma e os mastocitomas. A maior taxa de resposta à terapia foi observada em mastocitomas, com 10 entre 11 cães que tinham mutações no Kit. A dose máxima tolerada foi estabelecida em 3,25 mg/kg em dias alternados (EDA). Os principais eventos adversos e colaterais observados foram principalmente gastrintestinal (GI), como perda de apetite, diarreia e vômito, porém essas toxicidades eram relativamente bem controladas com a utilização de medicações concomitantes apropriadas.

Com base nos resultados de fase I, um estudo multicentro, placebo controlado, duplo-cego, randomizado com o toceranib foi realizado posteriormente em cães com mastocitomas graus 2 e 3. A taxa de resposta global para todos os 145 cães foi de 42,8% (21 RC, 41 RP) com estabilização da doença em 16 deles. Cães cujos mastocitomas tinham mutações no Kit foram mais propensos a responder ao toceranib frente àqueles sem a presença da mutação (69% vs 37%). O efeito do toceranib em mastocitomas sem a mutação no Kit ocorre possivelmente pelo fato de que o bloqueio mesmo normal do Kit pode induzir a célula à apoptose, bem como a efeitos antiangiogênicos do fármaco sobre o suprimento vascular do tumor. O tratamento com o toceranib foi continuado em quase 25% dos cães por mais de 6 meses e demonstrou resultado positivo prolongado nesses casos. Cães sem metástases linfonodais tiveram melhor taxa de resposta (67%) em relação àqueles com comprometimento linfonodal, com 46% de taxa de resposta.

Após sua aprovação em 2009, toceranib foi utilizado para tratar uma variedade de tumores sólidos em cães, em grande parte, pacientes que haviam falhado em responder a uma terapia prévia ou em casos de doença metastática. Uma análise retrospectiva de seu uso “extrabula” (off-label) forneceu evidências de atividade biológica em adenocarcinoma do saco anal, osteossarcoma metastático, carcinoma de tireoide, carcinoma de cabeça e pescoço e carcinoma nasal. Foram observados benefícios clínicos do tratamento em 63 dos 85 pacientes tratados com o toceranib (74%) com dois pacientes com RC, 18 com RP e 43 com doença estável, demonstrando evidências preliminares de que toceranib pode ter atividade biológica contra certos tumores sólidos, embora estudos prospectivos sejam ainda necessários para definir seus verdadeiros efeitos.

Dos 32 cães com adenocarcinoma de saco anal tratados com toceranib, 78% (n = 25) apresentavam terapia anterior (cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou uma combinação destes). Metástases estavam presentes em 87,5% (n = 28) desses pacientes, incluindo linfonodos sublumbares (n = 25), pulmão (n = 9), fígado (n = 2) e em outros locais (n = 11). A dose média utilizada de toceranib foi de 2,81 mg/kg (variando entre 2,2 e 3,25 mg/kg). A maioria dos cães (22 de 32 ou 68,8%) foi tratada com protocolo de segunda, quarta, sexta-feira (seg/qua/sex) e o restante o recebeu em dias alternados (n = 8) ou 2 vezes/semana (n = 2). Foi observada resposta parcial em 25% desses pacientes (8%), 62,5% de doença estável (n = 20), com uma taxa de benefício clínico em 87,5% desses pacientes. A duração média de RP foi de 22 semanas (1 a 40 semanas) e a duração média de doença estável foi de 30,5 semanas (10 a 47 semanas). Houve uma duração média de 25 semanas de tratamento para todos os 32 cães tratados com toceranib.

Dos 23 cães com osteossarcoma metastático tratados com toceranib, quase todos (21 entre 23) foram submetidos à cirurgia para remover o tumor primário e receberam quimioterapia anterior ao desenvolvimento da metástase. A dose média de toceranib utilizada foi de 2,7 mg/kg (2,3 a 3,25 mg/kg). Cerca de metade dos cães (13 entre 23 ou 56,5%) foram tratados com protocolo (seg/qua/sex) com o restante recebendo fármacos EDA. Dos 23 cães tratados, 1 (4,3%) apresentou RP e 10 (43,5%) apresentaram doença estável, com uma taxa de benefício clínico de 47,8%. E, com este último, a duração média do tratamento foi de 24 semanas.

Entre os 15 cães com carcinoma da tireoide tratados com toceranib, 10 tinham recebido terapia prévia, incluindo cirurgia (n = 4), quimioterapia (n = 7) e radioterapia (n = 3). O tumor primário estava presente em 13 cães; já 9 cães tinham doença metastática pulmonar e 1 tinha doença metastática em fígado e baço. A dose média utilizada de toceranib foi de 2,75 mg/kg (2,47 a 3,25 mg/kg). Mais da metade dos cães (9 entre 15 ou 60%) foi tratada com protocolo (seg/qua/sex) com o restante e recebeu fármacos EDA (n = 5) ou a cada 3 dias (n = 1). Dos 15 cães tratados, 4 (26,7%) apresentaram RP e 8 (53,3%) doença estável com uma taxa de benefício clínico de 80%. A duração média do tratamento para os 12 cães que apresentaram benefício clínico foi de 24,5 semanas.

Nesse estudo, havia 7 cães com carcinoma nasal elegíveis para inclusão na análise. A maioria (n = 4) recebeu radioterapia prévia. Dois pacientes apresentavam metástases em linfonodo, enquanto um cão apresentava metástase pulmonar. A dose média utilizada foi de 2,67 mg/kg (2,4 a 3,2 mg/kg). Seis dos sete cães foram tratados em uma programação (seg/qua/sex) e apenas 1 recebeu o medicamento EDA. A mensuração da resposta de tumores nasais à terapia é difícil de se avaliar sem tomografia computadorizada e apenas 2 entre 7 cães tinham imagens realizadas após o início de tratamento com toceranib. Porém, para aqueles cães sem tomografia computadorizada repetida, a evidência da atividade biológica foi considerada positiva se os sinais clínicos melhorassem (epistaxe e obstrução nasal), e estes cães foram considerados possuidores do benefício clínico da terapia. Dos dois cães que tiveram exames de imagens repetidos, um tinha um RC e o outro doença estável. Desses pacientes, 71,4% apresentaram benefício clínico da terapia. A duração média do tratamento para estes cães foi de 18 semanas (12 a 20 semanas).

Dois estudos recentes avaliaram a resposta de pacientes com hemangiossarcoma esplênico e osteossarcoma tratados com toceranib após o término da quimioterapia convencional. No estudo realizado em pacientes com hemangiossarcoma esplênico (estádios I e II), os pacientes foram submetidos a esplenectomia e tratamento com toceranib como terapia de manutenção após o término de cinco ciclos de doxorrubicina a cada 14 dias. Dos 31 pacientes que não apresentavam metástases ao término dos cinco ciclos de doxorrubicina e que foram submetidos ao tratamento com toceranib (3,25 mg/kg EDA) como terapia de manutenção, 25 apresentaram metástases, média de sobrevida de 172 dias e tempo livre da doença de 138 dias. No estudo realizado em pacientes com osteossarcoma, os pacientes foram submetidos à amputação e randomizados para receber tratamento com toceranib, ciclofosfamida e piroxicam ou apenas ciclofosfamida e piroxicam como terapia de metronômica após o término de quatro ciclos de carboplatina a cada 21 dias. Foram incluídos no estudo 81 pacientes que não apresentavam metástases ao término dos quatro ciclos de carboplatina. O grupo-controle (n = 35) foi tratado com ciclofosfamida 10 mg/m2 e piroxicam 0,3 mg/kg e outro grupo (n = 46) foi tratado com toceranib 2,75 mg/kg EDA, ciclofosfamida 10 mg/m2 EDA (dias alternados com os de toceranib) e piroxicam 0,3 mg/kg. Dos 81 pacientes iniciais, apenas 20 terminaram o protocolo do estudo. A grande maioria foi excluída em virtude do aparecimento de metástases ou do não cumprimento das exigências do estudo por parte dos proprietários. Ambos os estudos não demonstraram benefícios no aumento do tempo livre de doença, nem na sobrevida geral dos pacientes submetidos ao tratamento de manutenção com toceranib após o término da quimioterapia convencional.

 

Toceranib em gatos

Uma análise retrospectiva que avalia a atividade do toceranib em diversos tipos tumorais em felinos foi realizada a fim de verificar a taxa de resposta mensurável objetiva. Quarenta e dois gatos foram tratados com uma dose média de 2,8 mg/kg, 3 a 4 vezes/semana (doses variando entre 1,67 e 4 mg/kg). Os tipos tumorais tratados incluem 13 carcinomas espinocelulares (CEC), oito prováveis sarcomas associados ao local de injeção (SALI), seis mastocitomas, seis carcinomas, quatro carcinomas de glândula mamária, três sarcomas e um mieloma múltiplo. A resposta tumoral foi adequadamente avaliada em 13 CEC, sete SALI e quatro mastocitomas. Para os CEC, 8% dos pacientes demonstraram uma resposta objetiva e a taxa de resposta biológica (TRB) foi de 54%, incluindo um com reposta completa e seis com doenças estáveis. A taxa de resposta objetiva para os SALI foi de 42,9% e a taxa de resposta biológica foi de 71% (três RP e dois DP). Foi avaliada resposta em quatro gatos com MCT. A taxa de resposta objetiva foi de 33%, e a taxa de resposta biológica foi de 100%. Os efeitos adversos nos 15 gatos incluíram anorexia e perda de peso (6), vômitos (5), necrose tumoral/ulceração (2) e elevação das enzimas hepáticas, claudicação, febre e diarreia (1). A partir desses dados, é possível verificar que o toceranib pode ter atividade biológica contra CEC, SALI e mastocitomas em felinos, porém estudos prospectivos são ainda necessários para definir sua real atividade nessas neoplasias.

 

Toceranib e piroxicam | Resultados de um estudo de fase I Existe um grande interesse na utilização de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) para o tratamento do câncer em cães e gatos, não apenas para o manejo da dor relacionada ao câncer, mas também como parte de protocolos de quimioterapia metronômica. Um dos anti-inflamatórios mais utilizados em protocolos de quimioterapia metronômica é o piroxicam, um inibidor misto de COX-1/COX-2. Piroxicam demonstrou atividade como agente único em alguns carcinomas e é rotineiramente utilizado em combinação com a ciclofosfamida em dose baixa com uso contínuo. Tendo em vista o fato de que tanto o toceranib quanto os anti-inflamatórios não esteroidais exibem um limite de toxicidade gastrintestinal, seria previsível que a combinação desses fármacos poderia resultar em maior efeito adverso e, portanto, impediria a utilização delas em conjunto. Um teste clínico de fase I foi realizado em cães portadores de neoplasia (não sendo mastocitoma) para estabelecer a segurança da combinação. Cinco grupos de doses crescentes – incluindo dosagem de bula aprovada para toceranib e dosagem-padrão para piroxicam – foram testados sem que se observasse uma frequência de toxicidade limitante. Portanto, a combinação de doses-padrão de ambos os medicamentos (toceranib, 3,25 mg/kg, EDA + piroxicam 0,3 mg/kg/dia) foi considerada segura. Além disso, várias respostas antitumorais foram observadas nesse estudo clínico.

 

Toceranib e vimblastina | Resultados de um estudo de fase I Há um interesse crescente na combinação de toceranib com agentes quimioterápicos. Um teste clínico de fase I foi realizado para identificar um regime de dosagem apropriado, o qual combinava toceranib com vimblastina em mastocitomas caninos. Esses dois medicamentos foram escolhidos para serem combinados, pois exibem atividade como agente único em mastocitomas e não têm sobreposição de toxicidade primária (gastrintestinal para toceranib, mielotoxicidade de vimblastina)

A toxicidade dose-limitante para a combinação de vimblastina e toceranib simultânea foi em virtude da neutropenia. A dose máxima tolerada foi vimblastina (1,6 mg/m2 a cada 2 semanas) concomitante com toceranib (3,25 mg/kg PO, em dias alternados). A redução de 50% na intensidade da dose para vimblastina foi necessária com base na mielossupressão, quando combinada com toceranib. Apesar da redução da vimblastina, 71% dos cães tiveram uma resposta objetiva ao tratamento com a combinação dos fármacos. A mielossupressão e a atividade biológica significativa sugerem a possibilidade de atividade adicional ou sinérgica, embora estudos prospectivos randomizados sejam ainda necessários para definir adequadamente essa atividade.

 

Toceranib e lomustina

Recentemente, realizados dois trabalhos buscando avaliar a tolerabilidade e a resposta do uso concomitante do toceranib com a lomustina. Primeiro, foi feito estudo fase I em cães com diversos tipos de neoplasias e, em seguida, um estudo apenas em mastocitomas avaliando a resposta e o tempo livre de progressão. Foram selecionados três grupos de escalonamento de dose iniciando com doses de 40 mg/m2 de lomustina a cada 3 semanas concomitante com a utilização do toceranib com dosagem de 2,75 mg/kg EDA PO. A dose limitante de toxicidade para essa combinação foi neutropenia. Todos os pacientes submetidos ao tratamento com a lomustina em dosagens de 60 mg/m2 desenvolveram grau 4 de neutropenia (< 500 µℓ). A dosagem máxima tolerada estipulada da lomustina foi de 50 mg/m2 a cada 3 semanas. Mesmo que os testes fase I não tivessem o objetivo de avaliar a atividade do tratamento, nesse estudo houve uma taxa de reposta objetiva de 38,4% e uma taxa de resposta biológica de 53,8%. Em outro estudo que avalia as taxas de resposta e o tempo livre de progressão em 41 casos de mastocitomas irressecáveis, utilizando a dosagem de 50 mg de lomustina e 2,75 mg de toceranib (seg/qua/sex) em ciclos de 21 dias, a taxa de resposta objetiva foi de 46% (4 respostas completas, 15 respostas parciais), porém com uma sobrevida média geral, livre de progressão, de apenas 53 dias. Considerando-se comparável aos resultados obtidos em estudos prévios com outros protocolos que utilizam medicamentos únicos.

 

Toceranib e radioterapia fracionada | Resultados de um estudo de tolerabilidade

Tanto a radioterapia como o toceranib têm atividade como agente único no tratamento de mastocitomas. Um teste clínico prospectivo foi realizado em cães com mastocitomas irressecáveis, para determinar a eficácia, a tolerabilidade e o perfil de eventos adversos do tratamento combinado de radioterapia hipofracionada com toceranib. Dezessete cães com mastocitomas mensuráveis foram incluídos neste estudo. Todos receberam omeprazol, prednisona e difenidramina 72 h antes de iniciar o toceranib, que seria, então, administrado a uma dose de 2,75 mg/kg (seg/qua/sex) por 1 semana antes de iniciar a radioterapia. A taxa de resposta objetiva foi de 78% (53% RC, RP 24%) e em outros 12% dos cães a doença permaneceu estável para uma taxa de benefício clínico de 90%. A toxicidade mais comum foi gastrintestinal (grau I). O protocolo de radioterapia fracionada com toceranib foi bem tolerado na maioria dos cães e demonstrou eficácia a curto prazo em um grande número de pacientes tratados. Porém, futuros ensaios clínicos serão necessários para determinar a atividade a longo prazo da radioterapia combinada ao toceranib em cães com mastocitoma.

 

Precauções com a utilização do toceranib O toceranib é capaz de causar disfunção vascular que pode levar a edema e tromboembolismo, incluindo tromboembolismo pulmonar. Nesses casos, o fármaco deverá ser descontinuado até que os sinais clínicos e patológicos tenham se normalizado. A medicação deverá ser interrompida temporariamente se o paciente apresentar anemia, azotemia, hipoalbuminemia e hiperfosfatemia simultaneamente, reiniciando o tratamento com uma dose de redução de 0,5 mg/kg, após 1 a 2 semanas, quando os valores tiverem melhorado e a albumina estiver > 2,5 g/d ℓ . A interrupção temporária do tratamento poderá ser necessário se qualquer um desses sinais ocorrerem: hematócrito < 26%, creatinina < 2 mg/d ℓ ou albumina < 1,5 g/dℓ. Em seguida, o tratamento deve ser reiniciado com uma redução da dose de 0,5 mg/kg uma vez que o hematócrito esteja > 30%, creatinina < 2 mg/dℓ, e a albumina > 2,5 g/dℓ. O toceranib também deverá ser descontinuado temporariamente se a contagem dos neutrófilos for ≤ 1.000/µℓ. Depois de 1 a 2 semanas, o tratamento deve ser retomado também com uma redução na dose de 0,5 mg/kg, quando a contagem de neutrófilos estiver > 1.000/µ ℓ . Outras reduções e ajustes na dosagem poderão ser necessários se uma neutropenia grave ocorrer novamente. Sua utilização também tem sido associada à diarreia grave ou a sangramento gastrintestinal. Nesse caso, a necessidade de tratamento é imediata. Sempre é recomendada a utilização de medicações concomitantes como anti-histamínicos e bloqueadores de H2 ao uso do toceranib quando se trata de doença macroscópica. É possível considerar sua utilização antes de iniciar a terapia com o toceranib por alguns dias ou por 1 semana.

 

Apresentação do Palladia®

Existem três apresentações disponíveis do toceranib no mercado veterinário: 10, 15 e 50 mg. O frasco contém 30 comprimidos.

 

Masitinib mesilato (AB1010)

O masitinib é indiscutivelmente o inibidor do Kit mais específico disponível no mercado. Estudos in vitro demonstraram sua mais afinidade e mais seletividade para receptor Kit quando comparado ao imatinibe. Essa natureza altamente seletiva sugere uma maior segurança no tratamento frente ao outros inibidores de tirosinoquinase. O masitinib foi a primeira terapia-alvo aprovada na Oncologia Veterinária, inclusive, registrada pela Agência de Medicina Europeia (EMEA), em novembro de 2008 para o tratamento de mastocitomas irressecáveis graus 2 e 3. Diferentemente do toceranib, um fármaco desenvolvido exclusivamente para o mercado veterinário, o masitinib é também utilizado em humanos. Infelizmente, pelo fato de o laboratório AB Science ser pequeno frente à sua grande rival neste mercado, a Pfizer (agora Zoetis), grande parte dos esforços em realizar novos estudos com o masitinib na Medicina Veterinária foi deixada de lado para se investigar sua utilização em pacientes humanos. Vários estudos fase II estão sendo realizados no momento para câncer pancreático e para o GIST em humanos.

 

Ação antineoplásica do masitinib

Além da inibição do Kit, o masitinib apresenta o potencial de ter como alvo receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα/ß), Lyn e – em menor quantidade para receptores de fatores de crescimento – fibroblastos tipo 3 (FGFR3) e as vias da quinase de adesão focal (FAK)

(Figura 21.1).

O efeito inibitório do masitinib sobre as formas normal (wild-type) e com mutação na justamembrama de receptores Kit resulta na interrupção do ciclo celular e a apoptose de linhagens celulares dependentes da sinalização do Kit. O ligante do receptor Kit, fator de células-tronco (stem cell factor – SCF), é um fator de crescimento crítico para os mastócitos, essencial para a sobrevivência, proliferação, diferenciação, adesão e degranulação. Assim, o masitinib exerce ação diretamente antiproliferativa e pró-apopitótica nos

mastócitos por meio da inibição da sinalização do Kit (Figura 21.2) Há evidências que demonstram que o recrutamento de células inflamatórias, especialmente quando há infiltração por mastócitos, facilita o crescimento e a propagação do câncer por intermédio da produção de moléculas que aumentam a capacidade de invasão tumoral. Portanto, a inibição da função dos mastócitos pode revelar benefício terapêutico na contenção do crescimento de vários tipos de câncer, mesmo aqueles sem associação direta com a proliferação do mastócitos.

 

Figura 21.1 Principais quinases alvos do masitinib e mecanismos de efeitos antineoplásicos. FAK = proteína quinase de adesão focal; PDGFR = receptor do fator de

crescimento derivado de plaquetas. Adaptada de Ogilvie 2 et al., 2011.

 

Além de sua propriedade antiproliferativa, o masitinib pode regular a ativação dos mastócitos por meio da sua segmentação de Lyn e Fyn – componentes-chave das vias de transdução que levam a uma degranulação induzida pela IgE. Como consequência da regulação negativa da atividade dos mastócitos pelo masitinib, há uma redução do leque de mediadores liberados, incluindo fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF), que, por sua vez, favorecem a interrupção das vias de sinalização ainda não identificadas, bem como o processo da angiogênese. Acredita-se ainda que a inibição da atividade da quinase Lyn também tem um potencial benéfico na prevenção contra metástases e na resistência às drogas.

Figura 21.2 Demonstração da via de sinalização do c-Kit e a ação do masitinib sobre a inibição da sinalização. ADP = adenosina difosfato; ATP = adenosina trifosfato.

 

 

O masitinib pode reduzir a angiogênese e aumentar a sensibilidade à quimioterapia e a disponibilidade no local do tumor pela inibição do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR). Estudos recentes têm sugerido que a inibição de PGGFR-ß reduz a pressão intersticial tumoral e, portanto, aumenta a absorção de fármacos administrados concomitantemente.

As FAK (quinases de adesão focal) influenciam a proliferação, sobrevivência e migração celular, e têm sido associadas à progressão tumoral, metástase e quimiorresistência. O masitinib pode bloquear as vias das FAK nas células pela inibição da atividade de fosforilação das FAK, sem bloquear suas atividades enzimáticas.

 

Resultados de estudos do masitinib em mastocitomas caninos

O registro de masitinib foi baseado no êxito de um teste clínico multicentro randomizado placebo fase III, incluindo 202 cães com mastocitomas graus 2 e 3, recrutados de 25 centros veterinários nos EUA e na França. Esse estudo demonstrou que o masitinib retardou significativamente o tempo para progressão (TPP), ou seja, houve um aumento da TPP mediana global em comparação com o placebo, com maior eficácia quando usado como terapia de primeira linha, independentemente do fato de os tumores expressarem a forma mutante ou de wild-type Kit. Esses cães foram tratados com a medicação na dosagem de 12,5 mg/kg PO 1 vez/dia e demonstraram maior tempo para progressão da doença (178 dias) contra os cães que receberam placebo (75 dias). Masitinib não melhorou o tempo de sobrevida global em comparação com o placebo, exceto no subgrupo de cães com mutações Kit. Nesse grupo, a sobrevivência com masitinib foi 417 dias contra 182 dias com o placebo. Para avaliar melhor o impacto de masitinib a longo prazo na sobrevida dos cães com mastocitoma, aqueles cães que se beneficiaram do tratamento no estudo de fase III foram inscritos em um programa de uso compassivo. Os achados do estudo de acompanhamento demonstraram que masitinib aumentou significativamente as taxas de sobrevivência entre 12 e 24 meses em cães com tumores iressecáveis, independentemente da mutação Kit. Cinquenta por cento (80 entre 160 cães) de toda a população tratada com masitinib apresentou redução tumoral ≥ 50% durante os 6 primeiros meses versus 29% (12 entre 41 cães) do grupo placebo (p = 0,02).

Uma série de estudos de casos de cães que permanecem em acompanhamento por quase 5 anos apoia a alegação de que masitinib pode representar uma terapia curativa para os cães. Esse estudo demonstrou que o controle da doença foi altamente correlacionada com a sobrevivência a longo prazo, indicando que a estabilização do tumor também fornece importantes benefícios clínicos. Essa conclusão introduz efetivamente um novo paradigma na Oncologia Veterinária de que o controle da doença aos 6 meses foi altamente preditivo de sobrevivência a longo prazo, enquanto a resposta a curto prazo em 6 semanas não foi.

Em outro estudo retrospectivo recentemente publicado, avaliou-se a resposta do masitinib (12 mg/kg/dia PO) em 26 pacientes com mastocitomas irressecáveis ou metastáticos. Desses 26 pacientes, 14 (54%) foram tratados como primeira linha de tratamento e 12, como terapia de resgate. Demonstrou-se uma significativa diferença de resposta entre esses dois grupos de pacientes. Com esses cães tratados como primeira linha de tratamento, observou-se 57% de taxa de resposta objetiva frente a 25% de taxa de resposta objetiva para os cães tratados como terapia de resgate.

 

Masitinib em felinos

Um teste fase I para avaliação de tolerabilidade para felinos foi realizado com 20 gatos saudáveis, e o masitinib foi administrado PO. Dez gatos receberam 50 mg de masitinib em dias alternados durante 4 semanas, e 10 animais receberam 50 mg de masitinib por dia durante 4 semanas. Como eventos adversos, foram observadas: proteinúria clinicamente relevante em 2/20 (10%) dos gatos (ambos tratados diariamente) e neutropenia em 3/20 (15%) (em ambos os grupos de tratamento). Um aumento na concentração de creatinina sérica e efeitos gastrintestinais adversos foram observados em alguns gatos. Na grande maioria dos pacientes, a utilização do masitinib foi bem tolerada. Porém, estudos de administração e farmacocinéticas a longo prazo são necessários para se avaliar a utilização de masitinib em gatos.

 

Masitinib associado a outros quimioterápicos Infelizmente, até o presente momento não há nenhum teste fase I que avalia a segurança e a tolerabilidade da combinação do masitinib com terapias tradicionais para o mastocitoma, como já foi realizado com o toceranib associado à lomustina e à vimblastina. Alguns estudos com grupos pequenos de animais foram apresentados em eventos da Veterinary Cancer Society. Em 2010, Ogilvie apresentou um pequeno estudo (n = 3) associando masitinib com carboplatina e masitinib com a doxorrubicina. Concluiu-se que a dose máxima tolerada em cada protocolo dos fármacos se mantém a mesma utilizada como agente único ou em associação com outros medicamentos.

 

Masitinib em outras neoplasias

Poucas informações a respeito de sua eficácia em outras neoplasias foram publicadas até o momento. As informações de que se tem acesso referem-se, em grande parte, a relatos de casos ou comunicações pessoais. A falta de estudos prospectivos limita sua indicação baseada em evidências de respostas para outras neoplasias. Um recente trabalho apresentado no ECVIM em 2012 demonstrou a eficácia do masitinib em pacientes com linfoma de células T epiteliotrópico. Esse é um estudo prospectivo no qual foi utilizado o masitinib como fármaco único, na dosagem de 12,5 mg/kg/dia PO (7,75 a 14,28 mg/kg) com o tempo médio de tratamento de 91 dias. Os efeitos colaterais foram primariamente controlados com dose redução, utilizando 5 dias de terapia/2 dias sem e, se fosse necessário, descontinuação do tratamento. A taxa geral de resposta foi de 72%, em que três pacientes (27%) obtiveram RC, cinco pacientes, RP e três pacientes, doença progressiva. O tempo médio para a progressão da doença para os pacientes que obtiveram RC foi de 85 dias (35 a 126) e para os que obtiveram RP foi de 60,5 dias (43 a 84).

 

Masitinib in vitro

Alguns estudos in vitro demonstraram sua ação citotóxica em linhagens celulares caninas de hemangiossarcoma e osteossarcoma, bem como em linhagens celulares metastáticas de SALI de felinos. Em um estudo bastante recente, masitinib demonstrou uma reversão da resistência potencializando o efeito antiproliferativo da doxorrubicina em células linfoides inibindo a função da glicoproteína-P.

Apresentação do Masivet® ® /Kinavet O masitinib está disponível em duas apresentações comerciais no mercado: 50 mg e 150 mg. Cada frasco contém 30 comprimidos.

 

Precauções com a utilização do masitinib Os pacientes submetidos ao tratamento com o masitinib deverão ser cuidadosamente monitorados, podendo ser necessários ajustes de dose ou descontinuação do tratamento. Avaliação hematológica, bioquímica e urinálise deverão ser realizadas mensalmente. Com relação ao monitoramento da função renal, se os resultados semiquantitativos da urinálise forem positivos (proteína > 30 mg/d ℓ ), deverá ser realizada a determinação da relação proteína: creatinina urinária (RPC). O tratamento deverá ser descontinuado se a RPC for maior que 2, creatinina 1,5 acima do limite superior de normalidade (LSN), albumina menor que 0,75 do limite inferior de normalidade (LIN) ou se a ureia estiver 1,5 acima do LSN. Para o monitoramento da síndrome de perda de proteínas, se os resultados semiquantitativos pela urinálise forem positivos (proteína > 30 mg/d ℓ ), é importante determinar a RPC. Caso a RPC esteja maior que 2 ou a albumina esteja menor 0,75 do LIN, deve-se interromper o tratamento até que os valores da albumina e da RPC voltem ao valor limite (RPC < 2 e albumina > 0,75 ao LIN), podendo então reinstituir o tratamento com a mesma dose. Porém, se ocorrer uma segunda vez, RPC > 2 ou albumina < 0,75 ao LIN o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente. Outro fator importante para se monitorar é anemia e/ou hemólise. O tratamento deverá ser descontinuado se o paciente apresentar anemia hemolítica, ou seja, hemoglobina < 10 g/dℓ e hemólise (bilirrubina livre > 1,5 × ao LSN), e se o paciente apresentar anemia decorrente da falta de regeneração, ou seja, hemoglobina < 10 g/dℓ e reticulócitos < 80.000/mm3. Com relação à toxicidade hepática e neutropenia, caso ocorra um aumento da ALT ou da AST > 3 × ao LSN, ou uma diminuição da contagem de neutrófilos < 2.000/mm3, o tratamento deve ser modificado da seguinte forma: na primeira ocorrência, o tratamento deverá ser interrompido até que os níveis de normalidade tenham retornado; em seguida, o medicamento poderá ser retomado com a mesma dosagem. Se houver uma segunda ocorrência do mesmo evento, o tratamento deve ser interrompido até a resolução, devendo, então, realizar uma dose-redução para 9 mg/kg/dia. Se houver uma terceira ocorrência do mesmo evento, o tratamento deverá ser interrompido até a resolução novamente e deve-se, então, realizar uma doseredução para 6 mg/kg/dia. O tratamento deverá ser descontinuado caso continue a se observar reações adversas com a dose de 6 mg/kg/dia. O tratamento deve ser descontinuado permanentemente em caso de toxicidade renal, anemia hemolítica autoimune e/ou anemia por falta de regeneração, bem como se persistirem sintomas de neutropenia grave e/ou vômitos graves após a redução da dose.

 

Duração do tratamento

Os inibidores deverão ser descontinuados se houver significativo avanço da doença a despeito do tratamento. Pacientes com doença estável podem ser tratados até o avanço da doença ou até que ocorram eventos em que seja necessária a descontinuação do tratamento como discutido anteriormente. A grande questão que deve ser elucidada e para a qual ainda não há resposta é a duração do tratamento para pacientes que demonstraram resposta completa e que não exibiram eventos adversos restritivos de tratamento. Não existe literatura que suporte a suspensão da medicação após determinado tempo de resposta completa (p. ex., 6 meses), bem como em relação à diminuição da dose ou aumento de intervalo de tempo entre as doses. A AB Science se posiciona a respeito recomendando a descontinuação do tratamento após 6 meses de resposta completa. Infelizmente, como em humanos, em grande parte dos casos há uma resistência ao fármaco e falha da terapia com evolução da doença em animais. Pacientes podem demonstrar tanto respostas curtas como

duradouras ao tratamento, como demonstrado na Figura 21.3 de uma paciente Shar Pei que obteve resposta completa com aproximadamente 3 semanas de tratamento, porém teve doença progressiva após 3 meses do início do tratamento.

 

Precauções

Como ocorre com qualquer medicamento quimioterápico, os inibidores de tirosinoquinase também devem ser dispensados ou receitados tendo em vista as normas de segurança com realização da administração da medicação, bem como cuidados com excretas (fezes, urina e vômitos). Mulheres gestantes ou lactantes deverão ser instruídas em não administrar a medicação. Recomenda-se utilizar luvas para a administração da medicação ao paciente e lavar as mãos logo em seguida. Os comprimidos não deverão ser partidos.

 

Dosagem

A dosagem preconizada do masitinib é de 12,5 mg/kg/dia e do toceranib de 3,25 mg/kg em dias alternados ou no esquema de seg/qua/sex.

 

Resistência à terapia

A resposta das células tumorais aos inibidores de pequenas moléculas na presença de determinada desregulação proteica é muitas vezes surpreendente, com taxas de resposta objetiva frequentemente superiores a 50%, muito maiores do que o tipicamente observado apenas com a quimioterapia convencional. Infelizmente, na maioria dos casos, essas respostas não são duradouras (6 a 18 meses em média antes de uma recidiva). Os mecanismos que levam à resistência aos inibidores de moléculas pequenas têm sido amplamente estudados e já são bem caracterizados para terapias específicas, como o imatinibe e o erlotinibe, porém continuam sendo apenas parcialmente compreendidos para a grande maioria dos outros inibidores. Em geral, existem mais do que uma alteração celular que contribuem para a resistência aos fármacos, o que dificulta o desenvolvimento de estratégias para se prevenir ou contornar esta questão. Para pacientes em tratamento com o imatinibe, a principal causa da recidiva é o desenvolvimento de mutações pontuais no domínio quinase da BCR-ABL, que, muitas vezes, impede a ligação do imatinibe. Além disso, alguns pacientes podem desenvolver resistência por meio de uma regulação positiva da BCR-ABL mRNA.

 

Figura 21.3 Paciente da raça Shar Pei com múltiplos mastocitomas em região de face antes (A) e 3 semanas após início do tratamento com masitinib (B).

 

Considerações finais

O progresso na Biologia Molecular tem permitido maior compreensão de como a desregulação da transdução dos sinais em células neoplásicas contribui para o crescimento descontrolado e a sobrevivência celular. Isso possibilita uma abordagem terapêutica diferenciada das terapias convencionais contra o câncer, muitas vezes demonstrando resultados significativos simplesmente como agente único no tratamento tanto em pacientes humanos como em animais. Sua utilização na rotina do tratamento do paciente oncológico de Medicina Veterinária é recente. Alguns testes clínicos de fase I já vêm sendo feitos, com resultados promissores, porém existem muitos estudos ainda a serem realizados e muitas questões ainda a serem elucidadas, principalmente no que diz respeito a indicações “extrabula”, ou seja, para outras neoplasias diferentes do mastocitoma. Outro ponto importante também é o da interação e combinação com as terapias tradicionais já existentes com a intenção de buscar estratégias mais eficazes no tratamento do câncer em animais, que sejam menos propensas em resultar na resistência aos medicamentos e sem aumentar a toxicidade no tratamento.

 

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