52 Tumor Venéreo Transmissível Canino

Introdução

Aparentemente, o tumor venéreo transmissível (TVT) canino é o mais antigo tumor do mundo. Estudos genéticos sugerem que tenha surgido há cerca de 11 mil anos em canídeos e lobos e aproximadamente há 500 anos nos canídeos modernos. Todavia, a partir de 1820 é que se encontram na literatura as primeiras descrições do TVT atribuídas a um pesquisador chamado Huzard. Em 1828, em um livro intitulado Les Eléments de Pathologie Vétérinaire, Vatel referiu-se ao TVT como um tumor situado em genitália externa de cães. No mesmo ano, Delabere-Blaine, um médico inglês, descreveu o TVT como um “acúmulo sanguinolento” procedendo de “lesões ulcerosas de vagina e pênis de cães, de aparência verrugosa ou cancerosa”. Anos mais tarde, Novinsky (1876) obteve êxito pela primeira vez na transplantação experimental do TVT em três cadelas, empregando técnicas de incisão e sutura.

Apesar do crescente número de referências feitas ao TVT, o tumor ficou consagrado somente pelo importante trabalho realizado por Sticker (1905-1906), em que se referiu ao TVT como um sarcoma ou linfossarcoma, sendo então, por muitos anos, chamado de tumor de Sticker. Condiloma canino, granuloma venéreo, sarcoma infeccioso, linfossarcoma venéreo e tumor venéreo transmissível canino são algumas das sinonímias dadas ao tumor ao longo dos anos. Filogeneticamente, o TVT parece ter se originado em lobos ou em cães de raças asiáticas há cerca de 200 a 2.500 anos.

O TVT é um tumor de ocorrência natural, transmitido pelo coito e transplantável a espécies suscetíveis. Os aspectos histológicos dos tumores naturais ou transplantados são preservados, mas o comportamento biológico do tumor de ocorrência natural e de transplantação em cães difere muito no que se refere à duração do tumor no hospedeiro. Apesar de existirem suspeitas de que o tumor de ocorrência natural possa regredir após sua instalação no hospedeiro, são escassos os relatos nesse sentido na literatura. Por sua vez, inúmeras são as descrições de regressão espontânea dos tumores transplantados, ou em menores proporções, do TVT gerando metástases. Essas peculiaridades existentes entre os tumores de ocorrência natural e os de transplantação fornecem também modelos experimentais acessíveis para estudos de transplantação, enxertos, tolerância, metástases e regressão tumoral, envolvendo mecanismos imunológicos, além de resistência à quimioterapia.

 

Incidência e etiologia

A incidência do TVT está mais restrita à idade de maior atividade sexual e em países onde a população canina não esteja sujeita a um rigoroso controle epidemiológico. Pesquisas realizadas em Jaboticabal, SP, descrevem a maior incidência de TVT entre 3 e 4 anos e 8 meses de idade. Em Curitiba, PR, há relatos de 2 a 7 anos e em Botucatu, SP, de 2 a 5 anos e 3 meses.

A possível participação de um vírus na transmissão do TVT foi muito explorada, existindo autores que chegaram a identificar partículas virais em tecido tumoral, por meio da microscopia eletrônica, muito embora outros tenham contestado esses achados, atribuindo-lhes o aspecto de organelas celulares em degeneração. Estudos sobre o TVT sugerem que não há agente oncogênico nos cães transplantados e que o sistema imune desempenharia papel vital na inibição do crescimento tumoral ou no aparecimento de metástases.

Pesquisa realizada no ano de 1963 mostrou que, em 17 diferentes casos de TVT, os tumores eram compostos de modo uniforme por uma célula-tronco, cariotipicamente diferente dos tecidos caninos normais e que os cromossomos diferiam não apenas em número (59 contra 76), como na morfologia em relação aos tecidos caninos normais. Estudos subsequentes comprovam esses resultados e apontam que amostras de TVT de diversos continentes mantêm o mesmo número de cromossomas e frequência similar dos metacêntricos. Por diferir geneticamente de seu hospedeiro canino, o TVT tem sido considerado um tumor parasita.

A implantação de células viáveis em tecido escarificado é a forma mais aceita de transmissão natural do TVT. A transmissão experimental de TVT por extrato livre de células tem na literatura resultados conflitantes, existindo pesquisadores que obtiveram sucesso e outros que falharam em suas tentativas. Entretanto, a maioria dos pesquisadores não conseguiu reproduzir o tumor com extratos livres de células ou com células de TVT mortas.

Estudos autorradiográficos confirmaram a transmissão celular, em que células de doadores tratadas com timidina radioativa (3H-timidina) foram transplantadas para hospedeiros normais. Nesse novo tumor, caracterizado como TVT, demonstrou-se a presença de 3H-timidina. Em experimento subsequente, foi comprovado, de modo definitivo, a transmissão do TVT por transplantação de células tumorais vivas de um cão a outro.

Apesar de alguns pesquisadores não terem observado predisposição sexual entre a população canina acometida, outros relatam maior incidência em fêmeas.

Não há predisposição racial na incidência do TVT, embora os trabalhos realizados no Brasil citem o cão sem raça definida (SRD) como o mais acometido.

Entre os tumores que afetam a espécie canina, o TVT é particularmente frequente, junto com mastocitomas, histiocitomas, melanossarcomas, fibromas, adenomas, linfomas, osteossarcomas, carcinomas, papilomas e fibrossarcomas.

No Brasil, a frequência do TVT é bastante elevada, mas existem poucos trabalhos que mostram estatisticamente sua incidência. Um levantamento feito entre 1980 e 1992, no Hospital Veterinário da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias de Jaboticabal da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (FCAV-UNESP), com o objetivo de estudar a prevalência de TVT nessa região do estado, mostrou que, entre 932 casos de cães portadores de tumores, 43% (400 animais) receberam diagnóstico de TVT. Anos mais tarde, no mesmo hospital veterinário, constatou-se que de 535 casos de doenças neoplásicas em cães provenientes do atendimento do serviço de oncologia, a maior frequência foi de tumor mamário (40%), seguido por TVT (25%), carcinoma espinocelular (5%), mastocitomas (4%) e linfomas (4%). No período de 1 ano, no Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da UNESP, campus de Botucatu, foram diagnosticados seis novos casos de TVT por mês. Os tumores de mama também foram os mais frequentes (45,52%) em estudo realizado no estado do Paraná, seguidos por mastocitomas (11,7%), TVT e linfomas (3,3%).

A presença de TVT foi assinalada em todos os continentes, com maior prevalência nas zonas de clima tropical, em grandes cidades, sendo pouco frequente na Inglaterra, na Dinamarca e na Suíça. Nos EUA, demonstrou-se que a prevalência do TVT era inversamente relacionada com a latitude geográfica e positivamente relacionada com regiões mais chuvosas e com temperaturas anuais médias mais altas. Em um estudo desenvolvido na região de Jaboticabal, SP, constatou-se que o diagnóstico de TVT foi mais frequente nos meses de janeiro, agosto e setembro, o que poderia estar relacionado com a estação estral das cadelas, e não com as estações do ano.

O TVT está praticamente erradicado em países de primeiro mundo, em razão de leis que coíbem maus-tratos aos animais e dificultam o abandono e o livre acesso à rua. Em Jaboticabal, SP, a casuística de TVT vem se reduzindo em decorrência de um programa de castração voluntária viabilizado por uma parceria entre a FCAVJ-UNESP, a Prefeitura do Município e a APA (Associação Protetora de Animais), vigente desde 1999, embora não existam dados estatísticos demonstrativos.

 

Comportamento biológico de ocorrência natural

e transplantado

O TVT é uma neoplasia de ocorrência natural, transmitida pelo coito entre os cães ou por transplantação experimental em hospedeiros alogênicos. A localização em mucosas dos órgãos genitais de canídeos é o sítio mais comum, sendo visto com mais frequência em pênis e prepúcio dos machos e

na vulva e vagina das fêmeas (Figura 52.1).

 

Figura 52.1 Aspecto da vulva de cadela com tumor venéreo transmissível. Observar a deformação do órgão.

Experimentalmente, o TVT é transplantável em canídeos, normalmente passando por uma fase de progressão, seguida por um período de crescimento latente e, por último, de regressão, em um período de 2 a 6 meses. Contudo, na literatura não existem relatos de regressão espontânea do tumor de ocorrência natural, embora alguns pesquisadores reconheçam que a regressão possa ocorrer.

Por muitos anos, foi o único tumor transplantável de que se tinha conhecimento. Recentemente, descreveram-se dois outros tumores transmissíveis, possivelmente por picada de mosquitos ou brigas em colônias de hamsters sírios e em diabos-da-tasmânia, respectivamente. Mais recentemente, foi descrito outro câncer contagioso e fatal na costa leste da América do Norte em moluscos, mexilhões e ostras semelhante a leucemia.

Há classificações do TVT quanto ao estádio evolutivo e ao grau de infiltração. Pesquisadores classificaram o TVT transplantado em estádio maduro e em estádio regressivo. No tumor maduro, encontravam-se células tumorais íntegras e degeneradas e, quando o tumor atingia seu maior tamanho, o número de células degeneradas tendia a aumentar e o de íntegras, a diminuir. Entretanto, no tumor em regressão havia maior quantidade de tecido conjuntivo entremeado ao parênquima tumoral, poucas células tumorais e grande número de leucócitos infiltrados, primariamente linfócitos, alguns eosinófilos, neutrófilos e raros macrófagos. Koike et al. classificaram o TVT em tipo difuso e tipo localizado, relacionando o difuso aos cães jovens e o localizado aos adultos. Classificação quanto ao estádio evolutivo do TVT de ocorrência natural foi feita por Pérez et al. por meio de observações realizadas 1 semana antes da excisão cirúrgica dos

tumores.1-3

No tumor em regressão, observou-se que células tumorais sofrem alterações de formato, chegando a assumir aspecto semelhante ao de fibroblastos. Essas mudanças no formato das células tumorais em regressão ocorreram onde havia maior infiltrado inflamatório e pontes de colágeno, mas poucas células tumorais íntegras, sugerindo-se que a indução da diferenciação celular aconteça possivelmente por ação de linfocinas produzidas pelos linfócitos T infiltrados no TVT.

Transmissões experimentais podem ser obtidas por inoculações parenterais de células vivas de TVT, pela deposição de células de TVT em pele ou em mucosa escarificadas, mas não se desenvolvem quando depositadas em conjuntiva ou mucosa intactas. Tratamento das células do tumor com glicerina, sua dessecação, aquecimento ou filtrados acelulares não transmitem o TVT.

Quanto às vias de inoculação, a subcutânea é uma das mais empregadas, sendo inclusive apontada como a que proporciona os melhores resultados

(Figura 52.2).

Pesquisadores têm observado que o surgimento do TVT transplantado em via SC não ocorre sempre no mesmo tempo. Alguns relatam o surgimento do TVT entre 2 e 3 semanas; outros de 7 a 10 dias e ainda outros entre 2 e 4 meses.

Relatos da transplantação de TVT em outras espécies animais, como gatos, coelhos, cobaias, camundongos, ratos, macacos, galinhas, porcos e cavalos, têm sido contraditórios em relação à transmissão do tumor. Em camundongos isogênicos das linhagens BalbC e C57BL6, resultam em nódulos tipo granulomas de corpo estranho (de acordo com experiências pessoais). Entretanto, a inoculação de TVT no subcutâneo de camundongos nude, a implantação de fragmentos de TVT no subcutâneo decamundongos de laboratório e a inoculação de células vivas de TVT pelas vias subcutânea e intraperitoneal, ou subcutânea e/ou intravenosa em ratos rowett nude

resultaram em sucessos nas transplantações do tumor (Figura 52.3).

Muitos pesquisadores têm descrito que as células de TVT (células redondas), de origem natural ou transplantada, primário ou metastático, conservam os padrões morfológicos básicos.

Imunidade

Estudos sobre o TVT sugerem que o sistema imune desempenha importante papel na inibição do crescimento tumoral ou no aparecimento de metástases.

 

Figura 52.2 Nódulo de tumor venéreo transmissível em fase de progressão presente no flanco esquerdo de cão transplantado com células do tumor SC.

 

Figura 52.3 Rato rowett nude com nódulo subcutâneo (seta) de tumor venéreo transmissível resultante da transplantação xenogênica.

 

A regressão do TVT transplantado tem sido atribuída a mecanismos imunológicos, humorais e celulares, principalmente à ação das células invasoras, primordialmente os linfócitos T. A infiltração de leucócitos no TVT foi assinalada pela primeira vez por Wade, em 1908, e desde então muitos relatos se seguiram. Sugere-se que a infiltração leucocitária no TVT seja uma reação de rejeição do hospedeiro ao tumor.

Observou-se que, após a regressão tumoral, os animais se tornam imunes a novas implantações, sugerindo que a completa regressão do TVT transplantado decorra do desenvolvimento de um estado de imunidade ativa, uma vez que filhotes de mães que tiveram TVT são resistentes à implantação do tumor.

Imunidade passiva foi demonstrada em cães portadores de tumores em fase de progressão tratados com soro de cães imunes, tornando-se mais evidente nos cães que haviam recebido simultaneamente células tumorais via SC e soro imune IV, não desenvolvendo tumor palpável no sítio da inoculação.

Altas concentrações de um componente dirigido diretamente contra as células do TVT foram detectadas em soro de cães que sofreram regressão espontânea do tumor. Observou-se que o soro de cães que tiveram o tumor inibe a formação de colônias de células tumorais na ausência do complemento, ao passo que, no soro de cães com tumores em fase de progressão, ou de cães normais, a inibição não é detectada. O efeito inibidor do soro regressivo poderia ser bloqueado pela prévia incubação com células do TVT, ou com soro de cães com o tumor em fase de progressão ou desenvolvendo metástases. Pesquisadores identificaram um fator inibidor presente no soro de cães com tumores em regressão e o fator bloqueador em soro de cães com tumor em progressão como uma imunoglobulina (Ig) G2a.

Demonstrou-se imunidade humoral ao TVT em presença do antígeno tumoral. Entretanto, a adsorção de soro anti-TVT com células do TVT reduziu a reatividade dos soros, permanecendo inalterada se a adsorção se desse com linfócitos sanguíneos do mesmo cão, demonstrando a reação imune desenvolvida contra o TVT.

Utilizando a cultura mista de linfócitos e células tumorais (CMLT), observou-se que as células do TVT não estimulam linfócitos de cães normais ou de portadores de tumor quando as células tumorais são provenientes de cão em fase progressiva do TVT. Linfócitos sanguíneos, tanto de cães normais quanto de portadores do tumor, respondem de modo igual à estimulação pela fitoemaglutinina. Isso demonstra que esses linfócitos permanecem reativos.

Linfócitos oriundos de cães com o TVT em fase de regressão apresentam alta resposta blastogênica aos antígenos da célula de TVT, ao passo que, quando oriundos de cães com metástases ou em fase de progressão do tumor, a resposta torna-se muito pequena ou quase nula.

Em uma revisão sobre o TVT, foram abordados dados importantes sobre a resposta imune ao tumor. Antígenos de transplantação estavam expressos na superfície da célula tumoral e havia indícios de que a mínima parte da resposta de anticorpo anti-TVT era dirigida contra os produtos do gene do complexo principal de histocompatibilidade (major histocompatibility complex – MHC). Nessa mesma revisão sobre o TVT, comenta-se que linfócitos de cães normais reagem com soro anti-TVT de fase pós-regressiva, sugerindo que nessa fase os anticorpos estão direcionados contra os antígenos de linfócitos caninos expressos na superfície da célula tumoral.

Observou-se que 80% das células no TVT não expressam beta-2-microglobulina (β 2-m) em sua superfície, ao passo que as demais células a expressam fortemente, tendo sido estas, porém, identificadas como células plasmáticas infiltradas. β 2-m é um peptídio de MHC-I e, assim, sua expressão adviria das células do hospedeiro, e não das células tumorais.

Anticorpos monoclonais antiantígenos MHC classes I e II foram úteis em demonstrar que as células tumorais em fase progressiva não expressam os antígenos, mas em 30 a 40% das células do tumor em regressão os antígenos MHC estão presentes. Esse parece ser um dos mecanismos de escape dos tumores em crescimento ao reconhecimento do sistema imune.

Resposta imune humoral foi detectada nas três fases de desenvolvimento do tumor, mas o mecanismo desse processo ainda necessita ser mais bem elucidado. Dois antígenos associados ao TVT foram identificados, um ligado à célula tumoral e outro presente no soro de cães adultos portadores do tumor, mas ausente em filhotes com metástases. Em estudos preliminares com ensaios de imunocitoquímica, de adsorção e imunoblot, constatou-se que esses anticorpos (o ligado à célula e o presente no soro) eram diretamente contra o antígeno associado ao tumor (tumor-associated antigen – TAA) e ao MHC. Outros estudos evidenciaram um TAA por meio de imunoeletromicroscopia, empregando-se um anticorpo híbrido anti-TAA-antiferritina, localizado primariamente no citoplasma da célula de TVT, mas não associado a organelas, detectando-se uma mínima parte na superfície da célula.

Dois dias após a transplantação de TVT, foi possível detectar um antígeno circulante de TVT, mas níveis persistentes surgiram entre o 19o e o 34o dia depois da transplantação, coincidindo com o desenvolvimento do tumor.

Imunidade humoral contra o TVT em soros de cães portadores naturais do tumor ou de animais imunizados com antígeno solúvel de TVT também foi identificada por técnicas de imunodifusão em gel de ágar e reação de

imunofluorescência indireta (RIFI; Figura 52.4). Empregando células de TVT ou linfócitos de cães normais como substratos antigênicos, 73,18% (n = 30) dos soros revelaram intensa fluorescência na membrana das células de TVT e 21,96% (n = 9) na superfície de linfócitos caninos, embora de menor intensidade. Contudo, a adsorção de soros anti-TVT com células de TVT, linfócitos de cães normais, ou ambos simultaneamente reduziu a intensidade de fluorescência nas membranas das células empregadas como substratos antigênicos, evidenciando reação cruzada dos antígenos de TVT com linfócitos caninos.

Figura 52.4 Células de tumor venéreo transmissível mostrando intensa fluorescência, quando incubadas com soro antitumor venéreo transmissível, na reação de imunofluorescência indireta.

 

 

Resposta imune humoral ao TVT tem sido observada por diversos métodos e por vários pesquisadores, mas o papel desses anticorpos ainda não foi elucidado. Células de TVT marcadas pelos anticorpos anti-IgM, anti-IgG, anti-IgG4 e anti-MHC classe II têm sido detectadas, sendo os dois últimos verificados somente nos tumores em regressão.

No TVT em fase de regressão, são vistos, em grande quantidade, leucócitos e macrófagos infiltrando a massa tumoral, sugerindo uma reação de rejeição do hospedeiro ao tumor.

Pesquisadores que buscaram caracterizar a infiltração de leucócitos no TVT observaram que existe uma grande influência da fase em que está o tumor e da quantidade e tipo celular envolvido. Os primeiros a

caracterizarem os linfócitos infiltrados no TVT foram Cockrill e Beasley.4 Esses pesquisadores observaram redução de células tumorais e aumento de leucócitos infiltrados no TVT, à medida que ocorria a regressão. Outros pesquisadores verificaram, na fase de regressão, que 60% eram linfócitos T, 26% linfócitos B e, na fase de progressão, 34% eram linfócitos T e 37% linfócitos B.

Tinucci-Costa, empregando imunoterápicos anti-TVT, fator de transferência dialisável e RNA imunes no tratamento de cães portadores naturais de TVT, também observou que a regressão do tumor natural em cães tratados estava diretamente associada à detecção positiva de imunidade

celular.5

Outros autores também fazem menção à efetiva participação dos linfócitos T na rejeição de tumores. Observou-se que na fase de regressão tumoral a proporção de células TCD8+ é significativamente maior que na fase de progressão. Todavia, em outro experimento foram observados linfócitos de imunofenótipo TCD3 igualmente expressos nos tumores transplantados em fase de progressão e regressão em comparação aos tumores em latência e de ocorrência natural, ao passo que TCD4 e TCD8 estavam em maior número nos tumores em fase de progressão do que na fase de regressão tumoral, como seria o esperado. Também nesse experimento, células imunomarcadas pelos antígenos MHCII foram identificadas em maior número nos tumores naturais e na fase de progressão do que na fase de regressão tumoral. O inverso ocorreu com o CD79-alfa, marcador de linfócitos B. Entre as várias conjecturas levantadas pelo autor, uma diz respeito à transplantação, que nesse caso teve dois diferentes cães como doadores de TVT de ocorrência natural, com base na análise de alguns dos resultados de expressão que diferiu entre os tumores provenientes de um ou outro doador.

A expressão de antígenos de histocompatibilidade das classes I e II (MHCI e MHCII) estava baixa no TVT em progressão e, à medida que o TVT transplantado regredia, essa expressão aumentava de modo significativo. Atribuiu-se esse evento a uma substância sensível ao calor extraída de leucócitos infiltrados nos tumores em fase de regressão. Experimentos posteriores do mesmo grupo de pesquisa mostraram que essa substância era a interleucina-6 (IL-6) e que células do TVT em cultura sintetizam o fator de crescimento transformador-beta (TGF-β). Diante desses achados, os autores propuseram que a IL-6 inibiria a atividade supressora do TGF-β e, assim, o TVT regrediria. Outro estudo mostrou expressões significativamente maiores do TGF-β nas três fases de desenvolvimento do tumor transplantado em relação ao tumor de ocorrência natural.

 

Sinais clínicos

O TVT localiza-se na genitália externa de cães, normalmente acompanhado de secreção serossanguinolenta, deformidade, odor intenso, algumas vezes com necrose, ulceração, chegando a haver exposição do tecido anormal

(Figura 52.5). Descarga prepucial, lambedura da região, disúria, sangue vivo na urina, fimose ou parafimose (ocasionalmente) podem ser encontrados no macho com TVT.

Na genitália de cães, o TVT pode permanecer por muitos anos, com crescimento muito lento ou inaparente, muito embora possa eventualmente

invadir e formar metástases (Figura 52.6), identificadas em pele, lábios, mucosa oral, linfonodos inguinais, esqueleto e fossas nasais, cérebro ou somente na pituitária, no fígado, nos rins, na pleura, no mesentério e no baço, ou disseminada na cavidade abdominal, no globo ocular e no conduto auditivo externo. Recentemente, relatou-se um caso de múltiplas metástases viscerais e em subcútis, com massa vulvar em uma cadela intacta de 2 anos.

Figura 52.5 Aspecto do tumor venéreo transmissível na vagina e vulva (A) e no pênis e prepúcio (B) de cães com o tumor de ocorrência natural. É possível observar a deformação dos genitais.

 

Metástases em locais extracutâneos são raras, afetando cerca de 1% dos animais. Em casos de transplantações experimentais, as metástases ocorrem na frequência de 1,5 a 6%.

Embora o TVT apresente alta contagiosidade entre os cães, em geral sua presença no hospedeiro não acarreta grandes danos à saúde desses animais. O perfil hematológico de cães com TVT transplantado ou de ocorrência natural não exibe alterações graves na maioria das vezes. Anemia normocítica normocrômica e leucocitose neutrofílica foram descritas em cães com TVT de ocorrência natural. Há registros de anemia normocítica hipocrômica em cães com TVT de ocorrência natural e trombocitopenia em cães com TVT em fase de latência, sem outras alterações no hemograma de cães com TVT transplantado. Parâmetros normais para a espécie foram relatados quando se estudou a celularidade de medula óssea de cães transplantados com o tumor ou com TVT de ocorrência natural.

Mais do que à presença do próprio tumor, as alterações nos parâmetros sanguíneos de cães com TVT natural costumam ser atribuídas a vários fatores, como a negligência dos proprietários nos cuidados higiênico-sanitários dos cães e a localização anatômica dos tumores, que favorecem contaminação bacteriana e traumatismos, a crônica perda de sangue, em associação com infestações parasitárias concomitantes e a má nutrição desses cães. Contudo, autores comentam que a anemia normocítica e normocrômica é diagnosticada com frequência na presença de neoplasias, compondo um dos aspectos das síndromes paraneoplásicas.

Quanto ao perfil bioquímico de cães com TVT, as referências são escassas. Observaram-se níveis de ureia normais em cães transplantados com TVT, mas, quando esses tumores transplantados estavam em seu maior tamanho, havia polidipsia e poliúria como mecanismo compensatório pela hiperviscosidade sanguínea e redução nos níveis de ureia. Outros pesquisadores não encontraram alterações nas dosagens séricas de fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), antes ou após o tratamento quimioterápico de cães portadores naturais de TVT.

Dosagens de proteínas plasmáticas totais, albumina, globulinas, a relação albumina:globulina e as frações seroproteicas foram estudadas no TVT por

Fabeni e Aptekmann et al.6,7 Cães com TVT de ocorrência natural mostraram aumento de alfaglobulina e redução da fração albumina, que, na fase pré-experimental e em todas as fases de desenvolvimento do TVT transplantado, praticamente não se alteraram. Hiperalbuminemia, hipoglobulinemia e aumento da relação albumina:globulina foram identificados em cães com TVT em fase de progressão, latência e regressão, sendo exatamente o inverso identificado em cães com TVT de ocorrência natural.

Experiências clínicas de veterinários oncologistas sugerem que, por ocasião do diagnóstico, 1 entre 4 cães portadores de neoplasias pode apresentar sinais e sintomas da síndrome paraneoplásica. Embora em seres humanos os sinais e sintomas relacionados com a síndrome paraneoplásica sejam frequentes, em cães com TVT raramente são identificados, exceto em alguns casos em que o tumor se dissemina. Policitemia e aumento nos níveis séricos de eritropoetina em cães com TVT transplantado muito volumoso (acima de 300 cm3) foram observados, sendo atribuídos à síntese desse hormônio pelas células de TVT. Em pesquisas realizadas pelo grupo da autora, observaram-se correlações positivas entre a área do TVT transplantado em cães e as contagens de eritrócitos e destes com proteína sérica total e albumina, o que aponta para um distúrbio hemodinâmico. Por sua vez, as correlações positivas entre as contagens de leucócitos totais, neutrófilos e linfócitos sugerem que no desenvolvimento do TVT transplantado exista uma importante participação de um processo inflamatório, além do imunológico, ou mesmo uma inflamação imunomediada. Segundo a literatura, a policitemia secundária decorrente de hemoconcentração é a forma de policitemia mais frequente em animais portadores de algumas neoplasias.

Figura 52.6 Aspectos de metástases do tumor venéreo transmissível no olho (A), no pênis e no prepúcio (B) e no linfonodo inguinal (seta) do mesmo animal de B (C) e na pele (D) de cães com o tumor de ocorrência natural.

 

Diagnóstico

Na rotina clínica veterinária, o diagnóstico de TVT em cães normalmente pode ser suspeitado quando o animal apresentar secreção serossanguinolenta e deformidade na região genital, embora outros sinais clínicos possam estar presentes (ver item Sinais Clínicos). Quando em localização extragenital, o diagnóstico preciso de TVT primário ou metastático só pode ser firmado com auxílio de exame citológico (por impressão da massa em lâmina, esfoliação, punção aspirativa com agulha

fina) ou histopatológico (Figura 52.7).

Macroscopicamente, o TVT é formado por um ou vários nódulos de formato irregular, friável, avermelhado, podendo apresentar ulcerações; tem aspecto vegetante, séssil ou pedunculado. Em cortes fixados em formol e corados por hematoxilina-eosina, as células tumorais são redondas, ovaladas ou poliédricas, demonstrando uniformidade de tamanho e aparência.

Núcleo é grande e central, redondo ou oval, com cromatina agregada e nucléolo excêntrico e proeminente. O citoplasma é abundante, finamente granular e normalmente vacuolizado. São frequentes as figuras de mitose. As células são arranjadas em grupos ou cordões ao longo de trabéculas de tecido conjuntivo fibroso, contendo vasos sanguíneos.

À microscopia eletrônica, as células se apresentam arredondadas, com alta relação núcleo/citoplasma e grande nucléolo. No citoplasma, são vistos vários retículos endoplasmáticos granulares, grandes mitocôndrias, vacúolos, aparelho de Golgi e ribossomos agrupados ou isolados. Veem-se também numerosos microvilos e interdigitações entre as células adjacentes.

No tumor em regressão, além de características degenerativas, observou-se que células tumorais sofrem alterações de formato, chegando a assumir aspecto semelhante ao de fibroblastos, além de apresentarem um complexo lamelar de natureza desconhecida.

Estudos recentes têm classificado o TVT como de padrão plasmocitoide, linfocitoide, ou misto, quando a maioria das células que compõem o parênquima tumoral se mostra de aspecto semelhante a plasmócitos e linfócitos, ou uma mistura entre os dois padrões, respectivamente. Aparentemente, os tumores de padrão linfocitoide são os mais frequentes e os de padrão plasmocitoide mais malignos, pois, além de serem vistos na maioria dos tumores não primários, apresentam a maior quebra de ácido desoxirribonucleico (deoxyribonucleic acid – DNA) pelo teste do cometa, maior índice de proliferação celular avaliado por região organizadora nucleolar argirofílica (agyrophilic nucleolar organizer region – AgNOR) e Ki67, maior expressão da glicoproteína-P (gp-P) e menor resposta ao agente quimioterápico.

Figura 52.7 Fotomicrografias do tumor venéreo transmissível de ocorrência natural, mostrando as células redondas características do tumor (A, coloração: Rosenfeld; objetiva de 100 ×), a citologia por impressão da massa tumoral (B, coloração de Rosenfeld; objetiva de 20 ×) e o parênquima tumoral conservado em parafina (C, coloração de hematoxilina-eosina; objetiva de 40 ×).

 

A relação da superexpressão da gp-P com o desenvolvimento de resistência a múltiplos fármacos nas células neoplásicas também foi estudada no TVT de ocorrência natural e nos que apresentaram resposta parcial à quimioterapia com o sulfato de vincristina. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa entre o TVT natural e o resistente à quimioterapia.

Morfologicamente, o TVT está incluso no grupo dos chamados tumores de células redondas, com os mastocitomas, os linfomas (incluindo o sarcoma de células reticulares) e os histiocitomas, em razão das frustradas tentativas de classificação. O diagnóstico diferencial dos tumores de células redondas, pelo exame histológico sem a concomitante caracterização citológica, pode, muitas vezes, depender mais da idade do animal, da taxa de crescimento, da localização do tumor, do número de tumores e do envolvimento de linfonodos do que do critério histológico. Quando em local extragenital, a diferenciação de outros tumores de células redondas deve ser criteriosa.

Quanto à classificação do TVT, ao longo dos anos autores descreveram as células tumorais como células reticulares jovens, pouco diferenciadas, ou do tipo retículo-histiocitário. Também existem descrições do TVT como um retículo-sarcoma-histiocitário, com clara diferenciação linfoblástica. Outros acreditavam que as células tumorais eram semelhantes a histiócitos. E outros descreveram as células do TVT como células redondas (round cells), indiferenciadas, de origem reticuloendotelial. Há também descrições que classificaram o TVT como um linfossarcoma.

Métodos histoquímicos têm sido utilizados para estudar a histogênese do tumor. Trabalhos descreveram que células de TVT apresentam forte atividade de fosfatase ácida e são tartarato-sensíveis. Em seres humanos, características semelhantes, ou seja, forte atividade de fosfatase ácida e resistência ao tartarato estão relacionadas com células reticulares, reticulose leucêmica e linfoma cutâneo histiocítico. Talvez, a provável controvérsia existente entre as várias descrições das células tumorais decorra das diferentes fases em que o TVT se apresenta no hospedeiro, principalmente observadas no tumor transplantado.

Com o advento da imuno-histoquímica, foi possível um avanço na definição precisa do tipo celular de muitas neoplasias, naqueles casos em que é impossível o reconhecimento morfológico. Associado a isso, o desenvolvimento de anticorpos monoclonais específicos facilitou grandemente a identificação de produtos ou marcadores celulares, podendo-se determinar a histogênese ou a presença de antígenos relacionados com determinados tecidos.

Pesquisas na Medicina Veterinária têm sido direcionadas para a caracterização de leucócitos caninos por anticorpos monoclonais. Contudo, como ainda é insuficiente o número de anticorpos espécie-específicos, os anticorpos monoclonais ou policlonais contra antígenos humanos ou de outras espécies animais são empregados em tecidos caninos, normais ou patológicos, evidenciando reações cruzadas em muitos casos.

Desde 1989, emprega-se a imuno-histoquímica no TVT, principalmente objetivando esclarecer sua histogênese. Pesquisas investigando a expressão de citoqueratinas no TVT foram sempre negativas, mostrando que o TVT não tem origem epitelial. Outra evidência que exclui uma origem epitelial para o TVT foi a não detecção do antígeno carcinoembrionário (carcinoembryonic antigen – CEA), um marcador de células de origem epitelial.

A proteína S-100 e o filamento intermediário vimentina foram alvos de muitas pesquisas, as quais se mostraram reativas no TVT, o que aponta para uma origem mesenquimal do tumor. A expressão de lisozima e alfa-1-antitripsina, anticorpos úteis na diferenciação de alguns tumores de células redondas em cães, pois sua expressão exclui linfomas, melanomas amelanocíticos, carcinomas e mastocitomas pobremente diferenciados, pode ser empregada no diagnóstico diferencial de TVT.

A reatividade do TVT ao anticorpo ACM1, que reconhece macrófagos caninos, foi um dos primeiros indícios da possível origem histiocítica do TVT. Outros experimentos realizados pelo grupo de pesquisa da autora mostraram células de TVT reativas a marcadores de macrófagos em diferentes graus de ativação (MAC-1, MAC-2, MAC-3), à enzima sintase induzida de óxido nítrico (inducible nitric oxide-synthase – iNOS), além do

filamento intermediário antivimentina (Figura 52.8) e da proteína S-100, reforçam a possibilidade de o TVT ter origem histiocítica. Também foi observado que, à medida que o TVT transplantado regride, aumentam as concentrações de óxido nítrico produzido pelas células do TVT em cultura. Em síntese, células de linhagem histiocítica-macrofágica são as principais células produtoras de óxido nítrico, quando estimuladas. Adicionalmente, identificou-se atividade fagocítica das células do TVT semelhante à de células de linhagem monocítica. Amastigotos de Leishmania foram detectados no citoplasma de células de tumores de ocorrência natural e no parênquima do TVT, além de canibalismo e fagocitose de neutrófilos segmentados.

A ausência de reatividade de células de TVT a marcadores de células de origem linfocitária (CD3, CD4, CD8, CD1a e LCA, CD79-alfa) sugere que esse tumor não seja de origem linfomatosa. Contudo, a origem histiocítica do TVT foi questionada quando se detectou em células do tumor a expressão de CD45 e de seu receptor (CD45R), marcadores de células de linhagem leucocitária. Esses resultados levaram os pesquisadores a propor que o TVT seja composto por leucócitos imaturos.

A reatividade de células de TVT a anticorpos marcadores de imunoglobulinas IgM, IgG, IgG4 e MHCII demonstra células recobertas por anticorpos, o que poderia representar um mecanismo de escape do tumor.

Células de TVT também foram marcadas pelo antígeno nuclear de proliferação celular (proliferatinf cell nuclear antigen – PCNA; clone: PC10), que, em tumores humanos e animais, pode ser associado ao prognóstico. Quanto maior o grau de detecção da atividade proliferativa, empregando-se o PCNA ou o anticorpo Ki67, pior o prognóstico.

Pesquisadores demonstraram também que o aumento da área média da proteína de organização nucleolar, corada pela prata (Ag-NOR), em relação à área nuclear é um parâmetro útil para se estabelecer o potencial de invasão e metástase no TVT. A atividade proliferativa do TVT foi avaliada por Ag-NOR antes e após 7 dias da aplicação do quimioterápico à base de sulfato de vincristina. Os pesquisadores observaram que o quimioterápico reduziu a atividade metabólica da célula e diminuiu a proliferação. Sugeriram que a determinação da atividade proliferativa por Ag-NOR pode ser empregada para se distinguir entre TVT em fase de regressão e de progressão, pois, nesta última, a área impregnada pela prata foi muito maior.

Também, no laboratório dos autores, a p53 foi detectada em espécimes de TVT primário, TVT resistente à quimioterapia e TVT metastático. A detecção da p53 no TVT sugere que há uma anormalidade funcional no gene p53 e seus produtos, havendo possível envolvimento desse gene na oncogênese do tumor.

Os mapeamentos dos genes caninos normais (76 cromossomos) e do TVT (59 cromossomos), incluindo os oncogenes, foram comparativamente analisados por técnicas de bandas ou hibridização in situ, revelando nos genes do tumor uma alteração estrutural na banda C e não sendo encontrado qualquer oncogene pelos métodos empregados.

Figura 52.8 Fotomicrografias do tumor venéreo transmissível intensamente marcado pelo óxido nítrico induzido (A) e pelo filamento intermediário antivimentina (B). Reação de imuno-histoquímica. Método avidina-biotina-peroxidase (ABC) e contracoloração pela hematoxilina de Mayer. Objetiva de 40 ×.

 

 

Pesquisadores buscaram o oncogene c-myc em células de TVT e do baço de um mesmo cão. Observaram no DNA do tumor e do baço duas bandas coincidentes. Além delas, no tecido tumoral havia uma banda adicional, atribuída pelos autores a um rearranjo de c-myc. Anos mais tarde, o mesmo grupo de pesquisadores amplificou a junção LINE/c-myc de uma série de tumores e notou que a sequência era exatamente de igual comprimento e o rearranjo gênico idêntico, apoiando a ideia da origem celular única do TVT. Outros pesquisadores também identificaram LINE-1 e um padrão de mutação no gene p53 no TVT. Esses estudos sugerem que a inserção LINE-1 parece ser um marcador confiável para identificação do TVT. Além de o

TVT apresentar o rearranjo do gene MYC8, tem perda de homozigose de

SETD2 e um rearranjo envolvendo ERG com fusão gênica NEK1-ERG.9

A presença do rearranjo específico LINE-1/c-myc em TVT de diferentes países fornece evidências da origem clonal desta neoplasia, e pode ser considerado um marcador do diagnóstico molecular do TVT.

 

Estadiamento

Poucos são os estudos que tenham estabelecido o estadiamento clínico do TVT, pois a localização genital, sem outro envolvimento, é a forma de apresentação mais frequente. Em um desses estudos, de 127 casos que receberam diagnóstico de TVT, 122 se localizavam em genitália externa e 22 em região nasal ou cutânea. Também em um levantamento no Hospital Veterinário da UNESP, campus de Botucatu, verificou-se que 89,6% dos cães apresentavam o TVT em genitália, seguido por apresentação nasal (5,9%), ocular (1,4%), anal e subcutânea (0,7%). Desses cães, 7 encontravam-se em N3 (nodo) (o que significa que os linfonodos inguinais estavam invadidos pelo tecido tumoral) e 26 em M1 (que apresentavam metástase detectada).

 

Tratamento

Várias são as modalidades de tratamento para o TVT. Algumas estão praticamente abandonadas, como a cirurgia como método único de tratamento, em razão das recidivas. A radioterapia é uma modalidade bastante eficiente, mas dispendiosa, pois requer instalações apropriadas, técnicos treinados e aparelhagem específica, o que restringe sua utilização. A quimioterapia com um único agente, em vez de associações, tem se mostrado a mais efetiva. Terapias alternativas, como imunoterapia específica ou inespecífica, terapia fotodinâmica, plasmaférese, eletroporação e radiofrequência foram empregadas no TVT e os resultados muitas vezes se mostraram encorajadores. A terapia celular adotiva vem sendo usada em seres humanos com tumores com resultados promissores. Em cães portadores de TVT ou de outras neoplasias, essa metodologia parece ser uma alternativa terapêutica.

 

■ Cirurgia

A excisão cirúrgica pode resultar no controle do TVT, embora as experiências dos vários centros de oncologia veterinária tenham observado recidivas.

Para alguns, a ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha para tumores vaginais e vulvares, mas deve-se tomar cuidado para identificar e preservar a papila uretral. Ressalte-se que a ressecção deve ser combinada com a ovarioisterectomia para prevenir a recidiva do tumor, pois pode haver forte associação da maioria dos tumores com a produção de estrógeno. Porém, no caso específico do TVT, essa afirmação carece de comprovação, já que células do tumor não expressam receptores de estrógeno, mesmo quando o tecido vaginal de cadelas com TVT demonstra alta expressão desse marcador.

Tumores penianos são raramente tratados com excisão cirúrgica local e a amputação do pênis é, em geral, a opção recomendada. Caso a amputação seja realizada cranialmente ao bulbo, a bainha é deixada intacta, mas a amputação mais radical, cranialmente ao escroto, requererá uretrostomia escrotal, castração e ablação escrotal e prepucial. Contudo, cirurgia radical geralmente não é necessária nos casos de TVT. Tratamentos por métodos eletrocirúrgicos parecem oferecer prognóstico mais favorável.

■ Radioterapia

A radioterapia é um método muito eficiente, resultando na completa eliminação do TVT, mas os custos inviabilizam seu emprego na rotina clínica. Sendo o TVT radiossensível, a radioterapia pós-operatória com doses relativamente baixas de radiação (15 Gy) pode ser apropriada se houver apenas lesões superficiais.

 

■ Quimioterapia

Experiências de veterinários oncologistas sugerem que a terapia mais eficiente para o TVT é a quimioterapia citotóxica. Cerca de 90% dos cães respondem ao sulfato de vincristina e uma pequena porcentagem é resistente ao tratamento quimioterápico. A casuística de TVT refratários ao tratamento quimioterápico é muito baixa. Nos anos de 1995 a 1997, apenas três casos foram identificados no Hospital Veterinário da UNESP, campus de Jaboticabal, SP.

Sulfato de vincristina na dose de 0,5 mg/m2, a cada 7 dias, costuma resultar em remissão completa do TVT entre 4 e 6 semanas de tratamento.

De 70 casos de TVT submetidos à quimioterapia à base de sulfato de vincristina, 77,15% (54 cães) apresentaram resposta completa; 20% (14 cães), resposta parcial, pois foi necessária a cauterização para se obter a

remissão; e 2,86% (2 cães) não apresentaram resposta.10

A doxorrubicina na dose de 30 mg/m2 por via venosa, a cada 21 dias, pode ser uma alternativa para o tratamento de TVT resistente ao sulfato de vincristina. Todavia, há relatos de reações adversas em cães pelo uso de quimioterápicos antineoplásicos.

Sulfato de bleomicina (20 UI/cm3) intratumoral também se mostrou eficiente no tratamento de TVT resistente a outros quimioterápicos.

Spugnini et al. também empregaram a bleomicina na concentração de 1,5 mg/mℓ e, após 5 min, submeteram a cadela com TVT resistente ao sulfato de vincristina à eletroquimiterapia conseguindo bons resultados na remissão

do tumor.11

 

■ Terapia fotodinâmica

A terapia fotodinâmica se baseia na irradiação de células neoplásicas, que acumularam uma substância fotossensível, previamente administrada, 3 a 9 vezes mais que o tecido normal, resultando em alterações térmicas no tecido e consequente necrose. Autores submeteram massas de TVT à terapia fotodinâmica, após prévio tratamento com a substância fotossensível Photofrim® (Axcan Pharma Ltd., Irlanda, derivada de hematoporfirina), e observaram relação direta do aumento da energia com a necrose tumoral e redução do diâmetro do tumor. Outros experimentos mostraram que o melhor momento para irradiar o TVT é 60 a 105 min depois da aplicação do ácido 5-aminolevulínico (5-aminolevulinic acid – 5-ALA), substância fotossensível.

 

■ Imunoterapia

Imunoterapia se baseia na utilização direta ou indireta do sistema imune do hospedeiro com a finalidade de combater o câncer. A imunoterapia pode ser específica, quando é produzida contra um antígeno específico, ou inespecífica. É também conhecida como terapia biológica, bioterapia e terapia com modificadores da resposta biológica.

Imunoterapia inespecífica com o bacilo Calmette-Guérin (BCG), na dose

de 2 a 8 × 108 bacilos viáveis, diluídos em solução fisiológica e aplicados

por via intralesional, 3 vezes/semana, ou a vacina BCG (2 a 4 × 106 bacilos viáveis), por via intralesional (conforme experiência pessoal), mostraram bons resultados no tratamento do TVT. Outro experimento empregou o BCG (2,5 × 108 CFU) intralesional, na dose de 5 mℓ/dia, em um grupo de cães com TVT; em outro grupo sulfato de vincristina (0,025 mg/kg); em um terceiro grupo associou o BCG à vincristina. Observou-se regressão nos três grupos, mas ela foi mais rápida quando se associou o imunoterápico ao quimioterápico.

Vacinas formolizadas e plasmaférese também foram empregadas no tratamento do TVT. Knapp et al. conseguiram remissão parcial de TVT em

um cão com o emprego de piroxicam (Feldene®, Pfizer Inc.).12

Pai et al. produziram um híbrido de células dendríticas com células tumorais e empregaram como vacina. Aplicaram em 7 cães com TVT 3 doses com intervalo de 2 semanas via SC e conseguiram bons resultados e sem efeitos adversos.

O fator de transferência dialisável (TFd), como imunoterápico inespecífico, ou o TFd anti-TVT (TFd imune) e o ácido ribonucleico (ribonucleic acid – RNA) anti-TVT, empregados como única terapia antitumoral em cães com TVT de ocorrência natural, mostraram resultados

encorajadores em alguns animais (ver Figura 52.9).13

Terapia celular adotiva foi empregada, na qual leucócitos circulantes (103 células/m ℓ ) de cães com TVT de ocorrência natural foram incubados in vitro com RNA anti-TVT e reinfundidos de modo autólogo. De 6 cães tratados por esse método, 4 tiveram regressão total (25%; Figura 52.10) ou parcial (75%) do TVT.

Estudo experimental demonstrou que própolis em solução alcoólica tem efeito citotóxico em células de TVT in vitro, dependentes do tempo e da dose. Chou et al. produziram um plasmídeo IL-6 e IL-15, sendo a IL-6 empregada para antagonizar o TGF-β e a IL-15 para ativar células natural killer. Aplicou-se o biológico por via intratumoral usando eletroporação, conseguindo estimular a expressão de MHC, aumentar células CD8 e

células produtoras de interferona.14

 

■ Radiofrequência

Ablação tumoral por radiofrequência é uma terapia térmica por condução elétrica, minimamente invasiva, que objetiva atingir uma corrente elétrica capaz de causar necrose coagulativa no tumor.

O TVT foi empregado como modelo experimental para se testar a aplicação da radiofrequência isolada ou acompanhada pelo pré-tratamento com solução salina a 36%. A radiofrequência associada à aplicação de solução salina, com a finalidade de aumentar a condutividade elétrica, causou necrose coagulativa da massa tumoral.

 

Prognóstico

Nos tumores de ocorrência natural, o prognóstico é considerado bom, uma vez que a resposta à quimioterapia é em geral dramática e apenas uma pequena porcentagem é resistente ao tratamento quimioterápico. Outro fator a se considerar no prognóstico desse tumor é a existência de tratamentos prévios e regressão incompleta. Este pode ser um sinal de resistência ao quimioterápico anteriormente empregado. Sendo assim, o prognóstico nesses casos passa a ser reservado.

Figura 52.9 Efeito do tratamento com o fator de transferência dialisável (TFd) antitumor venéreo transmissível (TFd imune) em uma cadela portadora de tumor venéreo transmissível de ocorrência natural, antes (A), aos 7 dias (B), aos 14 dias (C) e ao término das observações após 30 dias (D).

Figura 52.10 Efeito do tratamento de uma cadela portadora de tumor venéreo transmissível de ocorrência natural, com o ácido ribonucleico (RNA) exógeno antitumor venéreo transmissível (RNA de interferência), antes (A), aos 7 dias (B) e ao término das observações (C).

 

A regressão do TVT transplantado é atribuída a mecanismos imunológicos, humorais e celulares, principalmente à ação das células invasoras, primordialmente células T. Aparentemente, quanto maior a infiltração leucocitária no TVT, melhor o prognóstico. Todavia, apenas o número de mastócitos infiltrados foi correlacionado com o prognóstico no TVT. Percebeu-se que maior número de mastócitos foi detectado nos tumores em fase de progressão e esse aumento era acompanhado por maior densidade de microvasos, indicativo de pior prognóstico.

Pesquisas em tumores humanos sugerem que as interações entre as células do tumor com as do hospedeiro possam ter efeitos estimulantes ou inibitórios na imunidade antitumor, em decorrência da composição celular heterogênea das células infiltradas e das diferentes interações das células do tumor com as do hospedeiro. Células tumorais in vivo e in vitro produzem constitutivamente citocinas com capacidade de modular a própria infiltração de leucócitos. Embora essas pesquisas não tenham sido realizadas com o TVT, é possível que eventos semelhantes ocorram.

 

Perspectivas futuras

A diversidade bioquímica das células que compõem um único tipo histológico de neoplasia representa um grande entrave no progresso da cura do câncer. A heterogeneidade das células neoplásicas decorre de instabilidade genética e mudanças genéticas nos proto-oncogenes e nos genes supressores de tumores durante a reparação do DNA, sendo em combinação com as interações intra e extracelulares responsabilizadas pelo desenvolvimento de células de fenótipo heterogêneo.

Atenção especial tem sido concentrada na ocorrência de câncer em bovinos e em animais de estimação, porque os agentes etiológicos podem ser transmitidos ao homem por meio de subprodutos alimentares ou por dividirem o ambiente, em estreito relacionamento. Compartilhando o meio ambiente com o homem, os animais de estimação podem “funcionar” como sentinelas para doenças humanas.

Estudos sobre tumores com o emprego de modelos animais têm contribuído grandemente. Muitos conhecimentos sobre a imunologia de tumores humanos foram obtidos de resultados de experimentos com modelos animais.

O tumor venéreo transmissível canino, por ser um tumor de ocorrência natural e transplantável a espécies suscetíveis, torna-se um interessante modelo experimental, envolvendo inúmeros aspectos da relação tumor/hospedeiro.

 

Referências bibliográficas

1. KOIKE, T.; OTOMO, K.; KUDO, D. Clinical examination of canine transmissible venereal

sarcoma: relationship between hematological and histological findings. J. Jpn. Vet. Med. Assoc., v. 32, n. 3, p. 137-140, 1979.

2. PÉREZ, J.; BAUTISTA, M. J.; ROLLÓN, E. et al. Immunohistochemical characterization of

hemangiopericytomas and other spindle cell tumors in dog. Vet. Pathol., v. 33, p. 391-397, 1996.

3. PÉREZ, J.; DAY, M. J.; MOZOS, E. Immunohistochemical study of the local inflammatory

infiltrate in spontaneous canine transmissible venereal tumour at different stages of growth. Vet. Immunol. Immunopathol., v. 64, p. 133-147, 1998.

4. COCKRILL, J. M.; BEASLEY, J. N. Ultrastructural characteristics of canine transmissible

venereal tumor at various stages of growth and regression. Am. J. Vet. Res., v. 36, p. 677-681, 1975.

5. TINUCCI-COSTA, M. Utilização do fator de transferência dialisável (TFD) e Rna imune na

imunoterapia de cães portadores naturais do tumor venéreo transmissível canino (TVT). Jaboticabal, 1994. 130 p. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, Universidade Estadual Paulista.

6. FABENI, R. C. S. P. S. Avaliação hematológica, seroprotéica e imunomoduladora do óxido

nítrico in vivo e in vitro no tumor venéreo transmissível de ocorrência natural e de transplantes alogênicos experimentais. Jaboticabal, 2002. 82 p. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, Universidade Estadual Paulista.

7. APTEKMANN, K. P.; TINUCCI-COSTA, M.; FABENI, R. C. et al. Avaliação comparativa da

hemopoiese e do perfil seroprotéico de cães portadores de tumor venéreo transmissível de ocorrência natural e induzido através de transplantes alogênicos. Vet. Notícias, v. 11, n. 1, p. 25-34, 2005.

8. KATZIR, N.; RECHAVI, G.; COHEN, J. B. et al. “Retroposon” insertion into the cellular

oncogene c-myc in canine transmissible venereal tumor. Proc. Natl. Acad. Sci., v. 82, p. 1054-1058, 1985.

9. MURCHISON, E. P.; WEDGE, D. C.; ALEXANDROV, L. B. et al. Transmissible dog cancer

genome reveals the origin and history of an ancient cell lineage. Science, v. 343, n. 24, 2014.

10. BRANDÃO, C. V. S.; BORGES, A. G.; RANZANI, J. J. T. et al. Tumor venéreo transmissível:

estudo retrospectivo de 127 casos (1998- 2000). Rev. Edu. Contin., v. 5, n. 1, p. 25-31, 2002.

11. SPUGNINI, E. P.; MUDROV, I. N.; CITRO, G. et al. Biphasic pulses enhance bleomycin

efficacy in a spontaneous canine genital tumor model of chemoresistance: sticker sarcoma. J. Exp. Clin. Cancer Res., v. 27, p. 58, 2008.

12. KNAPP, D. W.; RICHARDSON, R. C.; BOTTOMS, G. D. et al. Phase I trial of piroxicam in

62 dogs bearing naturally occurring tumors. Cancer Chemother. Pharmacol., v. 29, p. 214, 1992.

13. PAI, C-C, KUO, T-F.; MAO, S.T.T. et al. Immunopathogenic behaviors of canine TVT in dogs

following an immunotherapy using dendritic/tumor cell hybrid. Vet. Immunol. Immunopathol., v. 139, p. 187-199, 2011.

14. CHOU, P-E.; CHUANG, T-F.; JAN, T-R. et al. Effects of immunotherapy of IL-6 and IL-15

plasmids on TVT in beagles. Vet. Immunol. Immunopathol., v. 130, p. 25-34, 2009.

 

Bibliografia

ADAMS, E. W.; SLAUGHTER, L. J. A canine venereal tumor with metastasis to the brain. Path.

Vet., v. 7, p. 498-402, 1970.

AHMED, M.; MELVYN LOBO, S.; WEINSTEIN, J. et al. Improved coagulation with saline

solution pretreatment during radiofrequency tumor ablation in a model. J. Vasc. Interv. Radiol., v.

13, p.717-724, 2002.

AJELLO, P. Transmissione del tumore di Sticker con materiale acellulare. Nuova Vet., v. 36, p.179-

183, 1960.

ALBANESE, F.; POLI, A.; MILLANTA, F. et al. Primary cutaneous extragenital canine

transmissible venereal tumour with Leishmania- laden neoplastic cells: a further suggestion of

histiocytic origin? Vet. Dermatol., v. 13, p. 243-246, 2002. ALEXANDER, J. W.; BRAUNTEIN, H.; ALTEMEIER, W. Transplantation studies of the venereal

sarcoma of dogs. J. Surg. Res., v. 4, n. 4, p.151-159, 1964. AMARAL, A. S. Tumor venéreo transmissível canino: critérios citológicos de malignidade e

caracterização citomorfológica correlacionada a imunocitoquímica e lesões de DNA. Botucatu,

2005. 188 p. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade

Estadual Paulista.

AMARIGLIO, E. N.; HAKIN, I.; BROK-SIMONI, F. et al. Identity of rearranged LINE/c-MYC

junction sequences for the canine transmissible venereal tumor. Proc. Natl. Acad. Sci. v. 88, n. 8,

p.8136-8139, 1991.

ANDREASEN, C. B.; MAHAFFEY, E. A.; DUNCAN, J. R. Intermediate filament staining in the

cytologic and histologic diagnosis of canine skin and soft tissue tumors. Vet. Pathol., v. 25, p. 343-

349, 1988.

BACCHI, C. A.; SÁNCHEZ NEGRETTE, M. Ausência de citoqueratina en tumor venéreo

transmisible canino por la técnica de inmunoperoxidase. Rev. Med. Vet., v. 71, n. 4, p.158-160,

1990.

BARBER, M. R.; YANG, T. J. Tumor infiltrating lymphocytes: CD8 + lymphocytes in canine

transmissible venereal sarcomas at different stages of tumor growth. Anticancer Res., v. 19, p.

1137-1142, 1999.

BENNETT, B. T.; TAYLOR,Y.; EPSTEIN, R. Segregation of the clinical course of transmissible

venereal tumor with DL-A haplotypes in canine families. Transplant. Proc., v. 7, p. 503-505,

1975.

BERRINGTON, A. J.; JIMBOW, K.; HAINES, D. M. Immunohistochemical detection of melanoma-

associated antigens on formalin-fixed, parafin-embedded canine tumors. Vet. Pathol., v. 31, p.

455-461, 1994.

BRITO, C. P. Avaliação imunoistoquímica dos receptores de estrógeno e progesterona no tumor

venéreo transmissível (TVT) e tecido vaginal de cadelas portadoras e hígidas em diferentes fases

do ciclo estral. São Paulo: USP, 2004. 70 p. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Medicina

Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo, 2004.

BROWN, N. O.; MACEWEN, E. G.; CALVERT, C. Transmissible venereal tumor in dog. Calif. Vet.,

v. 3, p. 6-10, 1981.

CABANIE, P.; VAN HAVERBEKE, G.; MAGNOL, J. P. Etude ultrastructurale du sarcome de

Sticker du chien a differente stades de son evolution. Rev. Med. Vet., v. 124, p. 1239-1253, 1973. CALVERT, C. A.; LEIFER, C. E.; MACEWEN, G. et al. Vincristine for treatment of transmissible

venereal tumor in dog. J. Am. Med. Assoc., v. 181, n. 2, p. 163-164, 1982. CAMACHO, A. A.; LAUS, J. L. Estudo sobre a eficiência da vincristina no tratamento de cães com

tumor venéreo transmissível canino. Ars. Vet., v. 3, n. 1, p. 37-42, 1987. CATONE, G.; MARINO, G.; POGLAYEN, G. et al. Canine transmissible veneral tumor parasited by

Leishmania infantum. Vet. Res. Commun., v. 27, p. 549-553, 2003. CHABANNE, L.; MARCHAL, T.; DENEROLLE, P. et al. Lymphocyte subset abnormalities in

German shepherd dog pyoderma (GSP). Vet. Immunol. Immunopathol., v. 49, p. 189-198, 1995. CHANDLER, J. P.; YANG, T. J. Canine transmissible venereal sarcoma distribution of the T and B

lymphocytes in blood, draining lymph nodes and tumor at different stages of growth. Br. J.

Cancer, v. 44, p. 514-521, 1981.

CHOI, Y.; KIM, C. Sequence analysis of canine LINE-1 elements and p53 gene in canine

transmissible venereal tumor. J. Vet. Sci., v. 3, n. 4, p. 285-292, 2002. CHOU, P-E.; CHUANG, T-F.; JAN, T-R. et al. Effects of immunotherapy of IL-6 and IL-15 plasmids

on TVT in beagles. Veterinary Immunology Immunopathology, v. 130, p. 25-34, 2009. CHU, R. M.; LIN, C. Y.; LIU, C. C. et al. Proliferation characteristics of canine transmissible

venereal tumor. Anticancer Res., v. 21, n. 6A, p. 4017-4024, 2001. COBBOLD, S.; METCALFE, S. Monoclonal antibodies that define canine homologues of human

CD antigens: summary of the First International Canine Leucocyte Antigen Workshop (CLAW).

Tissue Antigens, v. 43, p. 137-158, 1994.

COCKRILL, J. M.; BEASLEY, J. N. Transmission of transmissible venereal tumor of the dog to the

coyote. Am. J. Vet. Res., v. 40, n. 3, p. 409-410, 1979. COHEN, D. In vitro cell-mediated cytotoxicity and antibody-dependent cellular cytotoxicity to the

transmissible venereal tumor of the dog. J. Natl. Cancer Inst., v. 64, n. 2, p. 317-321, 1980. COHEN, D. The mechanism of transmission of the transmissible venereal tumor of the dog.

Transplant, v. 17, p. 8-11, 1974.

COHEN, D. The transmissible venereal tumor of the dog – a naturally occurring allograft?. (a

review). Isr. J. Med. Sci., v. 14, n. 1, p.14- 19, 1978. COHEN, D. The transmissible venereal tumor: a unique result of tumor progression. Adv. Cancer

Res., v. 43, p.75-112, 1985.

COHEN, D.; SHALEV, A.; KRUP, M. Lack of b2-microglobulin on the surface of canine

transmissible venereal tumor cells. J. Nat. Cancer Inst., v. 72, n. 2, p. 395-401, 1984. COHEN, D.; STEEL, G. G. Thymidine labelling studies in a transmissible venereal tumor of the dog.

Br. J. Cancer, v. 26, p. 413-419, 1972.

COLASANTE, A.; CASTRILLI, G.; AIELLO, F. B. et al. Role of cytokines in distribution and

differentiation of dendritic cell/Langerhans’ cell lineage in human primary carcinomas of the lung.

Hum. Pathol., v. 26, n. 8, p. 866-872, 1995. COTRAN, R. S.; ROBBINS, S. L.; KUMAR, V. (eds.). Robbins Pathologic Basis of Disease. 5. ed.

Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, p. 241-303, 1994.

COUTO, C. G. Oncologia. In: NELSON, R. W.; COUTO, C. G. (eds.). Fundamentos de Medicina

Interna em Pequenos Animais. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p.611-657, 1994. CROW, S. E. Biologia dos tumores. In: ETTINGER, S. J. (ed.). Tratado de Medicina Interna

Veterinária – Moléstias do Cão e do Gato. 3. ed. São Paulo: Manole, v. 1, p.539-552, 1992. DALECK, C. L. M.; DALECK, C. R.; PINHEIRO, L. E. L. et al. Avaliação de diferentes métodos

diagnósticos do tumor venéreo transmissível (TVT) em cães. Ars. Vet., v. 3, n. 2, p.187-184, 1987. DAS, U.; DAS, A. K. Review of canine transmissible venereal sarcoma. Vet. Res. Communications,

v. 24, p. 545-556, 2000.

DE NARDI, A. B.; RODASKI, S.; SOUSA, R. S. et al. Prevalência de neoplasias e modalidades de

tratamentos em cães, atendidos no hospital veterinário da Universidade Federal do Paraná.

Archives Vet. Sci., v. 7, n. 2, p. 15-26, 2002. DOZZA, G.; TORLONE, V. Riproduzione sperimentale de tumores di Sticker con celule

trispiunizzate e con frazioni cellulari. Vet. Ital., v. 11, p. 647-658, 1960. DUNCAN, J. R.; PRASSE, K. W. Cytology of canine cutaneous round cell tumors. Mast cell tumor,

histiocytoma, lymphosarcoma and transmissible venereal tumor. Vet. Pathol., v. 16, p. 673-679,

1979.

EPSTEIN, R. B.; BENNETT, B. T. Histocompatibility typing and course of canine venereal tumors

transplanted into unmodified random dogs. Cancer Res., v. 34, p. 788-793, 1974. FENTON, M. A.; YANG, T. J. Role of humoral immunity in progressive and regressive and

metastatic growth of the canine transmissible venereal sarcoma. Oncology, v. 45, n. 3, p. 210-213,

1988.

FIDLER, I. J. The biology of human cancer metastasis. Acta Oncologica, v. 30, n. 6, p.669-675,

1991.

FIDLER, I. J. Therapy of cancer metastasis by systemic activation of macrophage. Adv. Pharmacol.,

v. 30, p. 271-276, 1994.

FIDLER, I. J.; POSTE, G. The cellular heterogeneity of malignant neoplasm: implications for

adjuvant chemotherapy. Semin. Oncol., v. 12, p. 207-212, 1985. FLEUREN, G. J.; GORTER, A.; KUPPEN, P. J. K. et al. Tumor heterogeneity and immunotherapy

of cancer. Immunol. Rev., v. 145, p. 91-92, 1995.

FUJINAGA, T.; YAMASHITA, M.; YOSHIDA, M. C. et al. Chromosome analysis of canine

transmissible sarcoma cells. J. Vet. Med. Assoc., v. 36, p.481-489, 1989. GALKOWSKA, H.; WALDEMAR, L. O.; WOJEWODZKA, U. Reactivity of antibodies directed

against human antigens with surface markers on canine leucocytes. Vet. Immunol. Immunopathol.,

v. 53, p. 329-334, 1996.

GASPAR, L. F. J. Caracterização citomorfológica do tumor venéreo transmissível canino

correlacionada com danos citogenéticos, taxa de proliferação e resposta clínica à quimioterapia.

Botucatu, 2005. 164 p. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia,

Universidade Estadual Paulista.

GERARDI, D. G.; TINUCCI-COSTA, M.; SILVEIRA, A. C. T. et al. Expression of P-glycoprotein,

multidrug resistance-associated protein, glutathione-S-transferase pi and p53 in canine

transmissible venereal tumor. Pesq. Vet. Bras., v. 34, n. 1, 2014. GERDES, J.; STEIN, H.; PILERI, S. et al. Prognostic relevance of tumor-cell growth fraction in

malignant non-Hodgkin’s lymphomas. Lancet, v. 2, p. 448-449, 1987. GINEL, P. J.; MOLLEDA, J. M.; NOVALES, M. et al. Primary transmissible venereal tumour in the

nasal cavity of a dog. Vet. Rec., v. 136, n. 4, p. 222-223, 1995. GINN, P. E. Immunohistochemical detection of P-glycoprotein in formalin-fixed and paraffin-

embedded normal and neoplastic canine tissues. Vet. Pathol., v. 33, p. 533-541, 1996. GONZALEZ, C. M.; GRIFFEY, S. M.; NAYDAN, D. K. et al. Canine transmissible venereal

tumour: a morphological and immunohisto- chemical study of 11tumours in growth phase and

during regression after chemotherapy. J. Comp. Path., v. 122, p. 241-248, 2000. GREATTI, W. F. P.; AMARAL, A. S.; SILVA, S. B. et al. Índices proliferativos do tumor venéreo

canino transmissível pelas técnicas do CEC e Ki-67 na citologia aspirativa com agulha fina.

Archives Vet. Sci., v. 9, n. 1, p. 53-59, 2004. GROSS, L. The contagious venereal dog sarcoma. In: Oncogenic Viruses. New York: Pergamon,

p.117-122, 1983.

HAGE, R.; DUARTE, J.; MARTIN, A. et al. PDD applied in the dog transmissible venereal tumour.

Adv. Biom. Clin. Diag. System, v. 4958, p. 313-317, 2003. HARDING, M. W.; YANG, T. J. Regulation of leukocytes glass adherence and tube leukocyte

adherence inhibition (LAI) reactivity by serum factors in dogs with progressing or spontaneously

regressing canine transmissible venereal sarcoma (CTVS). Cancer Immunol. Immunoth., v. 19, p.

168-176, 1985.

HARMELIN, A.; ZUCKERMAN, A.; NYSKA, A. Correlation of Ag-NOR protein measurements

with prognosis in canine transmissible venereal tumour. J. Comp. Path., v. 112, p. 429-433, 1995. HASHIMOTO,Y.; HIRANO, T.;YAMAGUCHI, N. Novel after-loading interstitial photodynamic

therapy of canine transmissible sarcoma with photofrin II and excimer dye laser. Jpn. J. Cancer

Res., v. 86, p. 239-244, 1995.

HAYES, H. M.; BIGGAR, R. J.; PICKLE, L. W. et al. Canine transmissible venereal tumor: a model

for Kaposi’s sarcoma? Am. J. Epidemiol., v. 117, n. 1, p. 108-109, 1983. HELLSTRÖM, I; HELLSTRÖM, K. E. Tumor immunology: an overview. In: BYSTRYN, J. C.;

FERRONE, S.; LIVINGSTON, P. (eds.). Specific Immunotherapy of Cancer with Vacines.

NewYork: Annals of the New York Academy of Sciences, v. 690, p. 24-33, 1993. HIGGINS, D. A. Observations on the canine transmissible venereal tumor as seen in the Bahamas.

Vet. Rec., v. 79, p. 67-71, 1966.

HILL, D. L.; YANG, T. J. Immunoelectron microscopic localization of a tumor-associated antigen

(TAA) in the canine transmissible venereal sarcoma by anti-TAA-antiferritin hybrid antibodies. J.

Nat. Cancer Inst., v. 75, n. 4, p. 725-732, 1985. HILL, D. L.; YANG, T. J.; WACHTEL, A. Canine transmissible venereal sarcoma: Tumor cell and

infiltrating leukocyte ultrastructure at different growth stages. Vet. Pathol., v. 21, p. 39-45, 1984. HOLMES, J. M. A 125IUdR technique for measuring the cell loss from subcutaneously growing

canine transmissible venereal tumours. Res. Vet. Sci., v. 31, p. 306-311, 1981b. HOLMES, J. M. Measurement of the rate of death of canine transmissible venereal tumor cells

transplanted into dogs and nude mice. Res. Vet. Sci., v. 30, p. 248-250, 1981 HSIAO, Y. W.; LIAO, K. W.; HUNG, S. W. et al. Effect of tumor infiltrating lymphocytes on the

expression of MHC molecules in canine transmissible venereal tumor cells. Vet. Immunol.

Immunoph., v. 87, p. 19-27, 2002.

HSIAO, Y. W.; LIAO, K. W.; HUNG, S. W. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes secretion of IL-6

antagonizes tumor derived TGF-beta 1 and restores the lymphokine-activated killing activity. J.

Immunol., v. 172, p.1508-1514, 2004.

JACOBSEN, C. N.; AASTED, B.; BROE, M. K. et al. Reactivities of 20 anti-human monoclonal

antibodies with leucocytes from ten different animal species. Vet. Immunol. Immunopathol., v. 39,

p. 461-466, 1993.

JAIN, S.; FILIPE, M. I.; HALL, P. A. et al. Prognostic value of proliferating cell nuclear antigen in

gastric carcinoma. J. Clin. Pathol., v. 44, p. 655-659, 1991. KARSON, A. G.; MANN, F. C. The transmissible venereal tumor of dogs: observations of forty

generations of experimental transfers. Ann. N.Y. Acad. Sci., v. 54, p. 1197-1123, 1952. KENNEDY, J. R.; YANG, T. J.; ALLEN, P. L. Canine transmissible venereal sarcoma: electron

microscopic changes with time after transplantation. Br. J. Cancer, v. 36, p. 375-385, 1977. KROGER, D.; GREY, R. M.; BOYD, J. W. An unusual presentation of canine venereal tumor.

Canine Pract., v. 16, n. 6, p. 16-21, 1991.

KUDO, T.; KOIKE, D.; OTOMO, K. et al. Transplantation of canine transmissible venereal tumor:

autoradiographic study with thymidine 3 h. Jap. J. Vet. Res., v. 22, p. 105-110, 1974. LAGING, C.; KRONING, T. Observations on the transmissible venereal tumor (Sticker) in the dog.

A review of the tumors set into the Institute for Animal Pathology of Ludwig-Maximilian

University, Munich, from 1975 to 1987. Tierarztl. Prax., v. 17, n. 1, p.85-87, 1989. Resumo. LOAR, A. S. Tumores de sistema genital e glândulas mamárias. In: ETTINGER, S. J. (ed.). Tratado

de Medicina Interna Veterinária: moléstias do cão e gato. São Paulo: Manole, p. 1897, 1992. LOMBARD, C.; CABANIE, P.; IZARD, J. Images eévoquant l’aspect de virus dans les celules du

sarcome de Sticker. J. Microsc., v. 6, n. 1, p.81-84, 1967. LOMBARD, C.; CABANIE, P.; IZARD, J. Le sarcome Sticker. Revue Méd. Vét., v. 119, n. 6, p. 565-

586, 1968.

LUSTER, A. D. Chemokines – chemotactic cytokines that mediate inflammation. N. Engl. J. Med., v.

338, n. 7, p. 436-445, 1998.

MACEWEN, E. G. Transmissible venereal tumor. In: WITHROW, S. J. Small Animal Clinical

Oncology. 2. ed. Philadelphia: Saunders, p. 533-538, 1996. MACLACHLAN, N. J.; KENNEDY, P. C. Tumors in genital systems. In: MEUTEN, D. J. (ed.).

Tumors in Domestic Animals. 4. ed. Ames: Iowa State, p. 547-573, 2002. MAKINO, S. Some epidemiologic aspects of venereal tumors of dogs as revealed by chromosome

and DNA studies. Annals N.Y. Acad. Sci., v. 108, p. 1106-1122, 1963. MARCHAL, T.; CHABANNE, L.; KAPLANSKI, C. et al. Immuno-phenotype of the canine

transmissible venereal tumour. Vet. Immunol. Immunopath., v. 57, p. 1-11, 1997. MCKENZIE, J. L.; FABRE, J. W. Studies with a monoclonal antibody on the distribution of Thy-1 in

the lymphoid and extracellular connective tissue of the dog. Transplantation, v. 31, p. 275-282,

1981.

MELANI, C.; PUPA, S. M.; STOPPACCIARO, A. et al. An in vivo model to compare human

leucocyte infiltration in carcinoma xenografts producing different chemokines. Int. J. Cancer., v.

62, p. 572-578, 1995.

METZGER, M. J.; REINISCH, C.; SHERRY, J. et al. Horizontal transmission of clonal cancer cells

causes leukemia in soft-shell clams. Cell., v. 161, n. 2, p. 255-63, 2015. MIALOT, J. P. Pathologie de la reprodution chez les carnivores domestiques. Maisons-Alfort: Point

Veterinaire, 1984.

MISDORP, W. Veterinary cancer epidemiology. Vet. Quart., v. 18, n. 1, p. 32-36, 1996. MIZUNO, S.; FUGINAGA, T.; HAGIO, M. Role of lymphocytes in spontaneous regression of

experimentally transplanted canine transmissible veneral sarcoma. J. Vet. Med. Sci., v. 56, n. 1, p.

15-20, 1994.

MIZUNO, S.; FUGINAGA, T.; KUROSAWA, T. Changes in lymphokine-activated killer activity in

peripheral blood lymphocytes from canine transmissible venereal sarcoma models. Exp. Anim., v.

45, n. 3, p. 289-282, 1996.

MIZUNO, S.; FUGINAGA, T.; TAJIMA, M. et al. Role of lymphocytes in dogs experimentally re-

challenged with canine transmissible sarcoma. Jpn. J. Vet. Sci., v. 51, n. 1, p. 86-95, 1989. MOHANTY, G. C.; RAJYA, B. S. Growth and morphological characteristics of canine venereal

tumor cells in vitro. Vet. Pathol., v. 14, p. 420-425, 1977. MOORE, P. F.; ROSSITTO, P. V.; DANILENKO, D. M. Canine leucocyte integrins: characterization

of a CD18 analogue. Tissue Antigens, v. 36, p. 211-221, 1990. MORO, J. V.; TINUCCI-COSTA, M., SILVEIRA, A. C. T. et al. Reactivity of p53 protein in canine

transmissible venereal tumor. Arq. Bras. Med. Vet. Zootec., v. 62, p. 318-323, 2010. MORRIS, J.; DOBSON, J. (eds.). Small Animal Oncology. London: Blackwell Science, 2001. MORRISON, W. B. Cancers of the reproductive tract. In: MORRISON, W. B. (ed.). Cancer in Dogs

and Cats. Baltimore: Williams & Wilkins, p. 581-590, 1998. MOULTON, J. E. Tumor of the genital systems. In: Tumours in Domestic Animals. 2. ed. Los

Angeles: University of California, p. 326-330, 1978.

MUKARATIRWA, S.; CHIWOME, T.; CHITANGA, S. et al. Canine transmissible venereal tumor:

assessment of mast cell numbers as indicators of growth phase. Vet. Res. Commun., v. 30, p. 613-

621, 2006.

MUKARATIRWA, S.; CHITANGA, S.; CHIMATIRA, T. et al. Combination therapy using

intratumoral bacillus Calmette-Guerin (BCG) and vincristine in dogs with transmissible venereal

tumours: therapeutic efficacy and histological changes. Tydskr. S. Afr. Vet. Ver., v. 80, n. 2, p. 92-

96, 2009

MURGIA, C.; PRITCHARD, J. K.; KIM, S. Y. et al. Clonal origin and evolution of a transmissible

cancer. Cell, v. 126, n. 11, p. 477- 487, 2006. NAYAK, N. C.; SAMADDAR, J. Extragenital transmissible venereal tumour in a bitch. Indian Vet.

J., v. 65, p. 537, 1988.

O’SULLIVAN, C.; LEWIS, C. E. Tumor-associated leucocytes: friends or foes in breast cancer

carcinoma. J. Pathol., v. 172, p. 229-235, 1994. OLGIVIE, G. K. Paraneoplastic syndromes. In: WITHROW, S. J. Small Animal Clinical Oncology.

2. ed. Philadelphia: Saunders, p. 32-42, 1996.

OLGIVIE, G. K.; MOORE, A. S. Tumors of reproductive system. In: OLGIVIE, G. K.; MOORE, A.

S. (eds.). Managing the Veterinary Cancer Patient. Trenton: Veterinary Learning Systems, p. 415-

429, 1995.

OUGHTON, S. M. J.; OWEN, L. N. Transplantation of dog neoplasms into the mouse mutant nude.

Res. Vet. Sci., v. 17, p. 414-416, 1974.

PACE, L. W. Immunohistochemical staining of feline malignant fibrous histiocytomas. Vet. Pathol.,

v. 31, p. 168-172, 1994.

PAI, C. C.; KUO, T. F.; MAO, S.T.T. et al. Immunopathogenic behaviors of canine TVT in dogs

following an immunotherapy using dendritic/tumor cell hybrid. Vet. Immunol. Immunopathol., v.

139, p. 187-199, 2011.

PALKER, T. J.; YANG, T. J. Detection of immune complexes in sera of dogs with canine

transmissible venereal sarcoma (CTVS) by a conglutinin-binding assay. J. Comp. Pathol., v. 95, p.

247-258, 1985.

PALKER, T. J.; YANG, T. J. Identification and physicochemical characterization of a tumor-

associated antigen from canine transmissible venereal sarcoma. J. Natl. Cancer Inst., v. 66, n. 4, p.

779-787, 1981.

PANDEY, S. K.; DHAWEDKAR, R. G.; PATEL, M. R. Canine transmissible venereal sarcoma:

clinical trial eighth autogenous formolized vaccine. Indian Vet. J., v. 54, p. 852-853, 1977. PAPAZOGLOU, L. G.; KOUTINAS, A. F.; PLEVRAKI, A. G. et al. Primary Intranasal

transmissible venereal tumour in dog: a retrospective study of six spontaneous cases. J. Vet. Med.,

v. 48, p. 391-400, 2001.

PAREJO, J. S. Estudio experimental de la contagiosidad del linfossarcoma de Sticker. Arch. Zootec.,

v. 19, n. 74, p. 167-212, 1970.

PARK, M. S.; KIM, Y.; KANG, M. S. et al. Disseminated transmissible venereal tumor in a dog. J.

Vet. Diagn. Invest., v. 18, p.130- 133, 2006. PEREIRA, J. S.; SILVA, A. B.; MARTINS, A. L. et al. Immunohistochemical characterization of

intraocular metastasis of a canine transmissible venereal tumor. Vet. Ophthalmol., v. 3, n. 1, p. 43-

47, 2000.

POWERS, R. D. Immunologic properties of canine transmissible venereal sarcoma. Am. J. Vet. Res.,

v. 29, n. 8, p. 1637-1645, 1968.

PRIER, J. E.; JOHNSON, J. H. Malignancy in a canine transmissible venereal tumor. J. Am. Vet.

Med. Assoc., v. 145, n. 11, p. 1092- 1094, 1964. RAMALHO, F. M.; TINUCCI-COSTA, M.; MINE, S. Complicações do tratamento quimioterápico

em cão portador do tumor venéreo transmissível. In: XXI Congresso Brasileiro De Clínicos

Veterinários de Pequenos animais (Anclivepa) e Conferência Sul-Americana de Medicina

Veterinária. Rio de Janeiro – RJ, 2000. Anais do XXI Congresso Brasileiro de Clínicos

Veterinários de Pequenos Animais (Anclivepa) e da Conferência Sul-Americana de Medicina

Veterinária, 2000. Niterói: EdFF, p. 83, 2000.

RICHARDSON, R. C. Canine transmissible venereal tumor. Compend. Contin. Educ. Pract. Vet., v.

3, n. 11, p. 951-959, 1981.

ROGERS, K. S. Transmissible venereal tumor. Comp. Cont. Educ. Pract. Vet., v. 19, n. 9, p. 1036-

1045, 1997.

RUBIN, E.; FARBER, J. L. Pathology. 2. ed. Philadelphia: Lippincott, p. 143-198, 1994. RUNNELLS, R. A.; MONLUX, W. S.; MONLUX, A. W. Principios de Patología Veterinaria –

Anatomía Patológica. México: Continental, p. 17-34. SANCHES, R. C.; REGONATO, E.; ZILIOTTO, L. et al. Doenças neoplásicas em cães: estudo

retrospectivo de 535 casos. In: Congresso Brasileiro de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária,

2000. Goiânia. Anais do Congresso Brasileiro de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária. Goiânia:

Editora da Universidade Federal de Goiás, p. 42, 2000.

SANDUSKY, G. E.; CARLTON, W. W.; WIGHTMAN, K. A. Diagnostic immunohistochemistry of

canine round cell tumors. Vet. Pathol., v. 24, p. 495-499, 1987. SANTOS, F. G. A.; VASCONCELOS, A. N.; NUNES, J. E. S. et al. O tumor venéreo transmissível

canino – aspectos gerais e abordagens moleculares (revisão de literatura). Biosci. J., v. 21, n. 3, p.

41-53, 2005.

SANTOS, J. A. Patologia Geral dos Animais Domésticos. 2. ed. Rio de Janeiro: Interamericana, p.

261-263, 1978.

SHEN,Y.; SHIGEYOSHI, F. A tumor-specific Th2 clone initiating tumor rejection via primed CD8 +

citotoxic T-lymphocyte activation in mice. Cancer Res., v. 56, p. 5005-5011, 1996. SILVA, S. B. Efeito da própolis sobre a agressividade do tumor venéreo transmissível canino:

ensaios in vitro. Botucatu, 2005. 124 p. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina Veterinária e

Zootecnia, Universidade Estadual Paulista.

SILVEIRA, A. C. T.; GERARDI, D.G.; MOURO, J. V. et al. Immunohistochemical expression of B

and T-lymphocytes and TGF-ß in experimentally transplanted canine venereal tumor. Ciência

Rural, Santa Maria, v. 39, n. 4, p. 1148-1154, 2009.

SOBRAL, R. A.; TINUCCI-COSTA, M.; CAMACHO, A. A. Ocorrência de tumor venéreo

transmissível em cães na região de Jaboticabal. Brasil. Ars. Vet., v. 14, n. 1, p. 1-10, 1998. SOUZA, F. F.; LÉGA, E.; FARIA JR., D. et al. Doxorubicin treatment for recurrent canine

transmissible venereal tumor. In: XXIII Congress of the World Small Animal Veterinary

Association, 1998. Buenos Aires, Argentina. Proceedings of XXIII Congress of the World Small

Animal Veterinary Association, p. 772, 1998.

SOUZA, J.; SAITO, V.; NARDI, A. B. et al. Características e incidência do tumor venéreo

transmissível (TVT) em cães e eficiência da quimioterapia e outros tratamentos. Archives Vet. Sci.,

v. 5, p. 41- 48, 2000.

TAYLOR, C. R.; COTE, R. J. (eds.). Immunonecroscopy: a diagnostic tool for the surgical

pathologist. 2. ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994. THEILEN, G. H.; MADEWELL, B. R. Tumors of the skin. In: Vet. Cancer Med. Philadelphia: Lea &

Febiger, p. 171-174, 1979.

THRALL, D. E. Orthovoltage radiotherapy of canine transmissible venereal tumors. Vet. Radiol., v.

23, n. 5, p. 217-219, 1982.

THRALL, P. A.; YANG, T. J. Canine transmissible venereal sarcoma: quantitation of T-lymphocyte

subpopulations during progressive growth and spontaneous tumor regression. J. Natl. Cancer

Inst., v. 74, n. 2, p. 461-467, 1985.

TINUCCI-COSTA, M. O tumor venéreo transmissível canino. Rev. Edu. Contin., v. 2, n. 3, p. 46-52,

1999.

TINUCCI-COSTA, M. Tumor venéreo canino – um caso de localização em ouvido externo. In: XIV

Encontro de Pesquisas Veterinárias, 1992. Jaboticabal. Resumos do XIV Encontro de Pesquisas

Veterinárias. Jaboticabal: Universidade Estadual Paulista, 1992. TINUCCI-COSTA, M. Tumor venéreo transmissível canino: estudos imuno-histoquímicos e de

transplantados xenogênicas e alogênicas. Ribeirão Preto, 1999. 149 p. Tese (Doutorado) –

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo. TINUCCI-COSTA, M.; MACHADO, R. Z.; CUNHA, F. Q. et al. Reatividade imunoistoquímica do

tumor venéreo transmissível canino (TVT). In: XX Congresso Brasileiro de Clínicos Veterinários

de Pequenos Animais (Anclivepa), 1999. Águas de Lindóia. Anais do XX Congresso Brasileiro de

Clínicos Veterinários de Pequenos Animais, p. 112, 1999.

TINUCCI-COSTA, M.; MACHADO, R. Z.; FIGUEIREDO, F. Ratos Rowett nude: um modelo

experimental para o tumor venéreo transmissível canino. Estudos preliminares. In: XX Congresso

Brasileiro de Clínicos Veterinários de Pequenos Animais (Anclivepa), 1999. Águas de Lindóia.

Anais do XX Congresso Brasileiro de Clínicos Veterinários de Pequenos Animais, p. 11, 1999. TINUCCI-COSTA, M.; MACHADO, R. Z.; FIGUEIREDO, F. Tumor venéreo transmissível canino:

Um modelo experimental de policitemia secundária. Estudos preliminares. In: IX Encontro

Nacional de Patologia Veterinária (Enapave), 1999. Belo Horizonte. Anais do IX Encontro

Nacional de Patologia Veterinária (Enapave). Belo Horizonte: Minas Gerais, p. 77, 1999. TSUKAMOTO, T.; KUMAMOTO, Y.; MIYAO, N. et al. Interleukin-6 in renal cell carcinoma. J.

Urol., v. 148, p. 1778-1783, 1992.

VARASCHIN, M. S.; WOUTERS, F.; BERNIS, V. M. O. et al. Tumor venéreo transmissível canino

na região de Alfenas, Minas Gerais: formas de apresentação clínico-patológicas. Clínica Vet., n.

32, p.32-38, 2001.

VERMOOTEN, M. I. Canine transmissible veneral tumor (TVT): a review. J. S. Afr. Vet. Assoc., v.

58, n. 3, p. 147-150, 1987.

VICENTE, W. R. R.; TONIOLLO, G. H. et al. Tumor venéreo transmissível (TVT) com metástases

intra-abdominais. Ars Vet., v. 3, n. 2, p. 223-226, 1987. WILLIANS, D. L. Studies of canine leucocytes antigens: a significant advance in canine

immunology. Vet. J., v. 153, n. 1, p. 31-39, 1997. WITHROW, S. J.; MACEWEN, E. G. Small

Animal Clinical Oncology. 2. ed. Philadelphia: Saunders, 1996. YANASE, M.; TSUKAMOTO, T.; KUMAMOTO,Y. Cytokines modulate in vitro invasiveness of

renal cell carcinoma cells through action on the process of cell attachment to endothelial cells. J.

Urol., v. 153, p. 844-848, 1995.

YANG, T. J. Immunobiology of a spontaneous regressive tumor, the canine transmissible venereal

sarcoma. Anticancer Res., v. 8, n. 1, p. 93-95, 1988. YANG, T. J.; CHANDLER, J. P.; DUNNE-ANWAY, S. Growth stage dependent expression of MHC

antigens on the canine transmissible venereal sarcoma. Br. J. Cancer., v. 55, p. 131-134, 1987. YANG, T. J.; JONES, J. B. Canine transmissible venereal sarcoma: transplantation studies in

neonatal and adult dogs. J. Nat. Cancer Inst., v. 51, p. 1915-1918, 1973. YANG, T. J.; PALKER, T. J.; HARDING, M. W. Tumor size, leucocyte adherence inhibition and

serum levels of tumor antigen in dogs with the canine transmissible venereal sarcoma. Cancer

Immunol. Immunother., v. 33, n. 4, p. 255-262, 1991. YANG, T. J.; ROBERTS, R. S.; JONES, J. B. Quantitative study of lymphoreticular infiltration into

canine transmissible venereal sarcoma. Virchows Arch. B. Cell. Pathol., v. 20, p. 197-204, 1976. ZANDER, A. R.; SARPELL, S.; CUNNINGHAM, B. et al. Plasmapheresis as immunotherapeutic

modality in the treatment of the canine venereal tumor. International Society for Experimental

Hematology, v. 6, n. 9, p.1123-1128, 1980.

 

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