55 Sarcomas de Aplicação

Introdução

Sarcomas de aplicação são neoplasias induzidas pela administração injetável de medicações, principalmente pela via subcutânea. Como essas neoplasias foram inicialmente associadas à aplicação de vacinas, também são conhecidas como sarcomas vacinais. De fato, no final da década de 1980, houve um aumento significativo na incidência dos fibrossarcomas em gatos, principalmente nas regiões da aplicação de vacinas (p. ex., regiões interescapular e lateral do tórax). Hendrick e Goldschmidt, da Universidade da Pensilvânia nos EUA, foram os primeiros a associar as vacinas com o

desenvolvimento desses sarcomas.1 Assim, a crescente incidência dos sarcomas foi atribuída a algumas mudanças nas práticas veterinárias recentemente implantadas no país. Entre elas, a adição de um adjuvante de alumínio nas vacinas contra leucemia viral felina (feline leukemia virus – FeLV). As vacinas de vírus vivo modificado passaram a ser de vírus morto, tornando necessário o adjuvante. Poucos anos depois, a vacina antirrábica tornou-se obrigatória, aumentando a prática da vacinação. Posteriormente, várias pesquisas foram conduzidas sobre o tema, tornando plausível a origem “vacinal” dos sarcomas nos gatos, principalmente por consequência do adjuvante de alumínio.

Esses sarcomas, apesar da incidência crescente, são neoplasias raras e acometem de 1 a 10 gatos para cada 10 mil vacinados. Em geral, são mais jovens os gatos com sarcoma de aplicação em relação àqueles com sarcomas de outra origem. O risco de um gato de desenvolver um sarcoma após a aplicação de uma única vacina é 50% maior em relação a um não vacinado. Quando submetido a duas vacinas, o risco aumenta para 127% e, quando três ou quatro aplicações foram realizadas, para 175%.

A maioria dos sarcomas está associada à aplicação das vacinas polivalente, antirrábica e principalmente contra FeLV (associada ou não com a polivalente). Entretanto, a administração de outros medicamentos, como dexametasona, prednisolona, amoxicilina, penicilina, lufenurona, ou mesmo a aplicação de solução fisiológica por SC têm sido relacionadas com o desenvolvimento dos sarcomas de aplicação. É sabido que o número de vacinas ou medicações injetáveis aplicadas em um mesmo local e a administração de vacinas frias aumentam os riscos para o desenvolvimento desses sarcomas. Dessa forma, torna-se importante que o profissional mapeie as áreas onde foram infundidas as vacinas e/ou fármacos para facilitar a investigação epidemiológica das lesões. A patogenia ainda não está totalmente estabelecida, mas o processo inflamatório e a predisposição genética, associados a um agente indutor (adjuvante de alumínio), desempenham papel fundamental no desencadeamento desses tumores. Atualmente, sabe-se que o processo inflamatório apresenta relação direta com a biologia tumoral, atuando na transformação maligna das células, em especial no desenvolvimento de sarcomas. Traumas, material de sutura, microchips e implantes metálicos foram anteriormente considerados indutores de sarcomas em gatos e os adjuvantes das vacinas parecem ter potencial semelhante. É possível que os felinos apresentem uma resposta inflamatória anormal na presença de corpos estranhos e a traumas, o que predispõe a tumorigênese, por meio da proliferação de fibroblastos e miofibroblastos excessiva.

Nesse contexto, o processo inflamatório libera inúmeras citocinas, as quais podem incitar e interferir na carcinogênese. Essas citocinas estão envolvidas na promoção da transformação maligna, pois estimulam a divisão e a migração de células endoteliais, bem como a ativação do ciclo celular nas células mesenquimais. Entre os fatores de crescimento derivados de plaquetas, o epidermal e o TGFβ são os responsáveis por esse fenômeno.

Além da influência inflamatória na etiologia dos sarcomas por aplicação, estudos no âmbito molecular da doença têm desvendado alterações importantes no genoma dos gatos acometidos. O aumento da expressão do proto-oncogene C-jun, o qual codifica uma proteína associada à proliferação celular, e mutações no gene p53, um supressor de tumor, foram observados nos sarcomas vacinais. É importante salientar que a expressão desses marcadores moleculares é mais intensa nos sarcomas relacionados com vacinas e, nos sarcomas não relacionados com a aplicação, a marcação

é negativa ou fracamente positiva.2

Apesar de poucos relatos na literatura, o sistema imune pode participar na transformação maligna, visto que as células podem desenvolver fenótipos que favoreçam a evasão do sistema imune, impedindo, dessa forma, a imunovigilância. Tal hipótese torna-se plausível em virtude dos bons resultados terapêuticos com a imunoterapia.

A forma multicêntrica da doença está associada ao vírus do sarcoma felino (FeSV). Acomete, principalmente, gatos jovens, a maioria com menos de 4 anos de idade. Apresenta-se como nódulos difusos no tecido cutâneo e subcutâneo após um curto período de incubação viral. As lesões ocorrem, comumente, em locais que sofreram previamente feridas por mordeduras. Essa forma ainda é caracterizada pela rápida evolução e pelo crescimento acelerado dos tumores. Em virtude disso, a ulceração pode estar presente nas neoformações. Já as metástases podem ocorrer em 30% dos casos e os pulmões são os focos secundários mais comuns.

Os FeSV são híbridos verdadeiros e resultam da recombinação entre o genoma do FeLV e os proto-oncogenese celulares do gato. Inúmeras recombinações são possíveis, pois podem ocorrer com diferentes tipos de proto-oncogenes, como o fes, fms ou fgr, surgindo sempre em associações específicas, mas sempre o fibrossarcoma multicêntrico é o produto final. Dessa forma, os fibrossarcomas induzidos por vírus são sempre FeLV positivos. Isso significa que gatos infectados unicamente pelo FeLV têm capacidade de gerar o FeSV. Tal fato é de suma importância, pois permite o diagnóstico diferencial entre as outras formas de sarcomas de tecidos moles em felinos.

Alguns gatos portadores da doença são capazes de produzir um anticorpo específico e, assim, rejeitar as células transformadas. O anticorpo feline oncornavirus-associated cell-membrane antigen (FOCMA) pode alterar o curso da doença, uma vez que induz a regressão tumoral e inibe ou dificulta o desenvolvimento do tumor. Entretanto, não são todos os gatos que o sintetizam, e a depleção humoral é uma possível consequência.

Com a crescente incidência dos sarcomas de aplicação e em razão da relevância dessa afecção, criou-se um grupo de estudos nomeado Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force (VAFSTF), com o objetivo de

aprofundar os conhecimentos sobre o assunto.3 Várias informações atuais sobre etiologia, epidemiologia, patogenia e tratamento encontram-se

disponíveis no endereço eletrônico http://www.avma.org/vafstf/default.asp.

 

Comportamento natural

Os sarcomas por aplicação são comuns nos gatos jovens (6 a 7 anos de idade) e, em geral, ocorrem no tecido subcutâneo, ao passo que os sarcomas de outra origem têm início na derme. De acordo com a VAFSTF, um nódulo situado no local da injeção, com mais de 3 cm de diâmetro, que esteja presente por mais de 2 meses e com crescimento progressivo há 1 mês é altamente suspeito de ser sarcoma e, portanto, deve ser submetido à biopsia. Esses tumores podem se desenvolver de 3 meses a 10 anos após a aplicação de um fármaco. São altamente infiltrativos e aderidos à musculatura, tornando fundamental o diagnóstico precoce. Apesar de agressivo localmente, o índice de metástase é considerado baixo, de 10 a 25%, sendo os pulmões os principais órgãos afetados. Outros órgãos-alvo de metástase são fígado, mediastino, baço, rins, olhos, pâncreas e intestino. A recidiva local é frequente, e muitos gatos são submetidos a sucessivos procedimentos cirúrgicos, que interferem de modo direto na qualidade de

vida do animal. A recidiva pode ocorrer em 28 a 45% dos casos.4-6 O aspecto macroscópico é de uma formação amorfa com áreas de necrose. A inflamação é intensa e, muitas vezes, os nódulos tornam-se ulcerados.

 

Sinais clínicos

Os sinais clínicos de gatos com sarcomas de aplicação dependem da localização e do tamanho da neoplasia. Inicialmente, apresentam-se assintomáticos e observa-se apenas aumento de volume no local da aplicação, formando um nódulo circunscrito de consistência macia a firme. Com o crescimento do tumor, o nódulo torna-se aderido e pode alcançar dimensões suficientes para prejudicar a função dos membros, principalmente os torácicos, quando localizado na região interescapular. Além disso, podem apresentar ulcerações.

A presença de dor também pode ser uma causa da dificuldade de locomoção. Animais com metástase pulmonar apresentam sinais de dispneia e intolerância ao exercício, dependendo do grau de comprometimento dos pulmões. Em gatos com sinais clínicos neurológicos, suspeita-se de metástase no sistema nervoso central em decorrência da infiltração pelo espaço intervertebral e consequente compressão da medula vertebral. Outros sinais clínicos inespecíficos comumente observados são inapetência e apatia.

 

Diagnóstico

O diagnóstico presuntivo da neoplasia é determinado pelo histórico, sinais clínicos e exame físico do paciente. Mas o diagnóstico dos sarcomas de aplicação é definido pelo exame histopatológico. Os sarcomas de aplicação são neoplasias subcutâneas de origem mesenquimal. Algumas diferenças entre eles e outros sarcomas devem ser consideradas. Os sarcomas de aplicação apresentam 51% de componente inflamatório e grandes áreas de necrose, ao passo que os demais apresentam apenas 15% de células inflamatórias. O infiltrado inflamatório é composto principalmente por linfócitos e macrófagos. Quando induzidos pelo adjuvante de alumínio, observa-se um componente acinzentado no interior de macrófagos. O método do ácido aurintricarboxílico pode ser realizado para identificar o depósito de alumínio em algumas áreas e confirmar a origem vacinal do tumor. As áreas de necrose decorrem provavelmente de trombose e formação de abscesso. Dessa forma, quando da realização de biopsia incisional, recomenda-se a remoção de mais de um fragmento, de dimensões significativas e de diferentes áreas. Esse procedimento evita que apenas o tecido necrótico seja enviado ao patologista. Outros critérios de malignidade, como pleomorfismo celular e figuras de mitose, também estão mais evidentes nos sarcomas de aplicação. A classificação histológica mais comum é o fibrossarcoma, mas osteossarcomas, rabdomiossarcoma, liomiossarcoma, condrossarcoma, lipossarcoma e outros também têm sido descritos. Todos apresentam comportamento biológico agressivo e com grande capacidade de invasão no tecido adjacente, pois se insinuam por meio de projeções digitiformes.

Os sarcomas são neoplasias pouco esfoliativas e, por essa razão, raramente são diagnosticados pelo exame citológico. A grande quantidade de células inflamatórias torna ainda mais complicada a identificação das células neoplásicas. Contudo, a citologia aspirativa com agulha fina pode sugerir o tipo de celularidade e auxiliar no diagnóstico diferencial. Outra aplicação prática e bastante útil da citologia nos gatos com sarcomas é a identificação das metástases em linfonodos, essencial para o adequado estadiamento.

O diagnóstico por imagem é fundamental para o estadiamento desses sarcomas. As metástases pulmonares podem ser visibilizadas pelo exame radiográfico (realizado em três incidências) e, quando localizadas em órgãos abdominais, a ultrassonografia é o melhor exame. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética proporcionam extrema precisão quanto às dimensões do tumor e ao comprometimento das estruturas adjacentes, possibilitando o planejamento cirúrgico adequado. Na tomografia computadorizada contrastada, é possível determinar o volume real do tumor, visto que pode dobrar de tamanho quando comparado com a mensuração realizada durante o exame físico do tumor.

Exames laboratoriais (hemograma, bioquímica sérica e urinálise) são úteis paraa a avaliação do estado geral do paciente, principalmente se este será submetido à cirurgia ou à quimioterapia antineoplásica.

O diagnóstico diferencial deve incluir primeiro granulomas pós-vacinais, também causados pelo adjuvante. Essas alterações alcançam seu tamanho máximo 3 semanas após a aplicação e, em geral, regridem em 3 meses. Outras afecções benignas que se assemelham aos sarcomas são abscessos, cistos e paniculite. Linfomas, histiocitomas, mastocitomas, adenomas ou adenocarcinomas sebáceos são algumas das neoplasias que se assemelham ao sarcoma de aplicação.

 

Tratamento

A abordagem precoce e multimodal da doença confere melhores resultados em relação ao manejo da doença. A associação entre o tratamento cirúrgico, a radioterapia e a quimioterapia, quando realizados de forma adequada, propicia o aumento do intervalo livre de doença e da sobrevida global dos

pacientes. A Figura 55.1 mostra o algoritmo de raciocínio que o clínico deve desenvolver durante o atendimento e tratamento do paciente.

Em razão do alto índice de recidiva local, a cirurgia agressiva é o tratamento de eleição. A exérese cirúrgica da neoformação constitui a fase mais importante do tratamento. É no primeiro ato cirúrgico que se obtêm as melhores oportunidades para o resultado satisfatório do procedimento. Para tanto, é de suma importância o planejamento cirúrgico por intermédio dos exames complementares de imagens, para, assim, observar a invasão da neoplasia nos tecidos adjacentes. As margens de segurança devem ser de pelo menos 3 cm, mas o ideal são 5 cm no mínimo. Em nódulos pequenos, esse procedimento se realiza com facilidade. Para obtenção de margens de segurança na profundidade, muitas vezes é necessário remover parte da musculatura ou, ainda, dos processos dorsais das vértebras adjacentes. A amputação de membros pode e deve ser recomendada nos casos do acometimento da neoplasia nos membros pélvicos ou torácicos. O índice de recidiva é considerado alto (46%) e, mesmo com a exérese completa do tumor, a quimioterapia antineoplásica deve ser associada à cirurgia na maioria dos casos. Quando nenhum procedimento terapêutico é estabelecido, o tempo de sobrevida é de aproximadamente 1 mês. Quando o procedimento cirúrgico se faz sem margens de segurança, esse tempo passa em média para 9 meses e, quando a ressecção for com boa margem de segurança, para 16 meses, segundo Henry. 7

A quimioterapia é importante para o controle da doença microscópica, bem como nos casos de tumores recidivantes, irressecáveis ou incompletamente excisados, ou nos metastáticos. Dessa forma, pode ser empregada de forma neoadjuvante e/ou adjuvante no tratamento, ou de maneira paliativa. Os fármacos antineoplásicos utilizados com eficácia variável são doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, mitoxantrona,

carboplatina e ifosfamida. Os protocolos estão dispostos na Tabela 55.1. Não há na literatura estudos prospectivos que avaliem adequadamente a quimioterapia para o tratamento dos sarcomas por aplicação em felinos. Em tumores pequenos, a inclusão da quimioterapia no plano terapêutico proporciona diminuição do índice de recidivas locais, além de prevenir a formação de metástases. Em neoplasias muito grandes, a quimioterapia pode ser iniciada antes do procedimento cirúrgico, objetivando-se a redução da massa tumoral para possibilitar a ressecção cirúrgica com margens de segurança. Nesses casos, a quimioterapia deve ser continuada após a exérese da neoplasia. Um estudo retrospectivo com 12 gatos portadores de fibrossarcoma pós-vacinal irressecável avaliou o uso do protocolo doxorrubicina e ciclofosfamida. Metade dos pacientes teve uma redução de 50% no peso bruto do tumor. Entretanto, as respostas foram efêmeras (cerca de 125 dias). O tempo médio de sobrevida foi maior para os gatos que responderam à quimioterapia, em comparação com os que não responderam (242 e 83 dias, respectivamente). Outro estudo observou um intervalo livre de doença de 771 dias em 20 gatos tratados apenas com o procedimento cirúrgico, ao passo que esse intervalo variou de 460 a 1.687 dias em 49 felinos submetidos à quimioterapia adjuvante com doxorrubicina. Não houve diferença estatística significativa entre os grupos.

A radioterapia é indicada para os casos em que o tumor não foi removido por completo ou quando a cirurgia é contraindicada. Quando associada à cirurgia e quimioterapia, aumenta a duração da remissão, mas parece não interferir no tempo de sobrevida.

 

Prevenção

Uma vez que as vacinas são apontadas como a principal causa dos sarcomas de aplicação, a não realização dessa prática consiste na maneira mais eficaz de prevenção. Entretanto, essa conduta gera polêmica em vários aspectos para a maioria dos profissionais. Em setembro de 2013, foi publicado pela Feline Vaccination Advisory Panel of the American Association of Feline Practitioners um guia completo com recomendações práticas para a imunoprofilaxia vacinal em felinos. Nesse documento, há instruções para o veterinário determinar e avaliar o risco/benefício, por meio da gravidade à exposição aos antígenos, da saúde e do estilo de vida para cada animal,

além dos riscos relacionados com a vacinação propriamente dita.8

De acordo com as recomendações da VAFSTF, a vacina antirrábica deve ser administrada a cada 3 anos. O ideal é que se realizem titulações de anticorpos periodicamente e que os gatos sejam revacinados apenas quando necessário. Todavia, a vacina antirrábica anual é obrigatória e implica questão de saúde pública. Com relação à leucemia viral felina, sugere-se que apenas os gatos que tenham acesso à rua e que residam em regiões demográficas consideradas áreas de risco sejam vacinados.

Figura 55.1 Algoritmo de trabalho para sarcoma de aplicação em felinos. Adaptada de

Martano 5 et al ., 2011. CAAF = citologia aspirativa por agulha fina; RM = ressonância magnética; TC = tomografia computadorizada; VAFSTS = The Vaccine – Associated Task Force.

 

Enquanto um consenso não é estabelecido, a imunização dos gatos continua necessária e os protocolos de vacinação devem ser padronizados com o objetivo de instituir-se uma terapia adequada posteriormente, caso ocorra o desenvolvimento do sarcoma. Preconiza-se que todas as injeções SC ou intramuscular sejam realizadas nas porções distais dos membros ou na cauda. Dessa forma, havendo sarcoma em um desses locais, a amputação pode proporcionar exérese completa, sem manipulação do tecido neoplásico durante a cirurgia, evitando também a disseminação de células malignas na circulação ou metástase por implantação. Além disso, o médico-veterinário deve anotar o local e a data de administração de qualquer injeção e variar o local de vacinação. As regiões lateral do pescoço ou do tórax, dorsal, paralombar e, principalmente, a interescapular devem ser evitadas para a aplicação de qualquer injeção. A exérese de um sarcoma localizado nessas regiões é difícil, sobretudo quando o tumor alcança proporções maiores,

comprometendo estruturas ou órgãos adjacentes.8

Recomenda-se que as vacinas contra a panleucopenia felina e o herpes-vírus felino tipo 1 sejam administradas abaixo do cotovelo direito; já a vacina contra o vírus da leucemia felina abaixo do joelho esquerdo; e a

vacina antirrábica abaixo do joelho direito, todas pela via SC.8 Dessa forma, caso ocorra o desenvolvimento do sarcoma, é possível a remoção com amplas margens de segurança e com pouca ou nenhuma manipulação da massa tumoral. Além disso, o VAFSTF (2005), para prevenir o surgimento de sarcomas nos gatos, sugere vacinar gatos que vivem em uma população de risco, indivíduos com risco real de exposição e desenvolvimento das enfermidades, bem como aumentar o tempo de reforço das vacinas.

 

Tabela 55.1 Protocolos terapêuticos antineoplásicos utilizados no tratamento de sarcoma

de aplicação em gatos.

Protocolos e Doses Dias de administração

quimioterápicos

 

Doxorrubicina 25 mg/m2, IV Repetir a cada 21 dias (4 ciclos)

 

Doxorrubicina 25 mg/m2, IV Administrar a ciclofosfamida 10

dias após a doxorrubicina

 

Ciclofosfamida* 200 a 300 mg/m2, VO Repetir este protocolo a cada 21

dias (4 ciclos)

 

Mitoxantrona 4 a 6 mg/m2, IV Administrar a ciclofosfamida 10

dias após a mitoxantrona

 

Ciclofosfamida* 200 a 300 mg/m2, VO Repetir este protocolo a cada 21

dias (4 ciclos)

 

Ciclofosfamidaz 400 mg/m2, VO A cada 21 dias

 

Vincristina 0,7 mg/m2, IV A cada 7 dias

 

Mitoxantrona 6 a 6,5 mg/m2, IV Repetir a cada 21 a 30 dias (4 ciclos)

 

Carboplatina 250 mg/m2 Repetir a cada 21 a 30 dias (4 ciclos)

 

1,5 mg/cm2, IT Repetir semanalmente

 

Ifosfomida 350 mg/ m2, IV Repetir a cada 21 dias

 

* Caso ocorra anorexia ou mielossupressão grave, administrar a ciclofosfamida na dose de 100

mg/m2 no 3o, 4o, 5o e 6o dia após a doxorrubicina. IT = intratumoral; IV = intravenosa; VO = via Perspectivas futuras

oral.

 

Outra estratégia eficaz é a administração de vacinas por via nasal. É fundamental que novas pesquisas sejam conduzidas para o desenvolvimento dessas vacinas, proporcionando eficácia equivalente à das vacinas injetáveis. Sempre que possível, a via oral deve ser a primeira opção para a administração de antibióticos, anti-inflamatórios, antiparasitários e outros medicamentos.

 

Prognóstico

É variável e depende do tamanho, da localização e do estadiamento tumoral. Além disso, as margens de segurança, o subtipo histológico do tumor e o uso das terapias adjuvantes interferem no prognóstico do paciente. Animais com tumores de até 2 cm, sem metástases, submetidos à exérese completa e quimioterapia ou radioterapia têm o melhor prognóstico e sobrevida de aproximadamente 2 anos. Contudo, a maioria dos animais apresenta tumores grandes, em localizações de difícil remoção cirúrgica, nas quais raramente as margens de segurança são obtidas. Com frequência, esses tumores recidivam em poucos meses. A cirurgia como modalidade terapêutica única remete a resultados pouco favoráveis, especialmente se houver comprometimento das margens com células neoplásicas. O tempo médio de recorrência nos pacientes submetidos ao procedimento cirúrgico inadequado são 2 meses, aos passo que, naqueles que passaram pela exérese radical, ou seja, respeitando-se os limites mínimos das margens, foi de 9 meses Nesses casos, o prognóstico é desfavorável, principalmente nos gatos que não receberam quimioterapia ou radioterapia adjuvante. Outro fator importante e que interfere no prognóstico é a graduação histológica do tumor. Um estudo mostrou que os sarcomas com grau III são mais propensos ao desenvolvimento de metástases quando comparados com os

graus I e II.9

A investigação no âmbito molecular por intermédio das expressões gênicas de diversos tumores é uma realidade na Medicina Veterinária, porém pouco usada no estudo dos sarcomas de tecidos moles vacinais em felinos. Os microarrays são técnicas que permitem a avaliação do genoma para, assim, detectar aberrações cromossômicas que possam implicar tumorigênese, bem como a determinação do prognóstico e a conduta terapêutica-alvo específica por meio das detecções de anormalidades genéticas por essa técnica

molecular.10

Algumas perspectivas no tratamento dos sarcomas de aplicação permanecem em investigação. Entre as terapias-alvo-específicas, o STI-571 (imatinibe), um inibidor de tirosinoquinase, tem apresentado atuação in vitro sobre células de sarcomas vacinais de cobaias. Esse fármaco bloqueia a via de sinalização do PDGF e seu receptor, inibindo a multiplicação das células.

A atividade do taxol, um quimioterápico utilizado no tratamento de neoplasias mamárias, tem sido estudada em células de sarcomas vacinais in vitro. Apesar da efetividade, estudos adicionais devem ser conduzidos para determinar sua distribuição, disponibilidade e toxicidade.

Há evidências de que animais de outras espécies, como os cães, também desenvolvem sarcomas pós-vacinais. O aspecto histopatológico é semelhante ao dos sarcomas felinos, cujo depósito de alumínio pode ser observado pelo método do ácido aurintricarboxílico em metade dos sarcomas considerados pós-vacinais em cães.

Resultados dos estudos pré-clínicos mostram que a terapia gênica com gene terapêutico que codifica a interleucina 12 (IL-12) exibe efeitos antitumorais pronunciados em vários modelos de tumor, entre eles, os

sarcomas de tecidos moles em felinos.11

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