26 Neoplasias Cutâneas

Estadiamento clínico das neoplasias cutâneas O estadiamento clínico das neoplasias, em uma visão geral, objetiva auxiliar no estabelecimento do prognóstico e do tratamento. Para o estadiamento clínico da maioria das neoplasias cutâneas malignas, utiliza-se o método TNM, recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS):

 

• Tumor primário (T):

– TX: tumor primário não pode ser avaliado

– T0: não há evidência de tumor primário

– Tis: carcinoma in situ

– T1: tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimensão

– T2: tumor com mais de 2 cm e até 5 cm em sua maior dimensão

– T3: tumor com mais de 5 cm em sua maior dimensão

– T4: tumor que invade estruturas extradérmicas profundas, por

exemplo, cartilagem, músculo esquelético ou osso

– Nota: no caso de tumores múltiplos sincrônicos, o tumor com a maior

categoria T é classificado e o número de tumores é indicado entre parênteses; por exemplo: T2(5)

• Linfonodos regionais (N):

– NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados

– N0: ausência de metástase em linfonodos regionais

– N1: metástase em linfonodos regionais • Metástase a distância (M):

– MX: presença de metástase a distância não pode ser avaliada

– M0: ausência de metástase a distância

– M1: metástase a distância.

 

Os linfomas e os mastocitomas (neoplasias descritas em outros capítulos) não seguem esse estadiamento, apresentando protocolos próprios. O método TNM baseia-se no tamanho do tumor, na existência de metástase para linfonodos regionais e de metástase a distância. O exame físico cuidadoso é suficiente para a categoria T, enquanto para a identificação das categorias N e M, associam-se os exames de imagem ao exame físico.

 

Marcadores prognósticos

As modalidades de tratamento dos pacientes com câncer de pele têm apresentado considerável avanço nas últimas décadas, impactando diretamente no aumento da sobrevida e na diminuição das taxas de metástase e recidiva tumorais. Entretanto, os efeitos adversos são ainda extremamente comuns, o que preconiza a constante melhoria e o desenvolvimento de biomarcadores capazes de identificar e categorizar os pacientes em grupos visando a direcionar o tratamento e a reduzir os efeitos tóxicos da terapia antineoplásica.

Um biomarcador pode ser definido como uma característica capaz de ser mensurada de forma objetiva e analisada como um indicador de processos biológicos normais, patogênicos, ou ainda respostas farmacológicas/farmacodinâmicas a intervenções terapêuticas. São exemplos o estadiamento tumoral, tipo histológico, perfil imuno-histoquímico, transcriptômico, proteômico e metabolômico.

Os biomarcadores são divididos quanto ao tipo, isto é, marcadores diagnósticos (p. ex., marcadores tumorais), prognósticos e preditivos. Ainda, em termos de significância clínica, os biomarcadores são classificados em três grupos, a saber: grupo 1, representado por marcadores com reconhecida validade e que se correlacionam à resposta clínica (p. ex., expressão de EGFR e HER2 humanos); grupo 2, representado por biomarcadores provavelmente válidos e que provavelmente possam predizer adequada resposta clínica ou efeitos adversos; grupo 3, representado por marcadores em processo de validação.

É importante considerar a diferença entre biomarcadores e fatores preditivos. Os biomarcadores são considerados fatores relacionados com o paciente e com o tumor que podem proporcionar informações a respeito da história natural da doença, como o tempo de sobrevida pós-cirúrgico, sem, no entanto, apresentar relação com o tratamento. Já os fatores preditivos representam fatores relacionados com o paciente e com o tumor que permitem ao oncologista analisar os efeitos clínicos da quimioterapia em relação à taxa de resposta e ao tempo de sobrevida.

 

Classificação geral

A pele é composta por camadas e estruturas diferentes, de modo que todas estão expostas aos riscos de transformação neoplásica. Assim, há a descrição, neste capítulo, dos tumores dos queratinócitos, que envolvem os carcinomas in situ (carcinoma bowenoide in situ e a ceratose actínica) e os carcinomas invasivos (carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas), os papilomas escamoso e viral, o acantoma infundibular ceratinizante (AIC) e a placa viral pigmentada canina e felina, os tumores melanocíticos (melanocitoma e melanoma), o pólipo fibroepitelial e tumores dos anexos cutâneos que acometem as glândulas sudoríparas (cistadenoma e cistadenocarcinoma apócrino, adenoma e adenocarcinoma apócrino secretório, adenoma e adenocarcinoma apócrino ductuolar e carcinoma écrino), as glândulas sebáceas (adenoma e adenocarcinoma sebáceo, epitelioma sebáceo e carcinoma sebáceo epiteliomatoso), as glândulas ceruminosas e os folículos pilosos (pilomatricoma, tricofoliculoma, tricoepitelioma, tricoblastoma e tricolemoma benignos e malignos).

 

Tumores dos queratinócitos

■ Carcinomas in situ

Carcinoma bowenoide in situ (carcinoma de células escamosas multicêntrico in situ)

O carcinoma de células escamosas multicêntrico in situ, em cães e gatos, é denominado doença bowenoide ou carcinoma bowenoide in situ (BISC;

Figura 26.1). A doença de Bowen foi inicialmente descrita em humanos em 1912 e, desde então, tem sido relatada em outras espécies. Porém, existem consideráveis diferenças entre a doença humana e a felina.

A doença de Bowen anogenital humana é causada por papilomavírus humanos (HPV) capazes de induzir carcinogênese cervical. Semelhantemente, têm se detectado de forma crescente variantes caninas e felinas de papilomavírus em lesões do tipo BISC em ambas as espécies. Curiosamente, alguns autores identificaram indícios de HPV nos BISC, na ceratoses actínicas e no carcinoma de células escamosas invasivo em felinos. Fatores imunossupressores atuam de forma significativa na progressão da doença em humanos. De forma análoga, acredita-se que infecções virais (i. e. FIV e FeLV) e tratamentos imunosupressivos (p. ex., ciclosporina e prednisona) podem contribuir para imunossupressão e carcinogênese viral em felinos e cães, respectivamente. As lesões não tratadas em pacientes humanos com doença de Bowen podem evoluir para carcinoma de células escamosas invasivo. De forma análoga, aproximadamente 17% dos pacientes felinos com BISC também progridem para carcinoma espinocelular invasivo.

 

Figura 26.1 Cão da raça Cocker Spaniel acometido por carcinoma bowenoide in situ. Notam-se crostas, blefarite eroso-ulcerativa e piodemite secundária. Imagem cedida por Sofia Borin-Crivellenti.

 

O papel da radiação ultravioleta (UV) na transformação maligna é incerto; porém, acredita-se que os raios UV não desempenhem papel fundamental, visto que os BISC podem surgir de áreas hiperpigmentadas e com abundante manto piloso.

O carcinoma multicêntrico in situ é comum em gatos acima de 10 anos, mas raro em cães. Não há predisposição racial e sexual definida. Entretanto, alguns autores sugerem que raças felinas com manto piloso escasso ou ausente possam ser predispostas.

 

Sinais clínicos e comportamento biológico As lesões são, em geral, em forma de placas crostosas ou verrucosas, solitárias ou múltiplas, podendo ser alopécicas e eritematosas. Ocorrem tanto em áreas pigmentadas quanto nas desprovidas de despigmentação. Pode haver prurido secundário a infecções fúngicas e bacterianas associadas. Afetam, preferencialmente, face, pescoço, membros torácicos e dígitos. É possível a progressão das lesões in situ para carcinoma de células escamosas invasivo.

 

Diagnóstico citopatológico

A literatura é escassa e não permite conclusões definitivas.

 

Diagnóstico histopatológico

O carcinoma boweinoide in situ pode ser dividido em histotipos irregulares não hiperceratóticos e verrucoso hiperceratótico. O BISC apresenta hiperplasia marcada da epiderme e infundíbulos foliculares, hiperceratose ortoceratótica e paraceratótica, hiperpigmentação epidérmica associadas à moderada/intensa displasia dos ceratinócitos. Ainda, pode-se observar apoptose de ceratinócitos, ceratinócitos multinucleados, baixa/moderada atividade mitótica, sinais dérmicos de exposição solar e efeito citopático viral (i. e. coilócitos e aumento no volume dos grânulos cerato-hialínicos). A principal característica, além da displasia, é a ausência de invasão da membrana basal (in situ). O principal diagnóstico diferencial é a ceratose actínica.

Em alguns casos, as características histopatológicas não são conclusivas na distinção entre as ceratoses actínicas e os carcinomas bowenoides in situ. A apresentação clínica e a análise imuno-histoquímica podem, então, ser elucidativas.

 

Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos A detecção imuno-histoquímica do papilomavírus (PV) e da proteína p53 pode auxiliar no diagnóstico diferencial entre BISC e ceratose actínica. A exposição à luz UV induz mutações no p53 e consequente acúmulo intracelular; em contrapartida, os papilomavírus são capazes de induzir a degradação do p53, impedindo sua detecção. Em um estudo, 100% dos casos de ceratose actínica foram negativos para PV; entretanto, a expressão de p53 e PV variou nos casos de BISC. Embora os resultados sejam interessantes, a presença ou ausência de marcação não é confirmatória para nenhuma das lesões. Reiterando, deve-se sempre considerar os sinais clínicos, microscópicos e imuno-histoquímicos em conjunto.

 

Estadiamento

O estadiamento segue o modelo TNM descrito inicialmente neste capítulo.

 

Tratamento

No caso das lesões solitárias, a exérese cirúrgica é recomendada, assim como a criocirurgia ou a remoção a laser. Porém, novas lesões podem se originar após o procedimento cirúrgico. Há relato de caso que respondeu satisfatoriamente à administração tópica de 5-fluoruracila, 2 a 3 vezes/semana, havendo redução e controle do surgimento de outras lesões. Ainda, pode-se utilizar a administração tópica de imiquimode creme 5%, a cada 24 a 48 h, de 2 a 3 semanas, como terapia imunomoduladora. Nos casos de tratamento tópico, recomenda-se o uso de colar elisabetano para evitar a ingestão do fármaco. Em gatos, a administração oral de 5 a 10 mg de acitretina/gato/dia pode ser efetiva.

 

Prognóstico

O prognóstico é reservado, pois novas lesões podem se desenvolver.

 

Ceratose actínica A ceratose actínica é uma proliferação pré-maligna de ceratinócitos

epidérmicos atípicos em cães e gatos expostos à luz solar (Figura 26.2). A exposição crônica e excessiva à luz ultravioleta, principalmente em áreas hipopigmentadas, não pigmentadas e/ou com escasso manto piloso, é a principal causa das ceratoses actínicas. A exposição prolongada gera danos diretos e indiretos ao DNA dos ceratinócitos epidérmicos que podem sofrer transformação maligna e progredir para o carcinoma de células escamosas invasivo. O gene supressor tumoral p53 é um dos principais alvos do dano solar. Sequências de DNA viral, isto é, papilomavírus, foram encontradas em ceratoses actínicas de cães e gatos.

A designação neoplasia intraepidérmica dos ceratinócitos tem sido sugerida por alguns autores. Em até 1% dos pacientes humanos não submetidas à fotoproteção, há evolução da lesão pré-maligna para o carcinoma de células escamosas. Em cães, é comum ser encontrada intensa displasia epidérmica contígua a zonas com carcinoma francamente invasivo.

Figura 26.2 Abdome de cão da raça American Pitbull acometido por ceratose actínica. Notam-se hiperplasia cutânea, eritema intenso e pigmentação.

 

A ceratose actínica é mais frequente em cães das raças Dálmata, Whippet, Greyhound Italiano, American Staffordshire Terrier, Bull Terrier, Beagle, Basset Hounds e em gatos de pelo curto e branco. Além disso, pacientes idosos tendem a apresentar maior frequência.

 

Sinais clínicos e comportamento biológico A incidência da ceratose actínica varia conforme a localização geográfica do ambiente em que o paciente vive, assim como o hábito de se expor demasiadamente à luz solar. Os autores têm observado na rotina clínica que a maioria dos cães de raças brancas, como o American Pitbull e o Bull Terrier, que são acometidos por ceratose actínica também é portadora sintomática de hipotireoidismo. Isso pode explicar a intensa necessidade que esses cães têm de buscar a luz solar, por conta da termofilia que costumam apresentar.

Manifesta-se com lesões únicas ou múltiplas. Nos gatos, são mais observadas na cabeça (pálpebras, pinas, plano nasal e focinho). Já as áreas acometidas nos cães são o plano nasal, o abdome, o tórax ventral, a porção medial dos membros pélvicos e, menos comumente, o dorso. Apresentam-se com eritema, descamação, pele ressecada, hipotricose ou alopecia e hiperceratose acentuada nas áreas afetadas.

 

Diagnóstico citopatológico

A citologia pode ser utilizada nos casos de ceratose actínica. Christensen et

al.1, utilizando amostras humanas obtidas por escarificação, demonstraram a presença de ceratinócitos displásicos com maior tendência à individualização. Entretanto, o padrão-ouro é a análise histopatológica.

 

Diagnóstico histopatológico As ceratoses actínicas são caracterizadas por hiperplasia epidérmica com displasia e atipia dos ceratinócitos, hiperceratose, paraceratose, aumento do índice mitótico, inflamação dérmica, comedos actínicos, furunculose actínica, elastose e fibrose solar. O marco central é a ausência de invasão da membrana basal da epiderme pelos ceratinócitos atípicos. O principal diagnóstico diferencial, principalmente em felinos, é o BISC.

 

Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos A imunoexpressão de Ki-67 nas ceratoses actínicas carece de valor prognóstico e diagnóstico, além de não estar correlacionada com as taxas de recidiva, sobrevida e metástase em cães. Em humanos, o índice Ki-67 pode ser usado na diferenciação das ceratoses actínicas e carcinomas invasivos.

Inibidores da atividade das COX-2 têm sido utilizados para inibir o crescimento de lesões pré-cancerosas e malignas com relativo sucesso em cães. Outros estudos demonstraram ainda que a expressão de COX-2 não está relacionada com as taxas de recidiva, sobrevida e metástase em cães.

Alguns estudos sugerem que exista uma facilitação da resposta antitumoral local associada à expressão do MHC – classe II nos ceratinócitos epidérmicos das ceratoses actínicas felinas, em conjunção ao aporte inflamatório observado na maioria dos casos analisados.

A detecção imuno-histoquímica do papilomavírus (PV) e da proteína p53 pode auxiliar no diagnóstico diferencial entre BISC e ceratose actínica (ver item Carcinoma bowenoide in situ).

 

Estadiamento

Não se aplica.

 

Tratamento

Os autores recomendam considerar sempre a possibilidade de progressão das lesões para o carcinoma espinocelular quando se trata do tratamento da ceratose actínica. Para tanto, recomenda-se retirar por completo o paciente da exposição solar, assim como vestir roupas e utilizar filtro solar com fator de proteção solar 30 ou superior, em base gel para o corpo e na forma de filtro labial para focinho e plano nasal, se possível, a cada 4 h. Sugere-se controlar a inflamação da pele por meio da administração de anti-inflamatórios não esteroidais, como o firocoxibe (5 mg/kg VO, a cada 24 h por até 3 meses), vitamina E 400 UI/20 kg de peso corporal VO, a cada 24 h e ômega 3 (óleo de peixe) (1 g/5 kg peso corporal VO, a cada 24 h). Preconiza-se a hidratação da pele com o uso de xampus contendo ureia de 4 a 6% em banhos semanais ou de sprays para uso diário à base de ureia a 3% e aloe vera a 2% e de ampolas contendo ceramidas (Allerderm Spot on® – Virbac) para uso semanal, após os banhos.

Recomenda-se a ressecção cirúrgica das lesões isoladas, assim como o emprego da fototerapia ou da criocirurgia nesses casos. Pode-se utilizar a isotretinoína (1 mg/kg VO a cada 24 h, com dose de manutenção de 0,5 mg/kg), ou a administração tópica de 5-fluoruracila ou do imiquimode creme 5%, 2 a 3 vezes/semana como opções de controle das lesões.

 

Prognóstico

O prognóstico é variável e depende do grau de diferenciação e do local das lesões. Deve-se sempre considerar a possibilidade de progressão do quadro para carcinoma espinocelular, que torna o prognóstico pior.

 

Perspectivas futuras

A expressão de COX-2, demonstrada em alguns estudos, abre perspectivas para ensaios clínicos adicionais envolvendo a utilização de inibidores de COX-2 no tratamento das ceratoses actínicas felinas e caninas, bem como na prevenção da transformação maligna de lesões pré-cancerosas.

Estudos adicionais relacionados com o índice Ki-67 são necessários, uma vez que os trabalhos em cães e gatos ainda são incipientes. Ademais, o espaço amostral da maioria dos estudos é pequeno, o que demanda análises em larga escala, visando a conclusões válidas.

 

■ Carcinomas invasivos

Carcinoma basocelular

Atualmente, o carcinoma basocelular é definido como um tumor de baixo grau de malignidade originário da camada basal da epiderme interfolicular

ou folicular (Figura 26.3). Em humanos, a exposição solar crônica, mutações gênicas e vias de sinalização específicas participam na carcinogênese; interessantemente, há relatos de coexistência de carcinomas basocelulares com lesões actínicas em cães e gatos. Nos felinos, suspeita-se que os papilomavírus participam da carcinogênese. Evidências crescentes indicam a participação ativa de células epiteliais com capacidade tronco na gênese tumoral dos carcinomas basocelulares.

Figura 26.3 Carcinoma basocelular em felino doméstico. Imagem cedida por Alexandre Pasternak.

 

Os carcinomas basocelulares são raros, representando menos de 0,3% e 1,25% dos tumores cutâneos em cães e gatos, respectivamente. Dados epidemiológicos mais antigos relatam taxas de incidência maiores, provavelmente por considerar outros tumores com predomínio de células basais, isto é, tricoblastomas e neoplasias apócrinas, na antiga classe dos tumores de células basais. Ocorrem com maior frequência em cães com 8 anos e gatos com 10 anos. As raças Siamês, Cocker Spaniels, Kerry Blue Terriers, Shetland Sheepdog, Husky Siberiano, Springer Spaniel Inglês e Poodle parecem ser predispostas.

 

Sinais clínicos e comportamento biológico Os carcinomas de células basais, geralmente, apresentam-se como placas firmes ou nódulos umbilicados, que medem de milímetros a centímetros. Nos gatos, as lesões costumam ser multicêntricas. Observam-se alopecia, crostas e úlceras, e a pele pode parecer tingida de preto ou azul, em virtude do depósito de melanina no interior da neoplasia. Em gatos, as lesões estão mais distribuídas na face, incluindo focinho e orelhas, enquanto nos cães, são localizadas no tronco, especialmente em regiões de pele glabra.

 

Diagnóstico citopatológico

O potencial maligno dos tumores de células basais, incluindo o carcinoma basocelular, é de difícil definição citológica, uma vez que os critérios de malignidade nem sempre estão presentes. As células basais são monomórficas, pigmentadas ou não, redondas a alongadas, com núcleo em posição central ou basal, cromatina fina e um nucléolo distinto eventual. Em termos arquiteturais, podem arranjar-se em grupos coesos lineares ou de forma individualizada. Fibroblastos reativos, fibrócitos, melanócitos e células inflamatórias também podem ser observados. Os principais diagnósticos diferenciais incluem os pilomatricomas, tricoepiteliomas, carcinomas de células escamosas e o AIC, uma vez que todos podem apresentar considerável quantidade de células basais. Entretanto, a maioria dos tumores de células basais pode não apresentar tais células nas amostras.

 

Diagnóstico histopatológico

Os carcinomas basocelulares são divididos em padrão sólido, ceratinizante (ceratótico) e com predomínio de células claras.

Os carcinomas basocelulares sólidos localizam-se na derme, apresentam configuração em placa e continuidade com a epiderme. As células que os compõem são similares às células basais da epiderme e folículos pilosos. O pleomorfismo celular e atipia são mínimos, o que confere a esses tumores aspecto histológico pseudobenigno. O índice mitótico é de moderado a alto, com eventuais figuras de mitose atípicas. As células da periferia tendem a organizar-se em paliçada. Ainda, podem-se observar zonas de diferenciação escamosa, centros de necrose e formação de fendas estromais artefatuais. Os diagnósticos diferenciais incluem os adenomas/carcinomas ductulares sólido-císticos, epiteliomas sebáceos, tricoblastomas e carcinoma sebáceos epiteliomatosos.

Os carcinomas basocelulares ceratinizantes são similares ao variante sólido, porém apresentam maior melanização e maior ceratinização nos padrões infundibular, tricolemal e matricial. Os diagnósticos diferenciais incluem os tricoepiteliomas benignos e malignos, pilomatricomas malignos e os carcinomas basoescamosos.

Os carcinomas basocelulares com predomínio de células claras são idênticos à variante sólida, porém as células basais apresentam citoplasma claro. Os diagnósticos diferenciais incluem melanomas de células balonosas, tricolemomas do tipo bulbar, carcinomas sebáceos sebocíticos, bem como qualquer outra neoplasia com predomínio de células claras.

 

Marcadores diagnósticos e prognósticos

Simeonov e Simeonova2,3, estudando parâmetros morfométricos nucleares citológicos e histológicos, observaram que carcinomas basocelulares recorrentes apresentavam valores de área, perímetro e diâmetro nuclear superiores aos não recorrentes em cães e gatos. Ainda, diferentes histotipos apresentaram diferenças significativas em gatos, sugerindo que a morfometria nuclear teria valor preditivo em relação à taxa de crescimento tumoral e diferenciação histológica.

Os principais marcadores imuno-histoquímicos usados no diagnóstico diferencial dos carcinomas basocelulares (embora não existam marcadores específicos validados para esse tipo tumoral em cães e gatos) são:

 

• AE1/AE3

• CK8

• CK13

• CAM 5.2 (CK7/8)

• MITF-M

• Vimentina.

 

Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão e distribuição da marcação. Recomenda-se a consulta dos artigos na referência bibliográfica e outras fontes.

 

Estadiamento

O estadiamento clínico segue o modelo TNM.

 

Tratamento

A excisão cirúrgica com ampla margem é o tratamento de escolha, quando possível. A radioterapia e a criocirurgia podem auxiliar no tratamento quando a exérese neoplásica completa não for possível.

 

Prognóstico

O prognóstico é bom, porém, em alguns casos, pode haver lesões metastáticas.

 

Perspectivas futuras

As proteínas de membrana BerEP4 e antiapoptóticas bcl-2, úteis no diagnóstico dos carcinomas basocelulares em humanos, podem talvez apresentar também eficácia na identificação desse tipo tumoral em cães e gatos.

 

■ Carcinoma invasivo Carcinoma de células escamosas (carcinoma espinocelular, carcinoma epidermoide)

O carcinoma de células escamosas (CCE) é uma neoplasia maligna comum em cães e gatos e que demonstra diferenciação em ceratinócitos (Figuras 26.4 a 26.6). O desenvolvimento do carcinoma de células escamosas está associado à exposição crônica à radiação UV em áreas geográficas com intensa exposição solar. Outras potenciais causas incluem a participação de papilomavírus oncogênicos, queimaduras, lesões não malignas prévias (i. e. cistos foliculares) e doenças de cunho inflamatório crônico (i. e. otite externa e lúpus eritematoso discoide). A categorização desses tumores em dois grupos distintos, ou seja, carcinomas de áreas corporais fotoexpostas ou fotoprotegidas (com abundante manto piloso e hiperpigmentação), pode ser importante em termos de causalidade, segundo alguns estudos.

A provável associação causal entre oncogênese viral e transformação maligna dos ceratinócitos é substanciada por: há progressão tumoral de carcinomas bowenoides in situ e placas epidérmicas pigmentadas positivos para PV em carcinomas espinocelulares; existe amplificação de genes associados aos PV em amostras de carcinomas de células escamosas; e há maior frequência de detecção de produtos de amplificação gênica de PV em tumores de áreas fotoprotegidas comparados àqueles de áreas fotoexpostas.

Mutações do gene supressor tumoral p53 e a superexpressão da proteína p53, passíveis de detecção imuno-histoquímicas em cães e gatos, também podem participar no processo de carcinogênese. Além disso, doenças que causem despigmentação, isto é, pênfigo eritematoso, vitiligo e lúpus eritematoso discoide, podem predispor os pacientes a dano actínico e, consequentemente, ao desenvolvimento do carcinoma espinocelular.

Figura 26.4 Gato, sem raça definida, acometido por carcinoma espinocelular. Nota-se envolvimento das pálpebras, das orelhas e das narinas. Imagem cedida por Reinaldo J. G. Palacios Junior.

 

 

Figura 26.5 Abdome de cão da raça American Pitbull acometido por carcinoma espinocelular. Observam-se importantes áreas de ulceração. Imagem cedida por Reinaldo J. G. Palacios Junior.

 

Figura 26.6 Carcinoma de células escamosas em cão. Hematoxilinaeosina, 200 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado Costa.

 

O carcinoma de células escamosas ocorre em cães idosos, de ambos os sexos, com maior incidência entre 6 e 10 anos. As raças Keeshond, Schnauzer, Basset Hound, Collie, Dálmata, Pitbull Terrier e Beagle estão sob maior risco. Cães de pelo curto e manto piloso ventral branco ou malhado também estão predispostos. Em gatos, não há predisposição sexual ou racial; entretanto, observa-se maior incidência em pacientes entre 9 e 14 anos de idade, aqueles com pelos faciais brancos ou pelagem branca.

 

Sinais clínicos e comportamento biológico Assim como na ceratose actínica, a incidência do carcinoma de células escamosas depende da incidência solar regional, assim como do tempo de exposição ao sol dos cães e gatos predispostos. É importante salientar a possibilidade de os cães acometidos por essa neoplasia apresentarem hipotireoidismo, que deve ser investigado.

O padrão de distribuição de lesões é semelhante ao da ceratose actínica, sendo mais observado na face e nas pinas dos gatos; já nos cães, nas pálpebras, no plano nasal, no abdome, no tórax ventral e na parte medial dos membros pélvicos. Nesse caso, as lesões costumam se apresentar com eritema intenso, descamação, hipotricose ou alopecia, erosões ou ulcerações e hemorragia. Os tumores costumam ser altamente invasivos e localmente destrutivos, promovendo deformações anatômicas nas pinas e no focinho.

As metástases ocorrem com pouca frequência, sendo as regionais (para pele e linfonodos adjacentes) as mais esperadas, enquanto as metástases a distância, para outros linfonodos e pulmões, são incomuns.

 

Diagnóstico citopatológico

As características citomorfológicas dos carcinomas de células escamosas

variam de acordo com o grau de diferenciação. Garma-Aviña4 descreve de forma pormenorizada todas as características em amostras coradas com corantes do tipo Romanovsky e Papanicolaou. Aos interessados em se aprofundar no assunto, recomenda-se a leitura do artigo. A seguir, serão descritas apenas as características gerais.

Os carcinomas de células escamosas são representados por células escamosas intermediárias a superficiais bem diferenciadas típicas e/ou células com maior grau de anaplasia, variando de poligonais clássicas até em aspecto de girino. Os critérios de malignidade incluem assincronia de maturação nuclear e citoplasmática, anisocariose, anisocitose, anisonucleólises marcadas, pleomorfismo marcado. Algumas células podem apresentar vacúolos claros múltiplos intracitoplasmáticos em disposição

perinuclear e emperipolese. Ainda, Grandi et al.5 descreveram as características citológicas da variante acantolítica dos carcinomas de células escamosas.

Porém, não é recomendada a graduação dos carcinomas de células escamosas na citologia, por escassez de estudos de validação em Medicina Veterinária.

 

Diagnóstico histopatológico

Os carcinomas de células escamosas podem ser graduados pelo sistema de Border (graus I a IV) ou simplesmente em tumores bem, moderadamente e pouco diferenciados. Existem trabalhos que utilizam ambos os sistemas em Medicina Veterinária, porém o sistema de Border é mais usado em humanos.

Os carcinomas bem e moderadamente diferenciados apresentam maturação dos ceratinócitos neoplásicos ordenada, isto é, ceratinócitos basais não ceratinizados na periferia e ceratinizados ao centro das estruturas epidérmicas neoplásicas, formação de pérolas córneas e índice mitótico variável. À medida que o grau de malignidade aumenta, há uma tendência a aumento do número de camadas de ceratinócitos basais, diminuição da quantidade de pérolas córneas, aumento do índice mitótico e anaplasia.

Os carcinomas pouco diferenciados apresentam as mesmas características de malignidade mencionadas anteriormente, porém mais acentuadas. Além disso, pode haver disceratose, individual ou em grupo. Os principais diagnósticos diferenciais incluem outros carcinomas anaplásicos. Variantes menos comuns incluem os carcinomas de células escamosas acantolítico/pseudoglandular, de células fusiformes, em anel de sinete e o verrucoso.

 

Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos O índice de proliferação medido pelo Ki-67 e o estágio clínico demonstraram correlação com o tempo de sobrevida livre de progressão em gatos com carcinomas de células escamosas do plano nasal submetidos à radioterapia. Em outro estudo, o índice Ki-67 e a área de marcação pelo AgNOR dos carcinomas espinocelulares e acantomas infundibulares ceratinizantes demonstraram diferenças significativas, indicando que ambos os tumores constituem-se entidades clínicas distintas.

Pacientes felinos com carcinomas de células escamosas positivos para o receptor do EGFR na imuno-histoquímica demonstraram menor intervalo livre de doença e tempo de sobrevida, sugerindo que a expressão de EGFR apresente significância prognóstica negativa.

O padrão de imunoexpressão de proteínas do choque térmico (i. e. Hsp27, Hsp72 e Hsp73) não permitiu a diferenciação dos AIC e carcinomas espinocelulares.

Os principais marcadores imuno-histoquímicos usados no diagnóstico dos carcinomas de células escamosas de cães e gatos são:

 

• AE1/AE3

• CK5/6

• CK8

• CK13

• S-100

• CAM 5.2 (CK7/8)

• a-SMA

• MITF-M

• Vimentina.

 

Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão e distribuição da marcação. Recomenda-se a consulta dos artigos nas referências bibliográficas e outras fontes.

 

Estadiamento

O estadiamento clínico segue o modelo TNM.

 

Tratamento As mesmas recomendações dadas para a ceratose actínica são úteis no controle da progressão do carcinoma espinocelular. Adicionam-se as modalidades de quimioterapia intralesional, utilizando-se a cisplatina, carboplatina (1,5 mg/cm3, a cada 7 dias, até remissão), fototerapia, criocirurgia e eletroquimioterapia, de acordo com o tamanho, a localização e a progressão das lesões. Um exemplo de protocolo é a administração de

bleomicina intralesional (1 UI/cm3 de tumor, associada à administração de pulsos elétricos (eletroquimioterapia). A quimioterapia sistêmica pode ser realizada, embora seus resultados isoladamente não sejam animadores. Pode-se empregar a carboplatina (250 a 300 mg/m2, a cada 21 dias, de 4 a 6

sessões) ou a doxorrubicina (30 mg/m2 a cada 21 dias, de 4 a 6 sessões).

 

Prognóstico

O prognóstico depende da localização e do grau de diferenciação do carcinoma espinocelular, considerado ruim nos casos em que as narinas estão envolvidas, e reservado quando o abdome é acometido, por exemplo.

 

Perspectivas futuras

A atuação dos papilomavírus na oncogênese dos carcinomas de células escamosas humanos pode ser detectada indiretamente por imuno-histoquímica. O vírus induz alterações na expressão das proteínas pRB, p53 e p16. Semelhantemente, existem alterações em amostras de BISC, placa viral e carcinoma espinocelular de felinos. Nesse contexto, são importantes a confirmação da participação viral na oncogênese e a validação dos resultados encontrados quanto à imunoexpressão dessa e de outras proteínas, visando à prevenção (i. e. vacinação) e ao diagnóstico diferencial entre BISC (provável origem viral) e anti-inflamatório não esteroides ceratose actínica.

A expressão de COX-2 tem sido demonstrada em carcinomas de células escamosas e implicada em sua oncogênese. A inibição de COX-2 por anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) tem demonstrado resultados satisfatórios em termos de remissão parcial em humanos. De forma análoga, estudos demonstraram forte expressão de COX-2 em carcinomas espinocelulares de cães. Fármacos inibidores da atividade COX-2 apresentam uso potencial; entretanto, é necessário verificar a real eficácia no tratamento neste tipo de distúrbio neoplásico.

A densidade microvascular intratumoral (DMI) é uma medida quantitativa da extensão da angiogênese tumoral e está correlacionada com agressividade, baixa sobrevida, maior incidência de metástases e, portanto, pior prognóstico. Em cães, a DMI é proporcional ao grau histológico, o que sugere que sua quantificação possa fornecer critérios adicionais relacionados com o grau de malignidade e de taxa de crescimento tumoral.

Diferenças na expressão de β-catenina de membrana em tumores malignos e benignos epidérmicos e foliculares em cães, incluindo os carcinomas de células escamosas, sugerem que possa haver correlação entre a aquisição do fenótipo maligno, a infiltração tumoral e a metástase.

Em humanos e cães, estudos propõem que a survivina constitua-se um importante marcador diagnóstico na avaliação do prognóstico e fator preditivo da resposta ou resistência à quimioterapia. Entretanto, análises de correlação entre a expressão do marcador, fatores prognósticos e seguimento clínico são necessárias.

 

■ Papilomas escamoso e viral Os papilomas são neoplasias benignas originárias do epitélio escamoso que podem apresentar etiologia viral e não viral.

Os papilomas não virais ou escamosos são incomuns em cães e raros em gatos, e não apresentam efeitos citopáticos virais. Acredita-se que tenham etiologia traumática e não se conhece predisposição sexual ou racial.

Os papilomas virais são causados em sua grande maioria por papilomavírus, que são vírus de DNA não envelopados, transmitidos por contato direto ou indireto, e que apresentam intenso epiteliotrofismo por

células epiteliais escamosas cutâneas e das mucosas (Figura 26.7). Diversos subtipos já foram descritos; entretanto, novas variantes têm sido constantemente identificadas por técnicas moleculares. É importante destacar que alguns papilomas podem progredir para carcinomas de células escamosas.

As síndromes clínicas, descritas a seguir, são classificadas de acordo com a distribuição anatômica das lesões, os aspectos histológicos e imuno-histoquímicos, a amplificação de produtos gênicos por reação em cadeia pela polimerase (PCR) e resultados de hibridação in situ (FISH/CISH).

Os papilomas cutâneos ocorrem ocasionalmente em cães idosos, comumente em machos das raças Cocker Spaniel e Kerry Blue Terriers. Há participação de papilomavírus oncogênicos. Em gatos, ocorre em pacientes adultos, sem predisposição anatômica, sexual ou racial.

Os papilomas cutâneos invertidos ocorrem em cães de 3 meses a 8 anos de idade, sem predisposição sexual. As raças Whippet, Bernese, Setter Irlandês , Beagle, Dogue Alemão, Cocker Spaniel e Kerry Blue Terrier são predispostas. Há participação de papilomavírus oncogênicos e são raros em gatos.

Os papilomas cutâneos papulares pigmentados múltiplos ou papilomatose pigmentada invertida (subtipo de Le Net) foram relatados em um Boxer com 6 anos de idade após terapia sistêmica com glicocorticosteroides.

Figura 26.7 Cavidade oral de cão acometido por papilomatose oral. Imagem cedida por Igor L. S. Senhorello.

 

As placas pigmentadas múltiplas são relatadas em Schnauzer miniatura, Shar Pei e Pug entre 2 e 4 anos de idade. Há participação ativa de papilomavírus oncogênicos.

Os papilomas múltiplos são descritos nos coxins digitais de cães, comumente em dois ou mais. Não há etiologia viral comprovada.

Em gatos, a síndrome dos papilomas virais múltiplos ocorre em pacientes de meia-idade a idosos, sem predisposição racial ou sexual definida.

 

Sinais clínicos e comportamento biológico Os papilomas escamosos são delicados e se apresentam em massas pedunculares que lembram franjas. São menores que os papilomas virais, que, por sua vez, lembram verrugas e são mais observados na face, nas pálpebras, nas regiões distais dos membros e na conjuntiva.

Com relação aos papilomas virais, ocorrem mais comumente no cão e com menos frequência nos gatos. Podem ser únicos ou múltiplos, de aspecto séssil ou pedunculado. O envolvimento de múltiplas lesões, por sua vez, denomina-se papilomatose cutânea. Pode ocorrer hiperceratose abundante nas lesões, o que as torna parecidas com cornos cutâneos. Acometem face, com destaque para o envolvimento mucocutâneo, orelhas e extremidade dos membros. Outras lesões isoladas podem estar distribuídas ao longo do dorso. Papilomas caninos podem persistir por 4 a 6 meses na cavidade oral e de 6 a 12 meses na pele, antes de sua regressão.

 

Diagnóstico citopatológico

De forma geral, o exame citopatológico per se não é conclusivo. As amostras são caracterizadas por predomínio de ceratinócitos maduros nucleados e anucleados maduros típicos.

 

Diagnóstico histopatológico

Os papilomas escamosos são caracterizados por hiperplasia epidérmica papiliforme (papiloma exofítico) ou em placa (verruca plana) e hiperceratose ortoceratótica que repousa sobre cernes digitiformes colagenosos. Não há evidências de efeito citopático viral, importante na diferenciação dos papilomas virais. Outro diagnóstico diferencial são os pólipos fibroepiteliais.

Os papilomas virais apresentam morfologia similar aos escamosos. Entretanto, há evidências de efeito citopático viral tais como gigantismo dos grânulos cerato-hialínicos, coilocitose, palidez citoplasmática e corpúsculos de inclusão intranucleares. Outros diagnósticos diferenciais incluem os ceratomas de coxim digital e cornos cutâneos felinos.

O papiloma invertido apresenta-se em formato de taça, com cerne central de queratina ou paraceratose. Nessa variante, a epiderme hiperplásica projeta-se na direção da derme. O principal diagnóstico diferencial é o AIC.

O papiloma viral múltiplo felino apresenta hiperplasia epidérmica e infundibular em placa, hipermelanose, hiperceratose ortoceratósica, degeneração balonosa e grânulos de cerato-hialina anormais. Inclusões virais intracitoplasmáticas e intranucleares são comuns.

 

Marcadores diagnósticos e prognósticos A imuno-histoquímica, a hibridação in situ e a amplificação de produtos gênicos pela PCR para papilomavírus são indicadas na diferenciação entre papilomas escamosos e virais.

 

Estadiamento

Não se aplica.

 

Tratamento

A remoção cirúrgica pode ser curativa para lesões únicas persistentes, devendo-se tomar cuidado com o manejo do tecido, a fim de evitar contaminação do sítio cirúrgico com partículas virais. A criocirurgia e a ablação a laser também podem ser utilizadas, sendo que, geralmente, há necessidade de repetição do procedimento.

Antimetabólicos podem ser administrados, com a intenção de inibir a síntese de DNA viral, tal como a aplicação tópica de 5-fluoruracila 0,5% a cada 24 h, por 5 dias e depois, a cada 7 dias por 4 a 6 semanas (para cães). Há relatos de sucesso do uso tópico do creme à base de imiquimode 5%, a cada 24 a 48 h, até a regressão das lesões em cães.

Para os casos de papiloma canino inverso e da placa pigmentada canina, há relatos de que o uso de retinoide oral (acitretina 0,5 a 1 mg/kg/dia) foi benéfico no controle das lesões. Ainda, a administração de 1,5 a 2 milhões

de unidades de interferona alfa-2A/m2 SC, 3 vezes/semana, de 4 a 8 semanas, persistindo por 2 semanas após a remissão clínica, tem efeitos satisfatórios no controle da papilomatose viral oral e cutânea de cães e gatos.

Muitos casos de papilomatose viral respondem bem ao tratamento com clorobutanol, 1 m ℓ /10 kg (500 mg/m ℓ ) SC, a cada 3 dias, 3 aplicações, podendo-se repetir após 30 dias. Nota-se, em alguns casos, que a remissão das lesões pode ocorrer em até 2 meses após a primeira administração.

Nos EUA, há a opção da vacina contra o papilomavírus oral canino (COPV, canine oral papillomavirus vaccine), produzida no Georgetown University Medical Center, que parece ser uma promessa para os casos refratários a outros tratamentos. Entretanto, já foram descritos casos de neoplasias cutâneas no local de aplicação da vacina, como papiloma escamoso, epitelioma basocelular e carcinoma de células escamosas.

 

Prognóstico

O prognóstico é bom, especialmente quando a regressão espontânea ocorre. É possível que haja a progressão das lesões para carcinoma de células escamosas, a partir da placa pigmentada canina, da papilomatose viral múltipla felina, da papilomatose oral e ocular.

 

■ Acantoma infundibular ceratinizante O AIC é um tumor escamoso benigno incomum, originário dos ceratinócitos do infundíbulo folicular. A etiologia é desconhecida. Alguns autores acreditam que os papilomavírus caninos possam exercer alguma influência; entretanto, a detecção por imuno-histoquímica tem sido consistentemente negativa. Em humanos, há considerável discussão quanto a origem. Alguns dermatopatologistas acreditam que o AIC é uma entidade clínica distinta do carcinoma espinocelular, enquanto outros, uma lesão proliferativa inicial que progride para o carcinoma de células escamosas típico.

O AIC representa de 1,4 a 2,3% de todas as neoplasias cutâneas em cães. A incidência etária varia de 5 a 7 anos de idade, dependendo dos dados epidemiológicos considerados. Há predisposição das raças Norwegian Elkhound, Lhasa Apso, Pastor-alemão, Old English Sheepdog, Pequinês e Yorkshire Terrier. Com exceção das duas últimas, as demais podem apresentar lesões múltiplas.