34 Neoplasias do Pâncreas Endócrino

Introdução

 

O pâncreas é um órgão formado por componentes funcionais e morfológicos de ações endócrinas e exócrinas. A porção exócrina compreende a maior parte do órgão e é regularmente permeada por estruturas conhecidas como ilhotas de Langerhans, responsáveis pela função endócrina. Embriologicamente, as células das ilhotas e as exócrinas têm a mesma origem, pois derivam do endoderma.

As ilhotas de Langerhans, por sua vez, são formadas por vários tipos celulares, como células alfa ou A, beta ou B, C, delta ou D e F, entre outras. A grande variedade de hormônios produzidos por essas células exprime a complexidade do órgão, bem como de suas possíveis neoplasias.

De forma geral, as células beta secretam insulina e as células alfa secretam glucagon, colecistocinina, proteína inibidora gástrica e hormônio adrenocorticotrófico-endorfina (ACTH-endorfina). Por sua vez, as células delta são responsáveis pela secreção de somatostatina e polipeptídio intestinal vasoativo. As células F secretam polipeptídio pancreático e acredita-se que as células C, presentes em pouca quantidade, exerçam função inibitória local sobre as alfa e beta.

Já as alterações neoplásicas pancreáticas são consideradas incomuns em cães e ainda mais raras em gatos. Embora as neoplasias de origem epitelial, derivadas de células do pâncreas exócrino, sejam mais prevalentes que as de origem endócrina, neste capítulo serão abordados apenas os tumores classificados como endócrinos. As neoplasias do pâncreas endócrino se caracterizam pela secreção acentuada de múltiplos hormônios e substâncias biologicamente ativas, que desencadeiam síndromes clínicas correspondentes à proporção desses compostos.

 

Incidência e etiologia

Tumores das células das ilhotas pancreáticas representam um grupo de neoplasias endócrinas benignas ou malignas decorrentes da diferenciação de um ou múltiplos tipos celulares das ilhotas de Langerhans. Esses tumores comumente recebem a denominação do hormônio por eles secretado. No entanto, com o avanço dos estudos imuno-histoquímicos, tem-se observado que as neoplasias pancreáticas endócrinas, tanto em cães como em humanos, são compostas por tipos celulares variados e consideradas multi-hormonais.

Diante desse cenário, as neoplasias mais frequentes são os adenomas e adenocarcinomas em que as células beta secretoras de insulina predominam, conhecidas então por insulinomas. Em cães e gatos, os carcinomas das ilhotas pancreáticas são mais frequentes que os adenomas, totalizando 60% e 40% dos casos, respectivamente. Em cães, as estatísticas apontam até 80% de malignidade em casos de insulinoma e, embora estes sejam tumores frequentemente pequenos em tamanho, apresentam efeitos fisiológicos potentes. Como já dito, os insulinomas apresentam atividade endócrina com produção de inúmeros polipeptídios, no entanto a maioria dos pacientes apresenta sinais clínicos relacionados com o hiperinsulinismo e a consequente hipoglicemia. Já descritos em inúmeras raças, acredita-se que cães grandes como Setter Irlandês, Boxer, Pastor-alemão, Poodle Standart e Fox Terrier sejam mais predispostos. Acomete cães adultos senis com média de idade de 9 anos (3,5 a 15 anos) e gatos com maior incidência entre 12 e 17 anos, mas parcos foram seus relatos. Nenhuma influência foi atribuída ao sexo dos animais. Um artigo postulou a hipótese não comprovada da sazonalidade; de acordo com os autores, hábitos sazonais que reflitam em exercício extenuante e longos períodos de jejum entre as refeições dos cães podem ter influência no surgimento de insulinomas em cães.

Outra neoplasia do pâncreas endócrino a ser destacada é o gastrinoma. Resulta da transformação maligna predominante de células delta secretoras de somatostatina em células secretoras de gastrina. Tais células têm a habilidade de captar e descarboxilar precursores aminados e, por isso, recebem o nome de células de captação e descarboxilação de precursores de aminas (amine precursor uptake and decarboxylation cells – APUD). Presentes em vários locais do corpo, essas células produzem hormônios como a gastrina, que, em situações normais, é secretada pelas células do antro gástrico e da mucosa duodenal. As células delta são locais de síntese e de secreção da gastrina nos fetos e neonatos. Embora seja um tumor raro, sua consequente secreção autônoma de gastrina culmina na hipersecreção de ácido gástrico. A afecção é observada em cães e gatos adultos a senis, sem predisposição racial ou sexual.

Conhecido como glucagonoma, esse raro tumor deriva das células alfa produtoras de glucagon das ilhotas de Langerhans. Em sua maioria é maligno e pode estar associado a manifestações cutâneas conhecidas como eritema necrolítico migratório (ENM). Tais manifestações, entretanto, não são patognomônicas de glucagonoma e ocorrem apenas em 6% desses casos, com maior frequência em doenças hepáticas graves e doenças de má absorção (94% dos casos de ENM).

Existe relato de apenas um cão acometido por polipeptidoma pancreático. Outros hormônios gastrintestinais, como secretina, somatostatina, polipeptídios inibidores gástricos, polipeptídios vasoativos intestinais e combinações entre eles, estão envolvidos na maioria das neoplasias do pâncreas endócrino, mas raramente são responsáveis isoladamente por sua expressão clínica. Portanto, sinais clínicos variados e inespecíficos são normalmente observados nos pacientes portadores dessas neoplasias.

 

Comportamento natural

Os adenomas de células beta apresentam forma bem delimitada e encapsulada, com crescimento lento, podendo comprimir o parênquima pancreático adjacente. Normalmente, estão presentes sob a forma de nódulos únicos de aproximadamente 1 a 3 cm, o que facilita sua excisão cirúrgica. Porém, clinicamente mais de 95% dos insulinomas diagnosticados em cães são classificados como malignos por invadirem o parênquima pancreático, vasos sanguíneos ou linfáticos ou apresentarem metástases quando diagnosticados. Destes, cerca de 60% são representados pelos carcinomas. O carcinoma caracteriza-se pela rápida formação de metástases, normalmente presentes no momento do diagnóstico (30 a 50%), maior tamanho e formação multinodular invadindo todo o tecido adjacente. Os principais locais de metástases são os linfonodos, o fígado, o mesentério e o omento. Em cães, a hiperinsulinemia é mais frequente nos carcinomas em comparação aos adenomas.

A presença do ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) para codificação do hormônio do crescimento (growth hormone – GH) e de IGF-1 (insulina-like growth factor 1) nos insulinomas de cães ressalta a importância da produção local dessa substância no desenvolvimento tumoral e de suas metástases. Essa constatação ajuda a justificar o rápido crescimento metastático em relação ao foco primário, uma vez que a regulação inibitória de sua produção parece ser exercida pela somatostatina, presente em menor quantidade fora do foco pancreático.

Em relação ao gastrinoma canino (carcinoma), é relatado como neoplasia primária do pâncreas endócrino, ao contrário do encontrado em seres humanos, dos quais 90% dos casos são provenientes do duodeno. Têm dimensões reduzidas e geralmente apresentam metástases em linfonodos e fígado, embora outros focos metastáticos possam estar presentes e representem um desafio clínico. Muitas vezes, o foco primário pode não ser facilmente visualizado por estar envolvido pelo parênquima pancreático. Não foi relatada predisposição racial, porém suspeita-se de maior incidência em fêmeas.

Poucos relatos de neoplasia das células alfa, ou glucagonoma, são encontrados na literatura. Os tumores primários podem ter origem pancreática ou extrapancreática, sediados no baço, no fígado ou nos linfonodos mesentéricos e/ou na glândula adrenal, e apresentam alto potencial metastático. Vários casos apresentaram eritema necrolítico migratório concomitante.

A baixa incidência dos demais tumores do pâncreas endócrino em cães e gatos não permite inferências a respeito de seu comportamento natural e, portanto, estes necessitam de maiores estudos e relatos para a orientação na conduta de novos casos.

 

Sinais clínicos

Cães e gatos portadores de neoplasias do pâncreas endócrino apresentam sintomatologia variada relacionada com a secreção de substâncias biologicamente ativas por esse órgão. Entretanto, certa constância dos sinais clínicos pode ser percebida, uma vez que o efeito resultante da hipersecreção de determinado hormônio quase sempre resulta na deterioração dos mesmos sistemas orgânicos.

Sinais clínicos decorrentes de hipoglicemia são frequentemente observados em cães e gatos portadores de insulinomas decorrentes da hiperinsulinemia. Em resposta aos baixos níveis séricos de glicose, são liberados epinefrina, glucagon, cortisol e hormônio do crescimento. No entanto, ao contrário do observado em cães e gatos clinicamente normais, esses mecanismos compensatórios não são suficientes para manter a glicemia adequada, pois a insulina continua a ser produzida de forma descontrolada pelas células beta neoplásicas.

Os sinais clínicos do insulinomas dependem da gravidade e duração da hipoglicemia. São eles: letargia, confusão mental, fraqueza, ataxia, tremores e fasciculação muscular, colapso, convulsões e hipotermia. Ganho de peso pode ocorrer em razão do anabolismo proteico induzido pela insulina.

Os sinais neurológicos são comuns e refletem a privação de glicose do sistema nervoso central (SNC), visto que a maior exigência dos tecidos com afinidade à insulina, em associação com menor gliconeogênese e glicogenólise hepática, gera níveis séricos inadequados de glicose. Mesmo não dependente de insulina, o SNC utiliza a glicose como fonte de energia primária para suas funções celulares. Com sua limitada capacidade de armazenamento de glicose, o SNC depende da manutenção de níveis séricos dentro da faixa de normalidade para a espécie para adequado funcionamento. Ainda que insuficientes na tentativa de reverter o quadro, os mecanismos compensatórios são capazes de tornar intermitente a expressão clínica dos sinais. Exercício, jejum, estresse e estímulo pós-prandial para secreção de insulina são fatores agravantes no desenvolvimento desses sinais.

O gastrinoma, por sua vez, incorre frequentemente em sinais clínicos relacionados com a hipergastrinemia e consequente hipersecreção de ácido gástrico. Tais alterações resultam em ulcerações gastrintestinais múltiplas, em especial do estômago, esôfago e intestino delgado proximal. Os sinais mais citados são regurgitação, vômito grave de conteúdo sanguinolento, melena, anorexia e depressão. Com a acidificação do pH intestinal, há má digestão e diarreia, desidratação e perda de peso. Hipertrofia antral secundária às úlceras e erosões é frequente.

Tumores das células alfa secretoras de glucagon estão asso-ciados em humanos com a síndrome do glucagonoma compreendida por diabetes melito sem cetoacidose, perda de peso, anemia, estomatite, tromboembolismo, eritema necrolítico migra-tório, distúrbios gastrintestinais e neuropsiquiátricos. Em cães,apesar de serem considerados muito raros, casos clínicos envolvendo a presença desse tipo de tumor, diabetes melito e eritema necrolítico migratório já foram descritos. O glucagonoma pode ser pancreático ou extrapancreático e seu caráter altamente metastático requer minuciosa avaliação dos outros órgãos, principalmente os abdominais. A hiperglicemia desses pacientes normalmente é branda, porém oscilante, dificultando o manejo terapêutico e provavelmente resultando das ações glicogenolíticas e gliconeogênicas do glucagon. A glucagonemia é responsável pela maioria dos sinais observados, além de induzir hipoaminoa-cidemia (lisina, histidina e triptofano, principalmente) capaz de provocar eritema necrolítico migratório, embora na maioria dos cães apenas comprometimento hepático tenha sido observado. Outras etiologias, como afecções hepáticas, deficiência de zinco e ácidos graxos, também podem contribuir para a patogênese das lesões eritematosas cutâneas. As lesões de pele se caracterizam por eritema, crostas e descamação de extremidades, áreas de intertrigo, períneo e próximas a orifícios. Linfadenomegalia, depressão e anorexia também são observadas.

Como os sinais clínicos de neoplasias do pâncreas endócrino são muito variados e não patognomônicos, deve-se estabelecer um plano de investigação bem traçado com o intuito de aumentar o sucesso do diagnóstico.

Diagnóstico

O diagnóstico de qualquer afecção baseia-se no conhecimento patofisiológico, suspeitado por meio da história clínica e de sinais clínicos do paciente, auxiliado por exames complementares. Da mesma forma, para o diagnóstico das neoplasias do pâncreas endócrino são necessários o conhecimento das síndromes clínicas desenvolvidas e a formulação da suspeita etiológica e lista de diferenciais, conduzindo os esforços para a busca do diagnóstico definitivo. Sinais clínicos relacionados com a hipoglicemia (abaixo de 40 mg/dℓ) são os primeiros indícios observados em cães e gatos com insulinoma. A constatação de hipoglicemia, com piora dos sinais clínicos pós-exercício ou jejum e melhora seguida da administração de glicose formam a tríade de Whipple. Essa tríade pode ser observada em animais com níveis baixos de glicose sérica, mas não é patognomônica de insulinoma. A confirmação do diagnóstico requer, a despeito da constatação da hipoglicemia, a dosagem de altas taxas de insulina séricas, a detecção de massa pancreática por métodos invasivos ou não e a exclusão dos diferenciais.

A forma mais simples de iniciar a triagem diagnóstica é estabelecendo-se a correlação entre a glicemia e a insulinemia, no momento da hipoglicemia. Em cães saudáveis, a secreção da insulina é inibida quando os níveis séricos de glicose estão baixos. Esse mecanismo de feedback não é efetivo quando a insulina é produzida por células tumorais. Para as dosagens, a amostra sanguínea deve ser colhida durante a hipoglicemia. Comumente, jejum de 4 a 12 h, sob supervisão, pode ser necessário para indução dessa hipoglicemia. Cães normais apresentam níveis de insulina e glicose na faixa de 5 a 20 UI/m ℓ e 70 a 100 mg/d ℓ , respectivamente. A suspeita de neoplasia secretora de insulina ocorrerá em situações em que os valores de insulinemia sejam maiores que 20 UI/m ℓ , emassociação com glicemia inferior a 60 mg/d ℓ . Em casos de normoglicemia, mesmo após jejuns seriados, a frutosamina sérica é dosada com a insulina e interpretada de forma semelhante. Porém, nem todos os radioimunoensaios comercialmente disponíveis para medir a insulina são válidos para gatos, sendo imperativo que o seja.

Outros testes inespecíficos, como a proporção insulina:glicose e testes provocativos da secreção de insulina (teste de tolerância à glicose, teste de estimulação pela epinefrina etc.) estão descritos na literatura, apesar de sua pequena utilização na rotina diagnóstica. Entretanto, o auxílio de métodos de diagnóstico por imagem ganha mais importância a cada dia, pois almeja encontrar alterações pancreáticas e metastáticas visuais que permitam a prévia decisão entre a intervenção cirúrgica e o tratamento medicamentoso, sem a necessidade da laparotomia exploratória.

O exame radiográfico do abdome é raramente capaz de detectar massas pancreáticas em razão de suas pequenas dimensões. Sob a mesma óptica, a radiografia torácica é pouco expressiva na detecção de metástases, pois os pulmões não são órgãos de predileção das neoplasias mais comuns do pâncreas endócrino. A ultrassonografia tem sido utilizada com frequência na avaliação abdominal de pacientes com suspeita de insulinomas. Embora a avaliação pancreática por meio da ultrassonografia seja difícil em virtude das dimensões pequenas do órgão e suas margens indistinguíveis, o uso de transdutores de alta frequência (8 a 15 MHz) e o reconhecimento de estruturas anatômicas de referência têm tornado a avaliação ultrassonográfica do pâncreas cada vez mais comum. Sinais ultrassonográficos condizentes com a presença de tumores pancreáticos incluem a observação de massa ou nódulo(s) intra ou peripancreáticos, com ecogenicidade e dimensões variadas.

Outros achados comuns são nódulos multifocais, aumento da área do pâncreas, efusão abdominal e obstrução hepatobiliar. Além disso, o sonografista deve estar atento para alterações como massas adjacentes ao pâncreas, que invadam ou não sua margem, aumento de linfonodos regionais, alterações sonográficas sugestivas de pancreatite ou de hipertrofia nodular, pois em ambos os casos podem-se notar alterações muito similares com afecções neoplásicas. Em cães, a ultrassonografia tem apresentado sensibilidade entre 28 e 75% na detecção de massas pancreáticas e 55% na detecção de suas metástases abdominais. As vantagens do método incluem a possibilidade de coleta de material para estudo citológico ou histológico e o fato de equipamentos de ultrassom serem acessíveis à rotina. Mediante a baixa sensibilidade diagnóstica e a dificuldade de se diferenciar alterações neoplásicas de nódulos benignos, a aplicação ultrassonografia contrastada foi recentemente descrita em três cães com insulinomas. Embora a técnica tenha permitido melhor visibilidade das neoplasias pancreáticas, ainda apresenta a limitação de que nenhum estudo comparativo com pacientes portadores de nódulos benignos foi ainda realizado.

A avaliação tomográfica computadorizada tem se destacado no diagnóstico de tumores pancreáticos, sendo considerado o método ideal em humanos. Tomografia convencional e tomografia com angiografia de dupla fase já foram descritas para avaliação de massas pancreáticas em cães e demonstraram acurácia diagnóstica alta. O uso de meio de contraste facilitou visibilizar a área tumoral nos casos estudados, notando-se hiperatenuação da imagem do tumor na fase arterial do estudo. As imagens geradas com esse tipo de estudo têm facilitado a decisão sobre a realização de laparotomia e o estabelecimento do prognóstico do caso.

A tomografia tem demonstrado algumas vantagens em relação ao estudo sonográfico do pâncreas, pois permite visibilizar o órgão inteiro, mesmo em animais de tórax profundo ou que tenham gases em trato intestinal. Ademais, a técnica se mostrou mais acurada, sensível e confiável em lesões tumorais pequenas e na avaliação da presença de metástases. Ainda em se tratando de estudos radiológicos, a cintigrafia com análogos da somatostatina radiomarcados, como octreotídio, lantreotídeo e pentreotídeo, é descrita na literatura e possibilita a localização da neoplasia primária e secundária pela visualização do acúmulo radiofarmacêutico. Os insulinomas de cães apresentam grande expressão de receptores para somatostatina, principalmente os subtipos genéticos sst 2, os quais se ligam com intensa afinidade a seus análogos.

O uso de ressonância magnética foi relatado apenas na avaliação de lesão intracraniana secundária a insulinomas, e não na avaliação pancreática propriamente dita.

Ainda em caráter diagnóstico, a celiotomia com inspeção e palpação pancreática transoperatória tem sido utilizada com bastante frequência e sucesso na detecção de massas e insulinomas.

De forma definitiva, a histopatologia tem papel fundamental na determinação do caráter neoplásico celular. Entretanto, a característica multissecretiva dessas células exprime, muitas vezes, a necessidade de realizar o estudo imuno-histoquímico para evidenciar a substância secretada de maior importância. Em cães, a insulina é o hormônio encontrado com mais frequência de modo imuno-histoquímico nos carcinomas de células das ilhotas pancreáticas.

Com relação ao gastrinoma, sua suspeita em cães e gatos decorre de quadros clínicos recidivantes de gastrenterite crônica, responsivos às diversas medidas terapêuticas. Radiografia e endoscopia são úteis na detecção de algumas consequências do tumor, como erosões e úlceras gastroduodenais, peritonite secundária e na observação de velocidade aumentada do trânsito intestinal presente no exame radiográfico contrastado. Raramente esses exames complementares são capazes de detectar massas pancreáticas que façam suspeitar do gastrinoma, exigindo do clínico busca mais apurada do diagnóstico definitivo.

O diagnóstico de gastrinoma baseia-se na observação dos sinais clínicos e determinação dos níveis séricos de gastrina, complementados por exames subsidiários séricos, de imagem e testes de estimulação, confirmados pelos exames histopatológicos e imuno-histoquímicos. Em humanos, o diagnóstico baseia-se na observação concomitante de níveis aumentados de gastrina e hiperacidificação gástrica (pH #060; 2,5), a qual seria suficiente para baixar os níveis de gastrina em um paciente sem o tumor.

Embora a hipergastrinemia seja fato constante nos gastrinomas, pode ocorrer em outras situações, como insuficiência renal, doenças hepáticas e gastrite crônica. É difícil de se localizar a massa pancreática, mesmo com ultrassonografia e tomografia computadorizada, mas metástases hepáticas e até mesmo o foco primário de dimensões maiores são detectados por essas técnicas. Assim como nos insulinomas, a cintigrafia para receptores de somatostatina com análogos radiomarcados (octreotídio e pentreotídio) é utilizada para detecção do gastrinoma pancreático na Medicina Veterinária.

Testes variados de estimulação da gastrina, utilizados na Medicina Humana, estão disponíveis apesar da pequena experiência na Medicina Veterinária. Os mais realizados são teste de estimulação pela secretina e pelo cálcio, teste da refeição e teste do glucagon. Tais provas seguem os preceitos fisiológicos de diminuição dos níveis séricos da gastrina em cães e gatos normais após infusão da substância (secretina, cálcio etc.) e aumento expressivo dos níveis séricos basais, nos casos de gastrinoma. Cães com gastrinoma apresentam elevação marcante dos níveis de gastrina 2 e 5 min após a infusão intravenosa (IV) de secretina (2 a 4 UI/kg). De forma semelhante, dosagens de gastrina 15, 30, 60, 90 e 120 min após infusão lenta de gliconato de cálcio (2 mg/kg IV) podem ser indicativas de gastrinoma quando houver acréscimo igual ou superior a 50% do valor basal.

De maneira inespecífica, cães e gatos podem apresentar anemia regenerativa, hipoproteinemia e leucocitose com neutrofilia, secundárias ao quadro inflamatório intestinal. Alterações na atividade das enzimas hepáticas, como alanina aminotransferase e fosfatase alcalina, estão presentes em alguns casos, acompanhados de hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipocloremia e alcalose metabólica.

Em última instância, a laparotomia exploratória seguida de biopsia para histopatologia confirmam o diagnóstico dessa neoplasia. A avaliação imuno-histoquímica é importante na constatação da gastrina como principal produto, visto que neoplasias endócrinas múltiplas podem ocorrer associadas.

O diagnóstico presuntivo do glucagonoma em cães e gatos baseia-se no aparecimento de lesões cutâneas associadas ao desenvolvimento de diabetes melito sem cetoacidose. Inicialmente, as lesões de pele assumem características papulocrostosas, erosivas, eritematosas, exsudativas, localizadas nas extremidades distais dos membros pélvicos, junções mucocutâneas dos lábios, olhos, ânus e vulva, sendo classificadas como eritema necrolítico superficial. Concentrações séricas elevadas de glucagon são descritas em cães com essa síndrome, mesmo sem que a massa pancreática tenha sido detectada. Diferentemente do observado em seres humanos, a lesão dermatológica em associação com grandes concentrações de glucagon em cães não é altamente sugestiva de glucagonoma, mas sim de afecções hepáticas mais comuns nesta espécie.

Métodos como biopsia de pele, ultrassonografia e tomografia computadorizada também são utilizados na Medicina na busca pelo diagnóstico definitivo, mas apenas a correlação dos sinais clínicos, hiperglucagonemia em cumplicidade com neoplasia de células alfa imunorreativa ao glucagon são capazes de realizar essa tarefa. Apesar dos poucos relatos em Medicina Veterinária, é importante notar sua ocorrência como parte de neoplasias endócrinas múltiplas e de forma única em cães. Seu diagnóstico é considerado difícil e acaba se baseando nos resultados de imuno-histoquímica, visto que métodos de imagem podem não detectar as massas pancreáticas ou os tumores podem estar localizados em outros órgãos, como fígado, baço e glândulas adrenais.

No cão acometido por polipeptidoma pancreático, as concentrações plasmáticas do polipeptídio pancreático (PP) também estavam extremamente elevadas (637.000 pg/m ℓ ; cães normais: menor que 155 pg/m ℓ ) e as concentrações de insulina estavam apenas moderadamente elevadas. Os pesquisadores propuseram que as concentrações plasmáticas elevadas do PP possam ter contribuído para o vômito e a ulceração gástrica, porque o PP diminui a secreção de bicarbonato pancreático e aumenta moderadamente a secreção de ácido gástrico.

Mesmo sem descrições de neoplasias pancreáticas unicamente produtoras de somatostatina, polipeptídio vasoativo intestinal e polipeptídios pancreáticos em Medicina Veterinária, essas substâncias estão constantemente presentes, de forma secundária, nas neoplasias anteriormente relatadas. O conhecimento consagrado dessas neoplasias na Medicina, aliado à baixa incidência em Medicina Veterinária e possíveis falhas de diagnóstico, serve de alerta para clínicos veterinários, oferecendo maior lista de diferenciais perante afecções tumorais do pâncreas endócrino. O correto diagnóstico nesses casos é imprescindível para se estabelecer prognóstico, bem como na escolha do protocolo terapêutico adequado.

 

Estadiamento

O estadiamento clínico dos insulinomas em cães é dividido em quatro classes, de acordo com o sistema TNM (tumor, linfonodo e metástases) e é

apresentado na Tabela 34.1.

No entanto, estudo retrospectivo com 28 cães portadores de insulinomas não demonstrou relação entre o estadiamento clínico e o prognóstico a longo prazo dos pacientes. O clínico deve estar especialmente atento em concluir o diagnóstico histológico de possíveis metástases antes de propor o estadiamento clínico, pois já houve a demonstração prévia de que, em 43% dos casos com suspeita de metástases, a avaliação histológica confirmou se tratar de outro processo, não neoplásico.

Para as demais neoplasias do pâncreas endócrino de cães e gatos, ainda não foi determinado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) sistema de estadiamento TNM.

 

Tratamento

■ Tratamento cirúrgico

Preconiza-se que o tratamento dos tumores funcionais de células das ilhotas pancreáticas seja realizado pela associação de excisão cirúrgica (pancreatectomia parcial) e terapia medicamentosa de suporte. Durante a celiotomia, o objetivo principal é identificar e retirar todos os nódulos primários e metastáticos. Na maioria dos cães com insulinoma, o nódulo é facilmente visualizado durante a celiotomia, mas, em uma pequena porcentagem dos casos, o nódulo é percebido apenas durante a palpação desse órgão.

 

Tabela 34.1 Estadiamento clínico dos insulinomas de acordo com o sistema TNM.

 

Estádio I T1 N0 M0

 

Estádio II T2 N0 M0

 

Estádio III Qualquer T N1 M0

 

Estádio IV Qualquer T Qualquer N M1

 

T= tumor primário; T0= sem evidência de tumor; T1= tumor em pâncreas (< 2 cm); T2= tumor em pâncreas (> 2 cm); N= linfonodos regionais; N0= sem envolvimento; N1= envolvimento; M= metástases a distância; M0= ausente; M1= presente;

 

A pancreatectomia parcial deve ser feita em detrimento da nodulectomia, apoiada na comprovação de maior sobrevida dos animais. A excisão cirúrgica é a única forma com possibilidade de cura nos casos de nódulos únicos, mas a maioria dos cães e gatos com insulinoma e gastrinoma já apresenta metástases, mesmo que microscópicas, no momento do diagnóstico. Em virtude da baixa frequência de ocorrência dos insulinomas, ainda não está estabelecido qual a localização mais comum das lesões neoplásicas no pâncreas. Tem-se notado, entretanto, que tumores localizados junto às extremidades do pâncreas são mais facilmente excisados que aqueles localizados em seu corpo, próximos à região da veia portal e do ducto pancreático, e, assim, apresentam melhor prognóstico após sua retirada.

O tecido pancreático é extremamente sensível à manipulação, que deve ser mínima e o mais atraumática possível para minimizar as complicações pós-cirúrgicas. Recomenda-se que a extirpação dos focos metastáticos, quando possível, seja realizada junto à excisão do tumor primário. Quando essa extirpação das metástases não for possível, amostras teciduais devem ser obtidas para estudo histológico, pois já se observou que, em 43% dos casos com suspeita de metástases, as alterações não correspondem, na verdade, a neoplasias. Na ausência de suspeita macroscópica de metástases, amostras de linfonodos regionais e fígado também devem ser obtidas para estudo microscópico.

O azul de metileno pode ser utilizado na identificação de possíveis massas pancreáticas não visualizadas ou palpáveis, por meio de administração intravenosa dessa substância, diluída em solução salina isotônica, completando a dose total de 3 mg/kg. Dessa forma, o azul de metileno destaca em azul as áreas hiperfuncionais, adenomatosas ou carcinomatosas desse órgão. Porém, complicações secundárias, como anemia hemolítica, pancreatite, insuficiência renal aguda e outras, reduzem sua utilização.

A associação entre tratamento cirúrgico e terapia de suporte aumentou o tempo médio de sobrevida de cães com insulinomas para a média de 452 dias. Em termos gerais, a celiotomia exploratória parece ser ainda o melhor método diagnóstico, terapêutico e prognóstico das neoplasias do pâncreas endócrino de cães e gatos.

As poucas informações encontradas na literatura sobre o gastrinoma em pequenos animais referem que o tamanho reduzido da maioria desses tumores dificulta sua localização cirúrgica. Adicionalmente, o alto índice metastático e a não obtenção da melhora na evolução de casos tratados com cirurgia em relação a casos tratados apenas com medicamentos de suporte levam ao questionamento da relevância do procedimento cirúrgico para extirpação do tumor primário.

A exérese total do tumor primário é preconizada no tratamento do glucagonoma em animais e culmina na remissão dos sinais dermatológicos do paciente. As complicações da pancreatectomia parcial e a comum presença de metástases em linfonodo, fígado ou baço quando do diagnóstico da afecção limitam, entretanto, esta ressecção cirúrgica. O uso de terapia de suporte é indicado para a melhora do eritema necrolítico migratório e qualidade de vida do animal.

 

Complicações esperadas

Desde o período transcirúrgico até a recuperação do animal, a hipoglicemia é uma complicação frequente em pacientes portadores de insulinoma. A manutenção de níveis adequados de glicose sanguínea (por volta de 35 mg/dℓ) sem estimular a secreção de insulina pode ser obtida pela infusão intravenosa de fluido com 2,5 a 5% de glicose, imediatamente antes e durante o procedimento. A mesma concentração de dextrose pode ser administrada durante e após a cirurgia, evitando os episódios hipoglicêmicos. Como em muitos cães e gatos, a anestesia mascara os efeitos da hipoglicemia, que podem se intensificar posteriormente, exigindo a mensuração da glicemia sérica constante. Previamente, pequenas refeições e/ou terapia com glicocorticosteroides podem ser utilizadas na tentativa de minimizar os eventos hipoglicêmicos.

Durante a cirurgia, a glicemia é monitorada com imediata intervenção medicamentosa (dextrose a 2,5 a 5%) quando abaixo de 30 mg/d ℓ . Hipoglicemia pode estar relacionada com a manipulação do órgão pelo cirurgião e/ou falha na detecção e retirada de nódulos metastáticos.

Outra complicação comum dos pacientes submetidos à pancreatectomia parcial é a pancreatite. Sua ocorrência está associada à manipulação excessiva do órgão e seus sinais são bastante variáveis, o que pode dificultar o diagnóstico. Em geral, os pacientes que cursam com tal complicação desenvolvem os sinais nos dias subsequentes ao ato cirúrgico. Fluidoterapia pré e pós-operatória é essencial para manter a microcirculação pancreática e minimizar o desenvolvimento dessa complicação. A hiperglicemia também já foi relatada como complicação e foi relacionada com a produção insuficiente de insulina pelas células já atrofiadas da porção remanescente do pâncreas.

 

■ Terapias de suporte

Nos insulinomas, a terapia sintomática é feita com fármacos que reduzam a liberação de insulina e/ou a utilização de glicose pelos tecidos e adaptação nutricional para níveis altos de proteína, gordura e carboidratos complexos, oferecida em três ou quatro pequenas porções diárias para cães e à vontade para gatos.

Nos gastrinomas de cães e gatos, o controle da hipersecreção gástrica, realizado por antagonistas H2, como ranitidina, cimetidina e inibidores da bomba de prótons, como omeprazol, tem se mostrado muito eficaz na manutenção da qualidade de vida dos pacientes. De forma complementar, a metoclopramida e protetores gástricos como o sucralfato e o misoprostol também são utilizados, além dos antibióticos nos casos de peritonite por úlceras gastroduodenais perfuradas.

Os glicocorticosteroides são bastante utilizados nas neoplasias de células beta, pois estimulam a gliconeogênese e diminuem a utilização de glicose pelos tecidos por meio da diminuição da afinidade dos receptores para insulina. A prednisona ou prednisolona, na dose de 0,25 mg/kg, administradas 1 vez/dia por via oral (VO), são recomendadas, com variações na dose de acordo com a melhora clínica, evitando alcançar doses imunossupressoras. Administração em cães com eritema necrolítico migratório secundário à hiperglucagonemia proveniente de neoplasia do pâncreas endócrino pode, de um lado, aliviar o quadro dermatológico, mas, de outro, desencadear diabetes melito.

O diazóxido é um fármaco classificado como benzotiazídico sem efeito diurético, também empregado nos insulinomas de cães e gatos. Sua ação diminui a secreção de insulina, estimula a gliconeogênese e glicogenólise, além de reduzir o consumo de glicose pelos tecidos periféricos. A dose inicial de 5 mg/kg VO, a cada 12 h, pode ser acrescida, não ultrapassando a dose máxima de 30 mg/kg na mesma posologia. Apresenta metabolização hepática e pode provocar efeitos gastrintestinais de vômito, diarreia e anorexia. Secundariamente, provoca retenção de sódio, hipoglicemia e supressão de medula óssea, com menor ocorrência. O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida, potencializa a ação dessa medicação, servindo de opção para os casos refratários.

Análogos da somatostatina (octreotide) estão sendo bastante estudados em Medicina Veterinária. Esse hormônio e seus análogos têm a capacidade de inibir a secreção de insulina, glucagon, gastrina, secretina, entre outros. Esses efeitos são desejáveis em várias neoplasias do pâncreas endócrino, como insulinoma, gastrinoma e glucagonoma. O octreotide tem boa biodisponibilidade e longa duração quando administrado por via subcutânea (SC) em cães e gatos, mas com resposta variável entre os animais. A falta de estudos que padronizem sua dosagem em animais para o tratamento de insulinomas pode ser a chave de seu insucesso na terapêutica desse tumor até o momento. A aplicação de 1 a 2 µg/SC 2 vezes/dia de octreotide tem demonstrado bons resultados na remissão do eritema necrolítico migratório em cães com glucagonoma, e a dose deve ser ajustada de modo a interferir o mínimo possível no apetite do paciente. Para tratamento de gastrinoma, a dose citada na literatura varia de 10 a 20 µg/SC 2 vezes/dia ou 3 vezes/dia. Apesar do custo, esse fármaco parece ser bastante seguro e com futuro promissor na terapia dessas neoplasias.

Reposição parenteral de aminoácidos também já foi relatada em cães com glucagonoma e eritema necrolítico migratório, mas apresentou resultados pouco expressivos e alto custo.

Na Medicina Humana, outras medicações são empregadas na manutenção clínica de pacientes com insulinoma com eficácia variável. Os principais fármacos são L-asparaginase, fenitoína, propranolol e bloqueadores de canais de cálcio. Entretanto, pesquisas que comprovem sua eficiência em Medicina Veterinária ainda não foram feitas, deixando seu uso restrito apenas aos casos de falha nas demais tentativas descritas. A busca por novas medicações no combate às neoplasias é constante e com frequência novos estudos são publicados com novidades nesse ramo, exigindo atualizações constantes do Médico-Veterinário.

 

■ Quimioterapia

Quimioterapia é muito útil no tratamento de neoplasias, especialmente quando a cirurgia ou a ressecção total não são viáveis e há recidiva precoce dos sinais clínicos. A estreptozotocina é um quimioterápico seletivo para as células beta pancreáticas, muito utilizada nos insulinomas de seres humanos e cães, com alguns relatos de utilização em glucagonomas e somatostatinomas. Já foi administrada com segurança na dose de 500 mg/m2 IV, diluída em solução fisiológica e infundida lentamente, a cada 3 semanas, com solução salina para estímulo da diurese, em virtude da alta nefrotoxicidade do fármaco. Fluidoterapia, na taxa de infusão de 20 mℓ/kg/h, deve ser iniciada 4 h antes da administração IV do quimioterápico e mantida por mais 1 h após sua conclusão. Além desse efeito nefrotóxico, outros como emese, diabetes melito e elevação de ALT e creatinina são observados com frequência. Estudos que associem o efeito deste quimioterápico ao estadiamento clínico e à ressecção ou não cirúrgica não foram encontrados. Nenhum relato de utilização dessa substância em gatos foi feito até o momento.

Outro fármaco com ação em neoplasias de células beta pancreáticas é o aloxano. Da mesma forma que a estreptozotocina, necessita de protocolo fluidoterápico durante sua administração para diminuir os casos de necrose tubular aguda, síndrome da angústia respiratória e necrose hepática. Em cães, a dose única de 65 mg/kg, administrada pela via IV, foi suficiente para manter a glicemia por alguns meses, mas com recidiva em todos os casos.

A doxorrubicina, utilizada em grande variedade de tumores na Medicina Veterinária, também é uma ferramenta nos casos de insulinoma e gastrinoma, de forma isolada ou em associações com outros quimioterápicos. Tem boa tolerância em cães e gatos nas doses de 30 mg/m2 e 1 mg/kg, respectivamente. A frequência de administração varia de 2 a 3 semanas para cães e é recomendada a cada 3 semanas para gatos.

Em associação com doxorrubicina, a estreptozotocina também é administrada em gastrinomas de seres humanos. Também em humanos, muitos estudos já procuraram esclarecer a taxa de resposta dos tumores neuroendócrinos à quimioterapia. A associação de estreptozotocina e 5-fluoruracila (5-FU), com ou sem a doxorrubicina, é amplamente utilizada em tumores bem diferenciados, mas com remissão completa extremamente rara. Temozolomida em combinação com capecitabina tem sido referida como uma promissora opção também nesta espécie, com melhores taxas de diminuição das metástases e melhores prazos de sobrevida.

O 5-fluoruracila (5-FU) é um fármaco empregado na medicina humana em protocolos quimioterápicos distintos. No entanto, seus efeitos indesejáveis restringem suas aplicações. Estudos experimentais realizados em cães sugerem maior eficácia do 5-FU quando administrado regionalmente de forma intra-arterial (artérias gastroduodenal e esplênica), nas doses de 10 e 20 mg/kg, infundido durante 10 min. Nessa modalidade, a concentração do quimioterápico no pâncreas foi maior quando comparada com a administração pela via sistêmica, sem os efeitos deletérios nas regiões normais do pâncreas, duodeno e fígado, tornando-se modalidade desejada para redução da toxicidade sistêmica desse fármaco, bem como no exemplo para novos estudos com outros fármacos.

A dacarbazina também é utilizada no tratamento de glucagonoma em seres humanos, mas estudos em Veterinária com o uso desse quimioterápico para tratamento do glucagonoma canino não foram encontrados.

 

Prognóstico

O prognóstico a longo prazo das neoplasias do pâncreas endócrino de cães e gatos é considerado pobre. Relatos da literatura descrevem pequenas variações na sobrevida dos animais, relacionadas com o tratamento envolvido, o retorno dos sinais clínicos e a existência ou não de metástases antes e após a cirurgia.

Os cães com insulinomas submetidos à cirurgia têm sobrevida média aproximada de 1 ano. Entretanto, a presença ou não de metástases pode alterar essa expectativa, uma vez que apenas 20% dos cães operados já com metástase hepática conseguiram alcançar 1 ano de sobrevida. Cães sem metástases visíveis submetidos à pancreatectomia parcial apresentaram sobrevida média de 17,9 meses. Cães submetidos à cirurgia apresentam maior longevidade em comparação aos cães tratados apenas de forma medicamentosa, que não sobreviveram por mais de 12 meses do início dos sinais clínicos. Em gatos, a baixa incidência dessa neoplasia impossibilita inferência concisa quanto a sua sobrevida, mas parecem seguir o mesmo padrão encontrado para cães.

Da mesma forma, o gastrinoma em cães e gatos comumente apresenta metástases no momento do diagnóstico. Assim, a expectativa de vida de cães e gatos foi relatada como variável entre 1 semana e 18 meses quando tratados por meio de medicamentos ou de cirurgia. Se as metástases forem muito disseminadas, realiza-se apenas pancreatectomia parcial para excisão do tumor primário. A eutanásia não é recomendada a princípio, pois tais tumores têm crescimento lento e sua excisão reduz a capacidade secretora da gastrina. Aliados a tal fato, tratamentos clínicos para minimizar a hipergastrinemia e da hiperacidez gástrica melhoram a qualidade de vida do paciente.

A baixa incidência de outras neoplasias pancreáticas endócrinas, como o glucagonoma, dificulta a análise de seu prognóstico em cães e gatos. Na Medicina Humana, a cirurgia pode não resolver a intolerância à glicose, provocada pela síndrome do glucagonoma. Em cães, relatos dessa neoplasia descrevem a utilização de insulina, mesmo após a cirurgia excisional do nódulo pancreático, seguida de óbito pouco tempo após a cirurgia.

Atualmente, fatores preditivos e prognósticos são investigados com muita seriedade. Entretanto, o objetivo principal dos pesquisadores envolve permitir boa qualidade de vida por longo período para os pacientes com neoplasias do pâncreas endócrino, sejam humanos, sejam animais.

 

Perspectivas futuras

Nas últimas três décadas, o progresso nas pesquisas biomédicas revelou os mecanismos moleculares e as bases genéticas das principais enfermidades do homem. A observação de que algumas afecções são desencadeadas pela disfunção em apenas um gene gerou o conceito da terapia gênica, que consiste em substituir o gene defeituoso por outro funcional nas células afetadas. Desde então, seu emprego nas neoplasias vem sendo explorado de forma entusiasmada e promissora. Nas afecções endócrinas, essa ferramenta terapêutica ainda encontra-se em fase experimental. Entretanto, avanços importantes já foram feitos in vitro e in vivo, comprovando sua grande utilidade nos distúrbios endócrinos. Nos tumores endócrinos, as modalidades de terapias gênicas mais importantes são: corretiva, antiangiogênica, suicida e imunoterapia. Mesmo que distante, sua utilização em Medicina Veterinária é aguardada, pois um modelo experimental ideal que permita inferências humanas ainda está sendo buscado. Assim, esperanças são lançadas sobre essa opção valiosa, incentivando pesquisadores na busca por esse possível tratamento curativo.

 

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