25 Síndromes Paraneoplásicas em Cães e Gatos

Definição

O termo síndromes paraneoplásicas refere-se ao conjunto de sinais e sintomas desenvolvidos em locais distantes da lesão primária, causados por substâncias humorais produzidas pelo tumor ou pelas células normais estimuladas pelas células neoplásicas.

Essas substâncias podem ser classificadas em dois grupos principais:

 

• Eutópicas: a neoplasia produz uma substância normalmente sintetizada pelo tecido, porém em excesso. Constitui-se, então, uma síndrome paraneoplásica falsa

• Ectópicas: a neoplasia produz uma substancia similar à produzida pelo organismo ou induz a produção dessa substância nas células normais. Constitui-se, assim, uma síndrome paraneoplásica verdadeira.

 

As síndromes paraneoplásicas podem manifestar-se antes do que a própria neoplasia (desse modo, se detectadas, é possível que a curto prazo manifeste-se a neoplasia primária), durante a manifestação ou após seu tratamento (indicando recorrência macroscópica iminente da neoplasia causal).

 

Síndrome anorexia-caquexia associada ao câncer Essa síndrome apresenta uma prevalência entre 30 e 85% em medicina, já na medicina veterinária apresenta-se em 27% dos gatos e 4% dos cães afetados pelo câncer. A relevância da síndrome está no fato de que diminui a eficácia dos agentes quimioterápicos pela alteração farmacocinética, bem como a tolerância a esses fármacos, reduz a cicatrização e minimiza as reservas corporais desencadeando complicações que podem manifestar-se após alguns tratamentos.

Em 1932, Warren afirmou que o grau de caquexia de um paciente é inversamente proporcional ao tempo de sobrevida e sempre implica prognóstico desfavorável.

Em pacientes com câncer, a massa primária pode induzir a resposta inflamatória sistêmica e o catabolismo tecidual, produzindo alterações na musculatura esquelética e no metabolismo das proteínas, dos carboidratos e dos lipídios, com perda da regulação do equilíbrio apetite-saciedade. Evidenciam-se, assim, perda progressiva de massa e peso corporal, depósitos adiposos, diminuição do apetite, astenia (fadiga muscular e mental), anemia, náuseas e imunossupressão.

Esses sinais de anorexia-caquexia por câncer devem diferenciar-se da caquexia por inanição. No primeiro caso, produz-se simultaneamente o desarranjo do apetite, perda da reserva lipídica, proteica e falha energética. Enquanto na caquexia por inanição, primeiro há uma diminuição da ingesta, o que leva à perda das reservas lipídicas e proteicas, culminando em falha energética. Os pacientes com câncer, além de não alimentar-se, manifestam um estado catabólico geral.

 

■ Alterações na vontade de se alimentar Existem quatro pontos importantes: diminuição do apetite, saciedade

precoce, alteração do gosto e estado nauseento. A Figura 25.1 representa a função das interleucinas na diminuição do apetite no paciente com câncer.

O esquema enfatiza que a anorexia associada ao câncer desenvolve-se com a interação de uma resposta inflamatória sistêmica.

 

■ Alterações no metabolismo dos carboidratos Os pacientes com anorexia-caquexia por câncer apresentam baixa tolerância à glicose, sendo esta uma das primeiras alterações nesses pacientes. Posteriormente, a caquexia é desenvolvida também, causada possivelmente pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à insulina (principalmente nos tecidos adiposo, muscular e hepático) por um efeito pós-receptor induzido pela elevada concentração do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α). Além disso, ocorre alteração na liberação de insulina, possivelmente relacionada com o aumento da concentração sanguínea de interleucinas.

Os pacientes com síndrome de anorexia-caquexia por câncer apresentam hiperinsulinemia com normo ou hiperglicemia.

 

Figura 25.1 Representação esquemática de fisiologia da perda do apetite em pacientes com câncer. IL = interleucina; IFN-y = interferon-gama; TNF-a = fator de necrose tumoral alfa.

■ Alterações no metabolismo dos lipídios Em relação ao metabolismo lipídico, podem-se ressaltar alterações causadas pelas altas concentrações de citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α e IFN-γ). A primeira delas é o aumento na produção do fator lipolítico e da leptina (ambos produzidos em grande quantidade pelos adipócitos sob efeito das citocinas mencionadas anteriormente). Isso gera um aumento da lipólise e maior concentração de colesterol e triglicerídios circulantes, evidenciando-se, assim, a segunda alteração. Por fim, essas citocinas também inibem a lipoproteína-lipase e a lecitina-colesterol-acetiltransferasa e, dessa forma, a elevada carga de triglicerídios não poderá ser eliminada, produzindose altas concentrações de colesterol associado a lipoproteínas de baixa densidade.

No balanço lipídico alterado, o aumento do estado catabólico é mais importante que a falha da síntese.

 

■ Alteração no metabolismo das proteínas No paciente com câncer, essa alteração se caracteriza pelo estado catabólico (desdobramento) das proteínas estruturais do músculo esquelético e cardíaco. O TNF-α induz a célula neoplásica a produzir o fator proteolítico, que posteriormente ativará o sistema proteolítico da ubiquitina e “marcará” as proteínas estruturais do músculo estriado. Dessa forma, as proteínas são levadas à destruição pelo sistema enzimático. Nesse processo, o consumo de ATP é alto. Ainda, tem-se observado que as concentrações elevadas do TNF-α no paciente oncológico inibem a expressão do gene que codifica a síntese da albumina, conduzindo à hipoalbuminemia.

O estado catabólico proteico se traduz em equilíbrio proteico negativo que leva a:

 

• Perda de massa muscular, com consequente diminuição do peso corporal • Diminuição da capacidade de resposta imune • Alteração da função gastrintestinal • Retraso na cicatrização.

Na presença do equilíbrio proteico negativo, o catabolismo é mais importante do que o anabolismo.

 

■ Alterações na absorção gastrintestinal A concentração plasmática elevada do TNF-α e da IL-1 produz diminuição na absorção de lipídios e aminoácidos ao longo do trato gastrintestinal.

 

■ Falha energética

Nesses pacientes, existem várias causas pelas quais um desequilíbrio energético pode ocorrer: elevada necessidade de biotransformar ácido láctico e amônia no fígado (alto consumo de ATP) produzidos pelo tumor; alteração da membrana mitocondrial (alto nível de citocinas), o que produz falha na fosforilação do ADP e impede sua produção, gerando calor (termogênese); a termogênese aumenta a temperatura corporal e o gasto energético.

Apesar disso, a falha energética e o estado catabólico do paciente não parecem aumentar as necessidades energéticas totais em descanso, que podem até mesmo estar diminuídas. Isso poderia ser resposta à apresentação da síndrome do doente crónico não tireóideo (ou doente eutireóideo). Essa síndrome, porém, não é um quadro exclusivo do paciente com câncer e pode estar presente em qualquer animal que sofra de uma enfermidade crônica desgastante.

Nessa síndrome, a principal falha está na T3. Isso ocorre em virtude da diminuição da conversão de T4 para T3 por perda de efetividade da enzima 5-deiodinase periférica e também porque parte da T3 circulante é transformada em compostos sulfatados não ativos. Quando o quadro é avançado, também haverá queda na produção de T4 por diminuição da disponibilidade de matéria-prima por parte da tireoide. Também poderá ocorrer falha no transporte de T4 pelo fato de que IL-1, IL-6 e TNF-α diminuem a atividade da TBG pela T4, aumentando o valor da T4 livre.

Atualmente, afirma-se que a TSH não tem variação porque se trata de um “hipotireoidismo seletivo” em alguns órgãos (principalmente músculo). Contudo, no contexto global, o paciente é “eutireóideo”.

Por esses motivos, a suplementação da T4 não é benéfica, já a da T3 até agora apresenta resultados conflitivos. Essas alterações parecem ser um mecanismo de defesa para diminuir a taxa metabólica e a gravidade do estado catabólico.

 

■ Achados físico-químicos Os achados bioquímicos são:

 

• Aumento da concentração sérica de lactato • Hiperinsulinemia com normo ou hiperglicemia (hipoglicemia em casos avançados)

• Aumento do colesterol e triglicerídios totais • Proteínas séricas totais normais ou aumentadas com hipo-albuminemia • T4 normal ou baixa

• Achados hematológicos compatíveis com anemia.

 

Os achados físicos são:

 

• Perda grave de peso

• Fadiga

• Perda progressiva de massa muscular corporal • Perda progressiva dos depósitos adiposos.

 

■ Manejo nutricional

Os objetivos gerais são:

 

• Melhorar a capacidade funcional do paciente • Aumentar a resposta terapêutica • Diminuir a morbimortalidade perioperatória • Melhorar a qualidade de vida do paciente.

 

É importante manter os requerimentos nutricionais e energéticos do paciente oncológico. O médico, portanto, não deve demorar ou duvidar na decisão de dar suporte nutricional, se assim for necessário.

 

Requerimentos energéticos

Pacientes com câncer não apresentam maior requerimento energético1, embora alguns autores assegurem que deve ser aplicado um fator de 1,3 vez

aos requerimentos energéticos em repouso.2

Para o cálculo dos requerimentos energéticos em repouso (RER) e de manutenção (REM), os autores recomendam as seguintes fórmulas:

 

Sendo F um fator que dependerá da espécie, do estilo de vida e do estado reprodutivo do paciente, eis os seus valores para:

 

• Cães não castrados = 1,8

• Cães castrados = 1,6

• Gatos não castrados = 1,6

• Gatos castrados = 1,2

• Gatos obesos = 1,0.

 

Nos pacientes com síndrome anorexia-caquexia por câncer, não é suficiente aumentar o aporte energético e modificar a fonte de energia da dieta. Para buscar o equilíbrio metabólico-nutricional, é necessário romper o efeito catabólico que o paciente apresenta, garantir que o aporte energético da dieta é apropriado para o paciente e assegurar o correto aproveitamento dos nutrientes pelo organismo.

 

Características ideais do alimento oferecido “O melhor alimento é aquele que o paciente quiser comer.” Esse conceito é fundamental em relação à nutrição do paciente oncológico.

Em contexto geral, pode-se dizer que o alimento para o paciente com câncer deve cumprir com as seguintes características: os hidratos de carbono devem estar na quantidade mínima indispensável; a proteína deve ter alto valor biológico e alta biodisponibilidade contendo aminoácidos úteis para o paciente com câncer; os lipídios devem conter altos níveis de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa, pertencentes ao grupo ômega-3 e baixos níveis de ácidos graxos do grupo ômega-6, além de ser a principal fonte de energia.

 

Anulação do ciclo catabólico

Até agora, tem sido expresso que o quadro fisiopatológico da síndrome anorexia-caquexia por câncer deve-se, principalmente, à resposta inflamatória sistêmica e que as manifestações resultantes ocorrem principalmente por causa de uma sobre-expressão do estado catabólico, e não por falha do estado anabólico.

Para tentar anular esse ciclo fisiopatológico, a melhor alternativa é remover a causa primária, ou seja, a neoplasia. No entanto, em algumas ocasiões, o estado do paciente não permite alcançar este objetivo, sendo necessário manejar o estado nutricional do paciente antes de tentar o tratamento oncológico.

Farmacologicamente, pode-se tentar anular o ciclo catabólico mediante o uso de corticosteroides ou de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) com ou sem a adição de ácido eicosapentaenoico (EPA).

Em pacientes anoréxicos é aconselhável utilizar corticosteroides, pois evitam a formação de interleucinas e atuam diretamente estimulando o apetite e diminuindo o estado nauseoso. O fármaco mais utilizado é o fosfato de betametasona (Corteroid®, Lab. Montpellier) 0,05 a 0,1 mg/kg VO ou IM a cada 8 a 12 h.

Em pacientes que mantêm apetência, os autores preferem o uso de AINE. Geralmente, em cães indica-se o firocoxib (Previcox® – Merial) 5 mg/kg/dia VO até a melhora do estado geral. Em gatos, a primeira escolha é o meloxicam 0,1 mg/kg/dia VO.

Alguns autores descrevem que a administração conjunta de EPA favorece a recuperação (ver suplementação com EPA mais adiante). Todavia, o paciente deve estar recebendo alimentação oral, pois sua formulação é em cápsulas.

 

Suplementos nutricionais

Anabólicos

O uso da oxandrolona ou nandrolona em pacientes com caquexia associada ao câncer produziu ganho de massa magra e melhorou o estado geral do paciente. Os autores recomendam decanoato de nandrolona (Deca-Durobolin®, Lab. Schering-Plough/Organon, 50 mg/m ℓ ) 1 a 3 mg/kg via IM a cada 1 a 2 semanas, até conseguir os resultados desejados. É importante que, quando esses esteroides anabólicos forem utilizados, o paciente receba uma adequada quantidade de calorias e aminoácidos.

 

Aminoácidos

 

De cadeia ramificada (valina, leucina e isoleucina) Esses aminoácidos estimulam a formação de tecido muscular no paciente com câncer e diminuem a saciedade precoce e a anorexia, pela concorrência na barreira hematencefálica com o triptófano, por intermédio dos receptores serotoninérgicos hipotalâmicos, bloqueando assim os estímulos anorexígenos. O autor utiliza uma dose de 100 a 200 mg/kg/dia (dose que provoca efeito antiproteolítico). Deve-se considerar que os compostos comerciais têm diferentes concentrações (variam entre 1.000 e 5.000 mg por comprimido) e até mesmo com proporções diferentes entre os três aminoácidos.

 

Glutamina

As células neoplásicas são grandes consumidoras de glutamina. Então, para manter os níveis sanguíneos desse aminoácido, o músculo cede glutamina ao sangue, levando à fraqueza muscular e até mesmo prostração em casos de extrema gravidade. O grande consumo de glutamina pelas células neoplásicas priva também os linfócitos e as células epiteliais intestinais desse aminoácido, alterando assim sua função.

Em pacientes com grave perda de massa muscular, extrema debilidade muscular e sensação de abandono, sugere-se a suplementação com glutamina 1 a 2 colheres de chá espalhada na comida por dia (aproximadamente, 5 a 10 g); os requerimentos teóricos são de 500 mg/kg/dia.

 

Ácidos graxos ômega-3

São ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa, a qual pertencem o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosahexaenoico (DHA).

Entre os diferentes benefícios do ômega-3, podem-se incluir:

 

• Diminuição dos níveis de IL-1 y TNF-a • O EPA diminui a concentração do ácido 15-hidroxitetraenoico (15-HETES), reduzindo assim a proteólise muscular • Combate à ação do fator mobilizador de lipídios (o fator lipolítico), por meio da inibição direta da adenilciclase e do fator indutor de proteólise • Estímulo à mitogênese dos linfócitos • Diminuição da concentração de ácido láctico no sangue • Melhora da tolerância à glicose no paciente com câncer • Favorecimento da função da barreira na mucosa gastrintestinal. Disponível em frasco com 1.000 mℓ com 1 kcal/mℓ, pronto para o uso, com 255 mOsm/ℓ.

Atualmente, os autores utilizam doses de 1 a 3 g por dia divididos em 2 ou 3 refeições (Regulip® cápsulas 1.000 mg, Lab. Raffo), principalmente naqueles pacientes que evidenciam perda de peso corporal e do estado geral.

 

Suplementação nutricional via enteral Os produtos a seguir têm sido usados pelos autores.

 

Convalescence®

Este produto úmido está disponível em lata nas seguintes versões: 400 g e 195 kcal ou 50 g e 220 kcal (este último deve ser dissolvido em 100 a 200 m ℓ de água). É altamente palatável e bem aceito pelos pacientes. Se administrado por sonda (esofágica, gástrica), recomenda-se adicionar água na relação 2 a 3:1 e liquidificá-lo para que possa passar pela sonda.

 

Osmolite HN® (Lab. Abbott)

Excelente produto pelo seu rendimento e facilidade de administração por sonda esofágica, gástrica ou duodeno jejunal. É comercializado em frascos de 1.000 mℓ, deve ser conservado a 8 a 10°C e protegido da luz. Contém 1 kcal/mℓ e tem 244 mOsm/ℓ.

 

Ensure®Plus (Lab. Abbott)

Produto comercializado em frasco de 230 mℓ, pronto para uso, com o total de 1,48 kcal/mℓ, sendo hiperosmolar 500 a 600 mOsm/ℓ.

 

LKR Adultos (Lab. Nutricia-Bagó)

Produto em pó (lata com 325 g), sendo necessário misturar 50 g (medida contida em uma lata) com 180 mℓ de água, para uma concentração final de 23%, contendo assim 1 kcal/mℓ e 270 mOsm/ℓ.

 

Nutrisón 1.0 (Lab. Nutricia-Bagó)

 

A/D Hill´s Prescription Diet (Hill)

Ótima palatabilidade e, além dos constituintes básicos, contém BCAA e glutamina. Os autores obtiveram excelentes resultados com este produto. Para usá-lo, deve-se misturá-lo com 2 a 4 partes de água (a quantidade de água dependerá da via de administração – oral forçado ou voluntário, sondas esofágicas, gástricas etc.); usando 2 partes de água, é possível administrá-lo pela sonda F8. É iso-osmolar e contém 180 kcal/lata (1.150 kcal/kg de produto).

 

Administração de alimentos e suplementos A ordem de preferência para que o paciente receba suas necessidades energéticas são:

 

• Procurar o consumo voluntário

• Estimulação farmacológica do apetite • Alimentação enteral

• Alimentação parenteral.

 

O ideal é que o paciente sempre ingira o alimento por conta e vontade própria, já que é uma maneira fisiológica e não invasiva. Deve-se respeitar a ingestão oral voluntária em todos os casos em que o paciente ingira quantidades acima de 75% das necessidades energéticas de manutenção. É importante não forçar a ingestão oral em gatos que têm claras manifestações de náuseas. Porém, nem todos os pacientes terão ingestão voluntária adequada e, portanto, a intervenção profissional para facilitar e/ou promover a ingestão de alimento ou administrá-lo diretamente será requerida.

Estimulação farmacológica do apetite

Cipro-heptadina

É um antisserotoninérgico que causa bloqueio da via anorexígena no hipotálamo. Recomenda-se usar 2 a 4 mg VO 1 a 2 vezes/dia durante 7 dias (Apetil®; 10 a 20 gotas, 1 ou 2 vezes/dia).

 

Acetato de megestrol

Estimula a síntese do neuropeptídio Y (estimulante orexígeno hipotalâmico) e impede o efeito anorexígeno das interleucinas (IL-1, IL-6 y FNT-α) sobre o hipotálamo, embora não reverta por si mesmo a síndrome anorexia-caquexia por câncer e não tenha benefícios em tratamentos prolongados. É administrado em uma dose de 0,25 a 0,5 mg/kg a cada 24 h (Singestar®, Lab. Konig, comprimidos × 20 mg; ¼ comprimido para cada 10 kg) VO durante 4 dias e, em seguida, a cada 2 a 3 dias. Nos gatos, pode provocar hiperglicemia e alterações da mama e em cães, possivelmente hipertensão. É necessária especial precaução em pacientes que aumentem rapidamente de peso, decorrente da retenção de água e do depósito de tecido graxo, mas não por geração de massa magra.

 

Diazepam

Seu efeito é quase imediato, mas de curta duração; o gato deve ter à sua frente o recipiente com a ração. É utilizada a dose de 0,05 a 0,1 mg/kg IV. Tem maior efetividade em gatos do que em cães, e os resultados são mais efetivos com Valium® (Lab. Roche) do que com outras marcas.

 

Glicocorticoides

Esses agentes funcionam principalmente inibindo a síntese e/ou a liberação de citocinas pró-inflamatórias (especialmente do TNF-α e da IL-1) (ver

Figura 25.1); além disso, eliminam o efeito nauseoso e estimulam a síntese do neuropeptídio Y. Os autores utilizam fosfato de betametasona (Corteroid®, Lab. Montpellier; comprimidos de 0,6; 1,2 mg e gotas de 0,6 mg/mℓ = 20 gotas; injetável de 4 mg/mℓ) na dose de 0,05 a 0,1 mg/kg VO ou IM a cada 12 h durante 3 a 5 dias. Não é possível demonstrar que um corticosteroide é superior em relação à sua capacidade de estimular o apetite.

 

Metoclopramida

Diminui a anorexia por eliminação do estado nauseoso e diminui a saciedade precoce. Melhora a saída piloroduodenal. Este fármaco é administrado na dose de 0,2 mg/kg SC ou 0,5 mg/kg VO a cada 8 h (infusão contínua 2 mg/kg/24 h IV).

 

Alimentação enteral

Sempre que possível, manter o trato gastrintestinal trabalhando para conservar seu tropismo e função, além de diminuir o risco de translocação bacteriana.

As formas de alimentação enteral incluem:

 

• Oral voluntária/forçada

• Sonda nasoesofágica

• Sonda esofágica

• Gastrostomia por sonda de Foley • Jejunostomia por sonda.

 

Sonda nasoesofágica

Os cães têm melhor tolerância à sonda nasal do que os gatos; também pelo tamanho do cão, geralmente podem ser usadas sondas de maior diâmetro, o que facilita a administração da formulação nutricional escolhida.

O extremo distal da sonda deve ficar na porção distal do esôfago torácico, sem ingressar no estômago. Para esse procedimento, o primeiro passo é medir o comprimento necessário da sonda para cada paciente. Com a cabeça e o pescoço em extensão, mede- se a distância entre a narina e a nona costela – e essa distância é marcada na sonda a ser colocada.

No meato nasal ventral, deposita-se anestésico local, já no extremo da sonda anestésico local, anestésico em gel. A sonda entra apoiada no assoalho da cavidade nasal, para assim ingressar no meato nasal ventral. Para facilitar essa etapa, pode exercer-se ligeira pressão sobre a face dorsal do plano nasal durante a inserção da sonda.

Já dentro da cavidade nasal, a sonda é impulsada suavemente. Se o paciente estiver consciente, fará movimentos de deglutição aproveitando-os na passagem da sonda para o esôfago. Com o paciente inconsciente ou anestesiado, deve-se observar a faringe e a laringe para garantir que a sonda não seja introduzida no lúmen da laringe. Estando a sonda no esôfago, deve ser inserida em forma caudal até alcançar a distância demarcada.

A bibliografia sugere utilizar sondas calibre F3-8 (1 a 3 mm). O autor frequentemente usa sonda nasogástrica K33 (equivalente a F6 ou de 2 mm de diâmetro) na maioria dos gatos e cães de pequeno porte; já em cães de maior tamanho, utiliza sonda nasogástrica K33-30 (equivalente a F6-F8 ou de 2 e 2,7 mm, respectivamente).

É importante que a sonda não ultrapasse o esfíncter esofágico inferior (principalmente no cão), já que é comum e nocivo o desenvolvimento de refluxo. A sonda pode ser posicionada por 3 a 7 dias. Na experiência do autor, essas sondas não são bem toleradas pelos pacientes principalmente depois de 1 a 2 dias de serem colocadas.

 

Sonda esofágica

Em um primeiro momento, é mensurado o cumprimento que deverá ter a sonda dentro do trato digestivo. Essa medida é equivalente a distância entre o ponto de entrada no pescoço e a nona costela. O ponto de entrada situa-se na parede ventrolateral esquerda do pescoço, no setor caudal do terço cranial, caudal à asa do atlas e sempre dorsal à veia jugular externa e caudal ao setor da laringe.

É introduzida no esôfago VO uma pinça de ângulo reto ou pinça de Hallsted curva, de ramas longas, até atingir a região cervical mencionada. Nesse ponto, exerce-se pressão para que as pontas da pinça abram a parede esofágica e os tecidos moles adjacentes, e a pele é incidida com um bisturi até ser possível visualizar a ponta da pinça, que se abre e agarra o extremo da sonda para ser levada até a cavidade bucal. Em seguida, a ponta da sonda é dobrada e empurrada ao interior do esôfago e desliza-se de forma caudal até o ponto desejado.

Em gatos, é uma técnica muito usada após cirurgias de ablação maiores, principalmente quando se tem dúvida da rápida recuperação, assim como em procedimentos maiores da cavidade oral em ambas as espécies. A literatura sugere usar sondas com calibre até F14 (4,7 mm), porém alguns autores recomendem o uso de sondas F20 (6,7 mm). Em gatos e cães de pequeno porte, geralmente usa-se a sonda nasogástrica K30 (F8 = 2,7 mm), embora este diâmetro dificulte a passagem de alguns alimentos e se faça necessário processá-los mais. Porém, tem a vantagem de evitar o desconforto nos pacientes quando iniciam a alimentação voluntária e permite suplementar a ingestão voluntária quando o paciente não alcança a ingestão calórica mínima desejada. Geralmente, em cães de maior porte, o autor usa sondas de até 3,7 mm de diâmetro (F11). Esse tipo de sonda é utilizado por até 10 dias sem problema nenhum. Alguns autores mencionam que a permanência de sondas dentro do esôfago durante mais de 14 dias produz esofagite ulcerativa, principalmente na região de contato do extremo livre intraluminal.

 

Gastrostomia por sonda de Foley Quando se utiliza a gastrostomia por sonda de Foley para alimentação, sua colocação é um procedimento rápido. O ponto de entrada abdominal é por meio de uma pequena laparatomia estrelada imediatamente caudal ao extremo flutuante da 12ª costela esquerda, exteriorizando o setor esquerdo do estômago e fixando a parede seromuscular deste órgão à parede abdominal mediante uma série de pontos de fixação. Logo depois, uma sutura em jarreta e uma inciso-punção central é realizada na parede do estômago, para a passagem da sovnda de Foley (F18 a F16 em cães e F14-F16 em gatos). Já na luz estomacal insufla-se o balão, ajusta-se a jarreta e tensa-se para fora a sonda de Foley. Para finalizar, fixam-se as paredes evertidas do estômago à pele e a sonda é fixada por uma sutura tipo bailarina.

Este procedimento é fácil, rápido e, em pacientes com comprometimento geral, pode ser feito com anestesia local. Infelizmente a manutenção da sonda em posição e os cuidados pós-operatórios são pobremente realizados quando o paciente não se encontra hospitalizado, existindo o risco de saída involuntária/prematura da sonda, além da infecção no trajeto mural até peritonite.

 

Jejunostomia por sonda

A sonda é passada através de um ponto do flanco direito ventral e já dentro do abdome existem duas técnicas a seguir. A mais utilizada é a criação de um túnel de submucosa de 1 a 2 cm através da serosa-muscular no borde antimesentérico do intestino delgado, deixando intacta a mucosa. Em seguida, uma pequena abertura de 2 mm é feita na mucosa no extremo aboral da incisão prévia, ingressando a sonda por este orifício até o lúmen intestinal. Nessa entrada, deve-se fazer uma jarreta, utilizando náilon monofilamento 4/0 ou 5/0. A seguir, é necessário suturar a muscular e serosa sobre a sonda (pontos simples separados com náilon 4/0), criando assim a tunelização e o ponto de emergência da sonda através da serosa que se encontra no extremo oral da incisão original. Depois, deve-se fixar essa porção do intestino delgado à parede abdominal. A outra técnica é ingressar com trocar de grande diâmetro para o lúmen intestinal deslizando-o 8 a 10 cm cranialmente e, nesse ponto, incidir a parede do intestino em sentido inverso (de dentro para fora) tentando fazer o túnel no trajeto. Uma vez feito isso, passa-se a sonda por dentro do trocar até o lúmen intestinal e retira-se o trocar cuidando que o extremo livre da sonda fique dentro do lúmen. Realizam-se pontos simples separados com náilon monofilamento 4/0 ou 3/0 no ponto de entrada do trocar e uma sutura em jarreta em torno do ponto da entrada da sonda ao intestino. Em seguida, realiza-se um procedimento a fim de fixar a porção intestinal de entrada da sonda à parede abdominal.

Ao utilizar qualquer dessas técnicas, uma vez dentro do lúmen intestinal, a sonda é dirigida em aboral cerca de 20 a 30 cm. Rotineiramente, utiliza-se uma sonda nasogástrica K30 (F8 = 2,7 mm). Essa técnica é exigente e precisa de extremo cuidado ao introduzir a sonda. Normalmente, é empregada quando a laparotomia faz parte da intervenção cirúrgica primária e raramente é usada como foco principal do procedimento.

Em relação ao uso das sondas nasogástrica e esofágica, o volume estabelecido deve ser administrado lentamente (10 a 15 min). É importante que o paciente fique com o esôfago em posição de declive, com a porção caudal mais baixa que a cranial – essa posição deve ser mantida durante pelo menos 10 min após concluir a administração do alimento. O volume total diário pode ser dividido em 4 a 6 tomadas por dia, evitando refeições de mais de 15 mℓ/kg. Quando são utilizadas sondas gástricas ou intestinais, pode-se administrar o alimento em etapas (4 a 6 vezes/dia), mas em alguns casos é preferível fazer administrações lentas e prolongadas, com intervalos de 4 a 8 h iniciando com volumes de 1 a 2 m ℓ /kg/hora e posteriormente aumentando de forma progressiva com rigoroso controle.

Quando se oferecem alimentos com alto conteúdo energético e/ou alta osmolaridade, principalmente em pacientes com falha energética grave, no primeiro dia deve-se administrar 30% do cálculo total do requerimento energético e aumentar progressivamente em 30 a 35% nos dias sucessivos (se não se apresentarem náuseas, vômitos ou diarreia) para, no 3o ou 4o dia, oferecer 100% do valor calculado. Se o paciente manifestar intolerância, é indicado descansar 8 a 12 h e voltar ao volume tolerado mantendo-o durante 24 h, para depois tentar novamente o aumento progressivo.

Antes e depois da administração do alimento, é preciso lavar a sonda com água morna em um volume equivalente ao dobro de sua capacidade. As fórmulas para nutrição enteral devem ser oferecidas à temperatura ambiente (a administração do produto frio pode causar diarreia e, se estiver quente, pode provocar efeitos secundários importantes). Na maioria dos casos, é necessário diluir com água (em relação 1:2-3 bem misturado). Quando se utilizam fórmulas comerciais enterais, elas não precisam ser filtradas antes de administrá-las. No entanto, quando se empregam alimentos comerciais secos que são processados até alcançar uma consistência líquida ou pastosa, é conveniente filtrá-los antes de ser administrados, para diminuir a possibilidade de obstrução da sonda.

Para consultar as formulações usadas para esse fim, ver a secção “Suplementação nutricional via enteral”, anteriormente descrita. É importante lembrar-se de que a alimentação enteral é contraindicada em: alterações hemodinâmicas (é importante que o paciente que está recebendo alimentação enteral esteja corretamente hidratado); hiperglicemia não controlada; íleo paralítico; hemorragia ativa no trato gastrintestinal; e insuficiên-cia multiorgânica.

 

Anemia e câncer

O paciente oncológico manifesta com alguma frequência anemia de gravidade variável, que às vezes pode comprometer as opções terapêuticas que se pretendem utilizar. Suas causas são variáveis e requerem uma análise acurada para identificar qual é a principal no caso do paciente em tratamento.

A anemia em pacientes com câncer é associada à diminuição da qualidade de vida, da resposta e tolerância terapêuticas e à progressão da lesão neoplásica.

Entre os diversos tipos de anemia que um paciente com câncer pode apresentar, a anemia por doença crônica é uma verdadeira síndrome paraneoplásica, e a resposta inflamatória sistêmica revela-se novamente um papel importante na fisiopatologia da síndrome.

 

■ Anemia da doença crônica Anemia da inflamação, síndrome anêmica associada a citocinas e anemia do câncer, os eventos fisiopatológicos associados incluem: sequestro do ferro, atividade insuficiente da eritropoetina e diminuição da vida média circulante do eritrócito.

 

Sequestro do ferro com bloqueio da reutilização Na maioria dos pacientes com câncer, a anemia presente é similar à de tipo ferropênica. Geralmente, não ocorre em virtude da dieta ferropriva, mas, sim, por deficiente uso e sequestro do ferro pelos macrófagos, que fagocitam e retêm a lactoferrina e apoferritina (produtos que contêm ferro em grandes quantidades). O ferro fagocitado não pode ser reutilizado em razão de mecanismos ainda desconhecidos. Embora o TNF-α, a IL-6 e o INF-γ possam estar implicados, essas citocinas induzem o fígado a produzir hepcidina, que bloqueia a função da ferroporina-1 (bomba de efluxo), impedindo o transporte do ferro pela membrana celular dos macrófagos.

 

Atividade da eritropoetina ante-enfermidade crônica e inibição da formação de colônias eritróideas O paciente com câncer apresenta ineficiência na atividade da eritropoetina (EPO) na formação de colônias eritrocitárias por causa da deficiência funcional de ferro, já que esse é um elemento necessário para essa atividade. A IL-1, a IL-6, o TNF-α, o IFN-γ e o fator de crescimento transformante beta induzem falha na síntese de mRNA para EPO, diminuindo sua produção. Além disso, as citocinas diminuem a afinidade dos receptores para EPO localizados sobre as células estromais da medula óssea (produtoras do fator estimulante de colônias eritrocitárias) e a capacidade de resposta das células mães eritróideas a estes fatores. Isso tudo faz com que se reduza a produção de eritrócitos nos pacientes com câncer.

 

Diminuição da vida média esperada dos eritrócitos circulantes Com o aumento da concentração sérica de IL-1, diminui-se a vida média esperada dos eritrócitos circulantes, levando as células mais novas à hemólise seletiva dentro do sistema retículo endotelial.

 

■ Manejo

Suplementação com ferro, vitamina B12 e ácido fólico O ferro é essencial para a ação da EPO. O melhor efeito logra-secom a administração parenteral (intramuscular) de 1 a 2 mg/kg IM a cada 24 a 48 h (Yectafer® ampolas por 100 mg). Geralmente, o autor suplementa ferro em pacientes com hemoglobina entre 9 e 11 g/d ℓ , esperando um tempo prudente para avaliar os resultados.

Na maioria dos casos, o ferro é administrado junto com vitamina B12 e ácido fólico. A dose de vitamina B12 é de 250 a 1.000 μg IM a cada 5 a 7 dias por 4 semanas e do ácido fólico 0,5 a 2 mg IM a cada 24 a 48 h.

Normalmente, o autor usa Anemidox® com apresentação em sachê; a ampola I contém 15 mg de ácido fólico, enquanto a ampola II, 1 mg de vitamina B12 (e outras vitaminas do complexo B).

Suplementação com eritropoetina

Diante de quadros anêmicos com Hb de 8 a 10 g/d ℓ e que dispõem de tempo para serem tratados em forma conservadora, previamente ao manejo definitivo da neoplasia causal, é possível usar EPO (EPOrH), já que em aproximadamente 40% dos pacientes é possível conseguir aumento de 2 g/d ℓ na concentração de Hb, sendo este procedimento sugerido pela literatura. No entanto, é preciso considerar outros efeitos que estão relacionados com a aplicação da EPO.

Tem sido observado que o desenvolvimento de focos de isquemia dentro de uma massa neoplásica em crescimento pode levar à produção do fator induzível de hipoxia tipo-1, o que provoca a transcrição do gene que codifica o receptor para EPO. Dessa forma, a EPO (endógena ou exógena) atua sobre a célula neoplásica como agente mitogênico e antiapoptótico,

estimulando a angiogênese dentro da neoplasia3, favorecendo o crescimento do tumor, fato confirmado em neoplasias mamárias e câncer de cabeça e

pescoço.4 Na Medicina, foi encontrada maior taxa de mortalidade em pacientes com neoplasias expressando receptores para EPO e tratados com esse hormônio. Outro fator a ser considerado é a produção de anticorpos anti-EPOrH (50% em cães), com resposta cruzada à EPO endógena, conduzindo a uma aplasia eritrocitária.

O autor não aconselha o uso de EPOrH em cães com anemia.

 

Transfusão de sangue completa ou concentrado de eritrócitos Quando a anemia é grave (hematócrito < 25% e/ou hemoglobina < 8 g/dℓ) e o paciente precisa de cirurgia urgente sem tempo para esperar resposta ao tratamento médico, o paciente deverá receber transfusão de sangue completa fresca ou concentrado de eritrócitos. Isso permitirá o tratamento cirúrgico rápido da massa causante da anemia.

O volume de sangue a ser utilizado na transfusão pode ser determinado pela clássica fórmula:

No entanto, pode-se recorrer ao rápido cálculo de 10 m ℓ /kg de sangue completa tendo em conta que, com um hematócrito doador de 40%, a cada 2,2 mℓ/kg o hematócrito receptor aumentará em 1%.

O sangue deve ser administrado em uma velocidade de infusão de 0,5 mℓ/kg/h junto com NaCl 0,9%.

 

Coagulação intravascular disseminada Em pacientes com câncer, a coagulação intravascular disseminada (CID) pode ser causada pela formação de imunocomplexos originados a partir da grande liberação de antígenos tissulares à circulação, produto do múltiplo dano endotelial causado pelas altas concentrações de IL-1. Por sua vez, como ocorre com o hemangiossarcoma (HSA), a liberação de agentes pró-coagulantes tissulares desde as células neoplásicas – como tromboplastina, substância pró-coagulante do câncer e macrófagos ativados (pela IL-1) que podem produzir tromboplastina – também é um agente causal comum.

A CID apresenta-se em duas etapas. Na primeira, ocorre excessiva formação de fibrina e agregação plaquetária levando ao desenvolvimento de múltiplos microtrombos (fase de hipercoagulabilidade). Com o avanço do quadro, apresenta-se o consumo dos fatores de coagulação e das plaquetas junto com o aumento nos produtos de degradação da fibrina (inibidores da agregação plaquetária). Conduz-se, assim, à fase hemorrágica com sangramento multiorgânico difuso e necrose hemorrágica que pode culminar em insuficiência multiorgânica.

Os pacientes podem apresentar CID como uma síndrome aguda ou fulminante, ou no extremo oposto, podem evoluir para a fase de hipercoagulabilidade crônica ou CID silente.

Pacientes com câncer apresentam na maioria dos casos CID crônica silente com curso muito mais lento e hipercoagulabilidade latente sem hemorragia espontânea. Muitos desses pacientes terão resultados laboratoriais compatíveis com CID em desenvolvimento, embora não manifestem quadros hemorrágicos espontâneos. De acordo com um estudo em pacientes com câncer, observou-se que pouco menos de um terço dos pacientes com resultados laboratoriais de CID apresentava hemorragia espontânea.

As neoplasias mais comuns associadas a desenvolvimento de CID incluem:

 

• Leucemia

• Hemangiossarcoma

• Carcinoma inflamatório/infiltrativo agudo de mama • Carcinoma tireóideo.

 

Visto que a maioria desses pacientes demora muito para apresentar um quadro de hemorragia espontânea, apesar dessa tranquilidade aparente, o quadro se desenvolve de forma silente e é muito importante avaliá-los regularmente.

Essas avaliações incluem:

 

• Contagem plaquetária: é desejável que o paciente tenha um mínimo de oito plaquetas por campo de grande aumento ou contagem acima de

100.000/mm3

• Tempo de sangramento da mucosa labial: somente realizá-lo quando a contagem das plaquetas estiver normal, o valor esperado é ≤ 4 min • Antitrombina III: não é um teste que possa ser realizado rotineiramente; seu valor normal é uma atividade de 90 a 120% • Produtos de degradação da fibrina: < 5 μg/dℓ • Fibrinogênio: seu valor anormal é inferior a 100 mg/d ℓ ; no entanto, é controverso, já que autores asseguram que é um fator relevante e outros indicam que só será possível obter algum resultado frente a um quadro muito avançado • Dímero D: não é um teste rotineiro para o autor, mas seu valor de corte é acima dos 250 μg/dℓ

• Tempo de tromboplastina parcial ativada: ≥ 16 s • Tempo de protrombina: ≥ 6 s

• Hemograma que deixe em evidência anemia e presença de esquistocitos (indicativos de anemia microangiopática).

 

A maioria dos pacientes com CID silente apresenta trombocitopenia (90% dos casos), prolongação do tempo de tromboplastina parcial ativado (88% dos casos), fibrinogênio na faixa inferior ou diminuído (exceto nos quadros recentes que podem mostrar tendência ao valor normal ou superior 400 mg/d ℓ ), presença de esquistocitos (consequência de anemia microangiopática em 76% dos casos) e anemia. A diminuição de fibrinogênio só é observada em casos muito avançados. Se existir a possibilidade de se avaliar a atividade da antitrombina III, este é o melhor teste indicativo quando a atividade resultante for inferior a 90%.

Na maioria dos pacientes pode ser evidente também aumento da atividade das enzimas hepáticas.

O desenvolvimento da fase hemorrágica é clinicamente evidenciado pela apresentação de petequeias e equimoses em superfícies mucosas e cutâneas, formação de hematomas sem explicação aparente e hematúria hemoglobinúria. É possível observar sangramento nos pontos de venopunção (geralmente é um sinal frequente que ocasiona a suspeita).

 

■ Manejo do paciente

Não há dúvida de que o melhor momento para tratar esses pacientes é quando apresentam o quadro silente. Esse conceito é tão significativo que é fundamental estar ciente dessa possibilidade em casos de alto risco e realizar os exames pertinentes na procura da doença.

 

Fase silente Se houver evidência de CID silente prévio ao tratamento oncológico, principalmente se for cirúrgico, o autor utiliza: • Heparina. Nos casos silentes, administrar uma dose inicial de 100 UI/kg IV e, em seguida, uma dose de 50 UI/kg SC a cada 8 h por 24 a 48 h. A dose de 50 a 75 UI/kg tem a vantagem de que não prolonga por si mesma o tempo de tromboplastina parcial ativada e, por conseguinte, este teste pode ser utilizado para monitorar o paciente

• Ácido acetilsalicílico (AAS). Administra-se a dose de 1 mg/kg VO a cada 12 h em cães. Em HSA, inicia-se no momento do diagnóstico e continua-se até 7 dias após cirurgia, se for indicada (com exceção para a conclusão da janela pericárdica nos HSA de átrio direito não ressecável, nos quais a administração é constante). Nas cadelas com carcinoma inflamatório agudo de mama, a administração de AAS é ao longo de todo o tratamento.

 

Fase hemorrágica

Administração de sangue fresco completa heparinizada. Esse sangue proporciona eritrócitos, fatores de coagulação, plaquetas e antitrombina III, a qual é necessária para a ação da heparina (diminuída no paciente com CID). Na bolsa de transfusão de 450 mℓ, agregam-se 100 UI de heparina/kg de peso e deixa-se em repouso à temperatura ambiente por 30 min antes da administração. Após a administração do sangue, mantém-se a heparinização a 50 UI/kg via SC a cada 8 h.

Fluidoterapia agressiva, para manter a estabilidade da mi-crocirculação.

É necessário sempre controlar a oxigenação do paciente, a ocorrência de infecções e evidências que possam sugerir doença tromboembólica (o autor observa isso com maior frequência na parte distal do antebraço, nos pulmões e no sistema nervoso central).

Síndrome de hiperviscosidade sanguínea ou hiperproteico globulínico

A hipergamaglobulinemia pode ser causada por doenças neoplásicas e não neoplásicas. Mieloma múltiplo, linfoma, leucemia e plasmocitoma são as neoplasias que, com maior frequência, estão associados a essa síndrome. Induzem maior produção de fracção de globulinas (em relação com a subunidade chamada proteína M) involucrando a IgA, IgM e/ou IgG; as duas primeiras são as que se associam com maior frequência à síndrome de hiperviscosidade, em virtude de seu peso molecular.

Essa síndrome pode causar:

 

• Alterações da retina:

– Distensão venosa

– Desprendimento de retina

– Hemorragia

• Alterações hemodinâmico-vasculares:

– Distensão vascular

– Estases circulatórias

– Insuficiência cardíaca congestiva; quando há alteração miocárdica

valvular prévia, o aumento do volume plasmático pode provocá-la

• Alterações neurológicas:

– Mudanças comportamentais

– Letargo/estupor

– Ataxia

– Síndrome vestibular

– Convulsões

– Pressão cefálica contra objetos (dor de cabeça?) • Alterações na coagulação:

– Falha na agregação plaquetária (trombocitopenia é pouco frequente) e

bloqueio do fator VIII. As alterações na coagulação conduzem à

manifestação de petequeias e equimoses na pele e gengiva e hemorragia retiniana, nasal (epistasse) e digestiva

• Hiperglobulinemia: geralmente, acima de 9 g/dℓ. É importante verificar a taxa de aumento por meio de proteinograma plasmático electroforético. Na maioria dos casos, estão aumentadas as globulinas beta e/ou gama. Note-se que existem várias causas não neoplásicas para o aumento das globulinas, incluindo erliquiose e microfilariose • Hipoalbuminemia: decorre da perda renal causada por vasculopatia glomerular

• Proteinúria: presença de albumina. Nos casos de mieloma, pode ser pesquisada a proteína de Bence-Jones por eletroforese • Formação de pilhas de moeda na avaliação do esfregaço sanguíneo, provavelmente em virtude do aumento das proteínas séricas • Alterações da ecotextura do fígado e baço.

 

■ Manejo do paciente

O ideal é atacar a doença neoplásica que está causando a hiperviscosidade sanguínea. Quando o quadro for grave e o paciente não puder aguardar a resposta da lesão primária, pode-se realizar flebotomia evacuadora (20 m ℓ /kg) associada à administração de solução de NaCl 0,9% (30 a 50 mℓ/kg), 1 vez/dia durante 1 a 3 dias consecutivos, dependendo da resposta do paciente.

 

Hipercalcemia relacionada com o câncer (hipercalcemia maligna)

A hipercalcemia em cães é causada principalmente por doença neoplásica, diagnosticada em 60 a 70% dos pacientes com hipercalcemia. Nos gatos, essa porcentagem é menor (inferior a 30%). A síndrome hipercalcêmica humoral maligna (hipercalcemia humoral maligna ou hipercalcemia maligna) é a verdadeira hipercalcemia paraneoplásica.

Está associada a neoplasias produtoras do peptídio relacionado com o paratormônio (PTHrP). Este peptídio tem similitude de 70% na sequência de aminoácidos em relação a PTH, isto permite que em excesso atue sobre os receptores da PTH. Outra opção é quando a neoplasia induz a produção elevada de IL-1β (antes chamado fator ativador de osteoclastos), IL-6, TNF-α e o fator de crescimento-b1, citocinas que podem provocar sobre-expressão do mRNA para a PTHrP ou induzir produção de fatores indutores da osteogênese não relacionados com o PTHrP.

As neoplasias mais frequentemente envolvidas são:

 

• Linfoma, particularmente quando comprometido o timo ou os linfonodos mediastínicos (até em 40% desses pacientes); geralmente em virtude da secreção de PTHrP ou de fator ativador da reabsorção óssea mediado pela atividade estimulante da adenilatociclasa. Os linfomas, além disso, podem produzir hidroxicolecalciferol, que aumenta a absorção intestinal de cálcio • Adenocarcinoma apócrino dos sacos anais ocorre em 80 a 90% dos casos, geralmente pela produção de PTHrP

• Mieloma múltiplo e neoplasias de mama. Essas neoplasias têm células que invadem o canal medular e liberam IL-1, TNF-α e a PG-E2, citocinas que estimulam a ação dos osteoclastos adjacentes • Outras neoplasias que foram descritas como causantes dessa síndrome são carcinoma tireóideo, carcinoma broncogênico pulmonar, semioma, tumor de células de Leydig, carcinoma espinocelular, carcinoma de pâncreas, carcinoma nasal, carcinoma ovárico, carcinoma renal e carcinoma de próstata.

 

Quando a PTH é produzida em excesso ou apresentam-se altas concentrações de PTHrP, sua ação provoca:

• Aumento da atividade de osteoclastos, destruindo a matriz óssea, e liberação do cálcio no sangue

• Aumento da excreção renal de fósforo, levando à hipofosfatemia (embora ocorra hiperfosfatemia em casos avançados com insuficiência renal grave)

• Aumento da reabsorção renal de cálcio, o aumento do teor de cálcio no sangue (mecanismo mediado pelo cAMP)

• Diminuição da atividade dos osteoblastos • Liberação desde o osso de fatores de crescimento (como o fator de crescimento transformante-beta) para favorecer o crescimento da neoplasia.

 

A hipercalcemia é definida como concentração > 12 mg/d ℓ de cálcio sérico total corrigido. Embora a gravidade dessa doença possa ser classificada com base nos níveis séricos de cálcio em leve: 12 a 15 mg/dℓ, moderada: 15 a 18 mg/dℓ e grave: > 18 mg/dℓ, é importante interpretar o cálcio com seu valor ajustado.

A maioria das hipercalcemias acima de 15 mg/dℓ corresponde à síndrome paraneoplásica, principalmente quando associadas a leve hipofosfatemia.

As alterações gerais consequentes da hipercalcemia incluem:

 

• Renais:

– Inibição da ATPase de membrana e alteração da sensibilidade tubular

ao hormônio antidiurético, levando à polidipsia e poliúria

– Vasoconstrição da arteríola glomerular aferente, com a consequente

diminuição da filtração glomerular e do fluxo plasmático renal, levando à degeneração, necrose e calcificação do epitélio renal, quadro que culmina em insuficiência renal

– Em ultrassonografia, esses rins podem revelar o sinal do halo,

caracterizado por uma linha ecodensa na zona cortical profunda paralela à linha corticomedular.

• Sistema nervoso e músculo esquelético:

– Causadas principalmente pela alteração na condução elétrica e a

contração das fibrilas musculares, levando a constipação intestinal, fraqueza muscular, espasmos, convulsões, estupor, confusão e coma

• Sistema cardiovascular:

– Alterações na condução elétrica do miocárdio provocando

frequentemente bloqueios atrioventriculares e bradicardia

– Apresenta-se vasoconstrição que leva à hipertensão • Outros:

– Também podem-se observar mineralização de tecidos moles, fraturas

ósseas (por alteração estrutural), diminuição do apetite, vômitos e perda de peso.

 

Os sinais que se manifestam geralmente quando a concentração do cálcio está acima de 15 mg/d ℓ são poliúria/polidipsia, letargia, diminuição do apetite e fraqueza; e quando maior que 18 mg/dℓ aumenta a prevalência de convulsões e arritmias cardíacas, sendo essa uma situação de emergência.

 

■ Tratamento da neoplasia causal É a parte fundamental do manejo da hipercalcemia maligna. No entanto, nem sempre se espera a resposta ao tratamento da causa primária e muitas vezes não se pode tratar a neoplasia sem a correção primária da hipercalcemia. Nesses casos, devem ser considerados os seguintes protocolos.

 

Calciurese dependente do sódio

Corrige-se mediante a administração de NaCl 0,9% IV 100 a 150 mℓ/kg em 24 h. Nesse caso, deve-se ter cuidado com os animais cardiopatas. Esse procedimento aumenta a filtração glomerular e aumenta a calciurese dependente do sódio. A duração dessa ação calciurética é de 2 a 3 dias.

Furosemida

A furosemida é utilizada na dose de 1 a 4 mg/kg IV ou VO 2 a 3 vezes/dia; em pacientes bem hidratados. Inibe indiretamente a reabsorção de cálcio por inibição da bomba de Cl–, na asa ascendente de Henle.

 

Prednisona

Quando os dois tratamentos iniciais forem ineficientes, pode-se adicionar à terapia prednisona (Cortipyrem B® – Lab. Gador) na dose de 0,5 mg/kg VO, 2 vezes/dia. Sua ação se dá pelo aumento da excreção renal de cálcio, pela diminuição da absorção intestinal de cálcio e pela diminuição da ação do fator ativador de osteoclastos.

 

Difosfonatos

Quando é necessário manter o nível do cálcio por longo período e sabe-se que a causa primária não poderá ser eliminada, podem-se utilizar os difosfonatos como agentes únicos ou junto com os tratamentos anteriores. Esse grupo de agentes liga a hidroxiapatita, interferindo na reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.

Os difosfonatos disponíveis para uso no meio são:

 

• Pamidronato: 1,0 a 1,5 mg/kg em 150 mℓ de NaCl 0,9% IV em 2 h a cada 4 semanas (Aminomux®, Gador, frasco por 30 mg e 90 mg). Custo acessível. Seu efeito se manifesta em 2 a 6 dias e dura 4 semanas • Clordronato: 20 a 25 mg/kg, infusão IV em 4 h, a cada 4 semanas • Zoledronato: nesse caso, deve ser usada a dose de 0,25 mg/kg diluída em NaCl 0,9% e administrada por infusão IV em menos de 30 min. Está disponível como ácido zoledrônico, em frascos com 4 mg/m ℓ (Laboratórios Novartis e Richet). Apresenta maior eficácia que o pamidronato e tem ação mais prolongada, podendo se se manter por até 1 ano. O grande fator limitante é seu alto custo.

Hipoglicemia

A hipoglicemia é definida como concentração sanguínea de glicose abaixo de 70 mg/d ℓ . No entanto, sinais são observados com concentrações inferiores a 50 mg/d ℓ , dependendo do curso evolutivo da hipoglicemia (aguda vs. crônica; primeiro episódio ou episódios repetitivos).

Os mecanismos envolvidos podem incluir: excesso de utilização de glicose, alterações no metabolismo da glicose, secreção de peptídios símil-insulina (fatores de crescimento símil-insulina tipos I e II), inibição de hormônios contrarreguladores, alteração na sensibilidade dos receptores insulínicos e aumento da insulina unida à proteína M (mieloma múltiple). Não deve ser descartada a possibilidade de que a hipoglicemia secundária varie, agrave e prolongue a diminuição do apetite, embora esta não seja uma síndrome paraneoplásica.

Para diferenciar a hipoglicemia causada por insulinoma daquela produzida por uma síndrome paraneoplásica pode-se utilizar alguma das fórmulas apresentadas a seguir:

 

O tumor mais frequentemente envolvido é o carcinoma hepatocelular. Os sinais clínicos observados incluem desorientação, fraqueza, paresia, reflexos anormais, ataxia, cegueira, convulsões, coma, tremores musculares, taquicardia e vômitos.

 

■ Tratamento Eliminar a neoplasia causal

É o tratamento ideal, mas nem sempre pode ser realizado. Caso seja necessário corrigir a glicemia antes do tratamento definitivo ou como procedimento de emergência, a seguir serão descritas algumas alternativas.

 

Uso de soluções glicosadas

Usa-se combinação de NaCl 0,9% + glicose ao 5%; não administrar bólus de glicose hipertônica, porque provocam a liberação de insulina ou composto símil-insulina, levando à hipoglicemia posterior.

 

Prednisona

É utilizada a 0,25 a 1,0 mg/kg VO 2 vezes/DIA. Induz a gliconeogênese hepática e diminui a utilização periférica da glicose. É necessário que, junto com a administração desse fármaco, o paciente receba alimentação adequada.

 

Osteopatia hipertrófica (pulmonar, osteoartropatia pulmonar, acropaquia,

enfermidade de Pierre-Marie) É uma doença poliosteótica secundária caraterizada por desenvolvimento e neoproliferação óssea periosteal difusa nos ossos longos dos membros, acompanhada ou não por engrossamento da cápsula articular fibrosa. As regiões mais afetadas são antebraço distal, perna e região do metacarpo e metatarso; no entanto, em casos avançados, podem ser afetados todos os ossos dos membros, incluindo a escápula, pelve e até mesmo costelas. As lesões são bilaterais e simétricas.

Inicialmente produz-se deformação não edematosa e firme, o paciente pode manifestar dor à palpação-pressão profunda e pode estar associada à hipertermia. A lesão periosteal inicial é a metaplasia fibrocondroide e, em seguida, desenvolve-se proliferação óssea periosteal. Com o avanço do quadro, o paciente começa a manifestar claudicação, que aumenta progressivamente. Ao exame radiológico, encontra-se uma lesão clássica de neoformação extraperióstica em paliçada, com espículas ósseas a 90º da superfície do osso, sem alteração da cortical.

Essas lesões, em 98% dos casos são secundárias a patologias intratorácicas ou das costelas; nos outros casos, apresentam-se com massas em órgãos abdominais, sendo a bexiga o órgão afetado com maior frequência. As lesões primárias podem ser neoplásicas ou não (abscessos, granulomas, atelectasia pulmonar, entre outras).

Há duas teorias sobre sua fisiopatologia. Na primeira delas, alguns acreditam que as massas liberam uma “toxina” que provoca irritação perióstica e capsular, observando-se infiltração por células redondas e, posteriormente, proliferação óssea. A outra teoria baseia-se no reflexo neurovascular, cuja via aferente seriam os nervos vago e/ou intercostais. Ao estimular esses nervos, produz-se uma alteração do fluxo sanguíneo perióstico, respondendo com a formação de tecido fibroso e, posteriormente, com espículas ósseas.

 

■ Manejo

Ablação da neoplasia causal

Os sinais clínicos diminuíram em 2 semanas, no entanto a claudicação e os sinais radiográficos levaram de 3 a 4 meses para ser controlados. Todavia, na maioria dos casos, os sinais radiográficos diminuem, mas não desaparecem. Infelizmente, esta não é a realidade na maioria dos casos tratados pelo autor.

 

Vagotomia

É um procedimento descrito na Medicina quando a neoplasia causal não é ressecável, no entanto não é um procedimento recomendado na Veterinária.

Prednisona

É administrada em doses de 1 a 2 mg/kg/dia VO; diminui os sinais, tirando a dor, diminuindo o edema dos membros e permitindo melhoria na marcha. A duração deste efeito é variável. Esse protocolo é utilizado pelo autor na maioria dos casos.

 

Outras síndromes paraneoplásicas

■ Síndromes associadas a células sanguíneas

Leucopenia

Em paciente com câncer, este achado pode decorrer em virtude de:

 

• Invasão tumoral na medula óssea (não é síndrome paraneo-plásica) • Diminuição da vida média dos leucócitos circulantes • Mielossupresão provocada por fatores liberados pelas células neoplásicas • Mielossupresão induzida por agentes quimioterápicos (não é síndrome paraneoplásica).

 

Leucocitose

A causa provável estaria relacionada com a produção de citocinas estimulantes de colônias pelas células neoplásicas. A leucocitose neutrofílica foi descrita no linfoma, carcinoma renal, carcinoma de glândulas salivais e fibrossarcoma. Já o leucocitose eosinofílica foi descrita em adenocarcinoma de mama, mastocitoma e fibrossarcoma. Essa manifestação talvez seja mais comum do que se acredita.

 

Eritrocitose

As possíveis causas são:

 

• Produção direta de um fator eritropoético pela célula neoplásica • Hiperprodução do fator eritropoético renal, induzida por hipoxia (fator induzido por hipoxia tipo 1) e liberação de citocinas pela neoplasia • Alterações no metabolismo da eritropoetina • Falha da regulação dos fatores induzidos por hipoxia decorrente da mutação de alguns genes supressores de tumores.

 

As neoplasias associadas a essa síndrome são carcinoma renal, tumores hepáticos, linfomas e tumor venéreo transmissível.

 

Trombocitopenia

É uma síndrome associada a neoplasias linfoproliferativas, neoplasias de grande porte e hemangiossarcoma. A trombocitopenia observada em neoplasias produtoras de estrógeno não é considerada uma síndrome paraneoplásica verdadeira.

A possível causa é a baixa produção plaquetária (por liberação de citocinas inibidoras de unidades formadoras de colônias). Outra opção poderia ser maior destruição e/ou utilização plaquetária, em virtude da microangiopatia com formação de agregados plaquetários no endotélio, alterado pela microcirculação da neoplasia (hemangiossarcoma) ou em virtude de uma reação imunomediada (linfoma e carcinoma inflamatório agudo de mama).

 

■ Produção ectópica de ACTH ou símil-ACTH Em cães, só tem sido descrita em associação com neoplasias primárias de pulmão; também pode produzir-se com carcinoma brônquico, timoma, tumores de células beta pancreáticas e feocromocitomas.

O quadro desencadeado é similar ao observado na síndrome de Cushing.

Nesse caso, é imperativo o tratamento da doença primária. Quando o quadro for grave ou o tratamento primário não indicado, deverá ser avaliada a administração de cetoconazol.

■ Transtornos neurológicos São pouco frequentes na Veterinária. Acredita-se que são causados por fenômenos imunomediados gerados por mecanismos desconhecidos.

Talvez o quadro mais descrito embora com pouca frequência seja a polineuropatia por demielinização e/ou degeneração axônico. Geralmente é secundária a neoplasias de pulmão, insulinoma, carcinomas pancreático, tireoideano ou prostático, melanoma, mastocitoma e hemangiossarcoma. Não deve ser confundida com a polineuropatia produzida por vincristina ou cisplatino.

Também tem sido descrita a mielopatia necrosante ascendente por degeneração espongiforme, desmielinização e degeneração axônico, secundária a carcinomas hepatocelulares.

Outro ponto a ser considerado é que 47% dos pacientes com timoma apresentam miastenia gravis.

 

■ Reação hepática inespecífica É provável que esse quadro seja uma resposta a uma reação por indução enzimática causada pela célula neoplásica. Foi observada em neoplasias de mama (principalmente) e osteossarcoma, mas não se descarta sua apresentação em outros tipos de neoplasia.

As características da síndrome são:

 

• Aumento na concentração sérica de fosfatase alcalina (FAS). Quando a neoplasia é removida completamente, a concentração da FAS deve retornar à faixa normal no período de 90 a 120 dias • Alterações ultrassonográficas hepáticas. Observa-se principalmente congestão venosa intra-hepática com aparência descrita como “comido pelas traças”. Essa imagem deve-se normalizar em 90 a 120 dias após remoção completa da massa. Também têm sido observados casos com lesões hepáticas múltiplas, mais o menos circulares, com distribuição difusa, caracterizadas por distúrbio misto no padrão ecográfico, que necessariamente deve ser diferenciado de hepatite crônica e lesões metastáticas. No entanto, a única forma de se chegar ao diagnóstico definitivo é a biopsia. Não deve ser precipitado o diagnóstico de doença metastática hepática pelo fato de se observarem lesões difusas nesse órgão em associação com lesão neoplásica no paciente. Outro tipo de lesão observado corresponde a lesões hepáticas únicas, hipo ou anecoicas, com diagnóstico histológico de necrose; no entanto, não se sabe se são causadas por neoplasia ou se são uma patologia concorrente.

 

De qualquer forma, é importante enfatizar que por meio da ultrassonografia não devem ser realizados diagnósticos definitivos de metástase hepática, e as alterações hepáticas deverão ser definidas pela avaliação histológica.

 

■ Transtornos cutâneos

Os principais transtornos cutâneos estão demonstrados na Tabela 25.1.

 

Tabela 25.1 Síndromes paraneoplásicas cutâneas.

 

Síndrome Neoplasias associadas Lesões

paraneoplásica

 

Alopecia Gatos com carcinoma Alopecia súbita com

pancreático e metástase predomínio em abdome e hepática, adenocarcinoma de membros adjacente aos coxins;

ductos biliares e linfoma com menor frequência em

orelhas e zona periocular. Pelos

removidos facilmente. Outros

sinais incluem inapetência,

letargia, perda de peso e

claudicação

 

Dermatite esfoliativa Timoma Inicia-se na cabeça e se projeta

até o abdome e os membros.

As lesões iniciais

correspondem a eritema leve e

contínuo, como dermatite não

pruriginosa, progressiva e

descamativa

 

Hiperplasia Pastores-alemães com Múltiplos nódulos na pele,

dérmicacolagenosa- neoplasias renais, liomioma com crescimento lento e

nodular(dermato brose uterino múltiplo ou carcinoma consistência rme, localizados

nodular) pancreático principalmente em membros,

embora possam afetar outras

partes do corpo, dependendo

da ocasião

 

Apresentam-se muito antes da

doença primária

 

Eritema Glucagonomas e hepatopatias Lesões crostrosas com erosão

necrolíticomigratório crônicas não oncológicas (não ou ulceração em coxins,

é uma síndrome focinho, união mucocutânea e

paraneoplásica) escroto, porém também pode

ser observado na região

lombossacra

Eritema multiforme Feocromocitoma Eritema e erupção aguda na

cutâneo pele e/ou mucosas

Carcinoma pulmonar

 

Mastocitoma

 

Pên go vulgar/foliáceo Linfoma Bolhas intraepidérmicas

 

Tumor de células de Sertoli Erosões na pele e mucosa oral

 

Carcinoma de mama

 

Referências bibliográficas

1. OGILVIE, G.; WALTERS, L. M.; SALMAN, M. D. et al. Resting energy expenditure in dogs

with nonhematopoietic malignancy before and after excision of tumors. J. Vet. Res., v. 57, p. 1463-1467, 1996.

2. MAULDIN, G. Nutritional management of the cancer patient. In WITHROW, S.; VAIL, D.

(eds.). Withrow and MacEwen´s small animal clinical oncology. 4. ed., 2007.

3. YASUDA, Y.; FUJITA, Y.; MASUDA, S. et al. Erythropoietin is involved in growth and

angiogenesis in malignant tumors of female reproductive organs. Carcinogenesis, v. 23, p. 1797-1805, 2002.

4. SFACTERIA, A.; MAZZULLO, G.; BERTANI, C. et al. Erythropoietin receptor expression in

canine mammary tumors: an immunohistochemical study. Vet. Path., v. 42, p. 837-840, 2005.

 

Bibliografia

ALMAGRO, D. Hemostasia y cáncer. Disponível em:

http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol21_2_05/hih01205.pdf. Acesso em: 21/09/2015. ARGILÉS, J.; BUSQUETS, S.; MOORE-CARRASCO, R. et al. Fisiopatología de la caquexia

neoplásica. Nutr. Hosp., v. 21, p. 4-9, 2006. ARGILÉS, J.; MOORE-CARRASCO, R.; BUSQUETS, S. et al. Catabolic mediators as targets for

cancer cachexia. Drug Disc. Today, v. 15, p. 838-844,2003.

BAEZ, J.; MICHEL, K. E.; SORENMO, K. et al. The characterization of cancer cachexia in cats. En.

Proc. Am. Coll. Vet. Int. Med., p. 4, 2002. BARACOS, V. Regulation of skeletal-muscle-protein turnover in cancer-associated cachexia.

Nutrition, v. 16, p. 1015, 2000.

BARBER, M.; Mcmillan, D. C.; PRESTON, T. et al. Metabolic response to feeding in weight-losing

pancreatic cancer patients and its modulation by a fish-enrichecid nutritional supplement. Clinical

Science, v. 98, p. 389-399, 2000.

BERGMAN, P. Paraneoplastic syndromes. In: WITHROW, S.; VAIL, D. (eds.) Withrow and

MacEwen´s small animal clinical oncology. 4. ed., 2004. BING, C.; BAO, Y.; JENKINS, J. et al. Zinc-a2-glycoprotein, a lipid mobilizing factor, as expressed

in adipocytes and is up-regulated in mice with cancer cachexia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 100,

p. 2500-2505, 2004.

BLAN, C. Erythropoietin in cancer: presumption of innocence? Stem cells, v. 25, p. 2094-2097,

2007.

BLANCO, R. V.; HERNÁNDEZ, A. A. A.; LINARES, J. C. M. et al. Presencia de inmunocomplejos

circulantes y alteraciones en el sistema del complemento en pacientes con leucemia promielocítica

y coagulación intravascular diseminada. Rev. Cubana Hematol. Inmunol. Hemoter., v. 15, 1999. CANGIANO, C.; LAVIANO, A.; MEGUID, M. M. et al. Effects of administration of oral branched-

chain amino acids on anorexia and caloric intake in cancer patient. J. Nat. Cancer Inst., v. 88, p.

550-552, 1996.

CHEW, D. Hypercalcemia in dogs: approach to diagnosis and treatment. Disponível em:

http://www.vin.com/VINDBPub/SearchPB/Proceedings/PR05000/PR00156.htm. Acesso em:

21/09/2015.

COUTO, C. G. Coagulación intravascular diseminada en perros y gatos. Med. Vet., p. 547-554, 1999. DEWEY, A.; BAUGHAN, C.; DEAN, T. et al. Eicosapentaenoic (EPA, an omega-3 fatty acid from

fish oil) for the treatment of cancer cachexia. Cochrane Database of Systematic Reviews, v. 1,

CD004597, 2007.

FEARON, K.; BARBER, M. D.; MOSES, A. G. et al. Double-blind placebo-controlled randomized

study of eicosapentaaenoic acid diester in patients with cancer cachexia. J. Clin. Onc., v. 24, p.

3401-3407, 2006.

FERRANDO, A.; STUART, C. A.; SHEFFIELD-MOORE, M. et al. Inactivity amplifies the

catabolic response of skeletalmuscle to cortisol. J. Clin. Endocr. Metab., v. 84, p. 3515-3521;

1999.

FORRESTER, S.; FALLIN, E. Diagnosis and managing the hypercalcemia of malignancy. Vet. Med.,

v. 1, p. 26, 1992.

FOX, L. The paraneoplastic syndromes. In: BONAGURA, J. (ed.) Kirk´s current veterinary therapy,

1995.

GIORDANO, A.; CALVANI, M.; PETILLO, O. et al. Skeletal muscle metabolism in physiology and

in cancer disease. J. Cell Biochem., v. 90, p. 170-186, 2003. GOMEZ, L. M. Síndrome del paciente eutiróideo enfermo. Boletín de Escuela de Medicina, v. 29,

2000.

HARDEE, M.; ARCASOY, M. O.; BLACKWELL, K. L. et al. Erythropoietin biology in cancer.

Clin. Cancer Res., v. 12, p. 332-339, 2006. HARDEE, M.; RABBANI, Z. N.; ARCASOY, M. O. et al. Erythropoietin inhibits apoptosis in breast

cancer cells via an Akt-dependent pathway without modulating in vivo chemosensitivity. Mol.

Cancer Therp., v. 5, p. 356-361, 2006.

HEADLY, S.; RIBEIRO, E. A.; SANTOS, G. J. V. G. et al. Canine hypertrophic osteopathy

associated with extrathoracic lesions. Ciencia Rural, v. 35, p. 941, 2005. HOLLER, J.; OZER, H. Hematopoietic therapy: hematopoietic growth factor. In: DEVITA, V.

Principles and practices of oncology, cap. 52, 7. ed., 2004. INVI, A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: are neuropeptides the key? Cancer Res., v. 59, p.

4493, 1999.

INVI, A. Cancer anorexia-cacchexia syndrome: current issues in research and management. Cancer

J. Clin., v. 52, p. 72, 2002.

JIMENEZ, C.; GARAVITO, G. Hipercalcemia humoral maligna. ver. Colomb. Cancerol., v. 9, p. 38,

2005.

LAVIANO, A.; MEGUID, M. M.; INUI, A. et al. Therapy insight: cancer anorexia-cachexia

syndrome: when all you can eat is yourself. Nat. Clin. Pract. Oncol., v. 2, p. 158-165, 2005. LENEHAN, T.; FETTER, A. Hypertrophic osteopathy. In: NEWTON, C.; NUNAMAKER, D. (eds.)

Textbook of small animal orthopedics, cap. 51, 1985. LEYLAND-JONES, B. Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet

Oncology, v. 4, p. 459, 2003.

LLOVERA, M.; GARCÍA-MARTÍNEZ, C.; AGELL, N. et al. TNF can directly induce the

expression of ubiquitin dependent proteolytic system in rat soleus muscles. Biochem. Buiphys.

Res. Commun., v. 230, p. 238-241, 1997.

MICHEL, K.; SORENMO, K.; SHOFER, F. S. Evaluation of body condition and weight loss in dogs

presented to a veterinary oncology service. J. Vet. Int. Med., v. 18, p. 692-695, 2004. NELSON, K.; WALSH, D.; HUSSEIN, M. et al. A phase II study of low-dose megestrol acetate

using twice-daily dosing for anorexia in nonhormonally dependent cancer. Am. J. Hosp. Palliat.

Care, v.19, 206, 2002.

NELSON, R. Hypercalcemia in dogs and cats: etiology and diagnostic approach. In: Proc WSAVA

27th meeting, 2002.

OGILVIE, G.; FETTMAN, M. J.; MALLINCKRODT, C. H. et al.: Effect of fish oil, arginine and

doxorubicin chemotherapy on remission and survival time for dogs with lymphoma: a double-

blind, randomized placebo-controlled study. Cancer, v. 88, p. 1916-1928; 2000. OSTERBORG, A.; AAPRO, M.; CORNES, P. et al. Preclinical studies of erythropoietin proteins to

correct cancer-related anemia. Eur. J. Cancer, v. 43, p. 510-519, 2007. PABÓN, R. G.; LEIRIA, M. R., GIMENA, F. V. Coagulación intravascular diseminada:

fisiopatología. En principios de urgencia, emergencia y cuidados críticos. Disponível em:

http://tratado.uninet.edu/c0603i.html. Acesso em: 21/09/2015. PAJONK, F.; WEIL, A.; SOMMER, A. et al. The erythropoietin-receptor pathway modulates

survival of cancer cells. Oncogene, v. 23, p. 8987-8991, 2004. RIZZO, J.; LICHTIN, A. E.; WOOLF, S. H. et al. Use of epoietin in patients with cancer: evidence-

based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American

Society of Hematology. J. Clin. Oncol., v. 20, p. 4083-4107, 2002. RUSSELL, S.; TISDALE, M. Effect of eicosapentaenoic acid (EPA) on expression of a lipid

mobilizing factor in adipose tissue in cancer cachexia. Prost, Leukotrienes and Essential Fatty

Acids, v. 72, p. 409, 2005.

SAVER, L.; DAUCHY, R. T.; BLASK, D. E. et al. Mechanism for the antitumor and anticachectic

effects of n-3 fatty acids. Cancer Res., v. 60, p. 5289-5295, 2000. STEWART, A. Hypercalcemia associated with cancer. N England J Med, v. 352, p. 373, 2005. TISDALE, M. Cancer anorexia and cachexia. Nutrition, v. 17, p. 438, 2001. TOGNI, V.; OTA, C. C.; FOLADOR, A. et al. Cancer caquexia and tumor growth reduction in

Walker 256 tumor-bearing rats supplemented with N-3 polyinsatured fatty acids for one

generation. Nutr. Cancer, v. 46, p. 52, 2003. WEISS, D.; KREHBIEL, J. D.; LUND, J. E. et al. Studies of the pathogenesis of anemia of

inflammation: mechanism of impaired erythropoiesis. Am. J. Vet. Res., v. 44, p. 1832-1832, 1983. WYSOLMERSKI, J.; BROADUS, A.: Hypercalcemia of malignancy: the central role of parathyroid

hormone-related protein. Ann. Rev. Med., v. 45, p. 189, 1994. YASUDA, Y.; FUJITA, Y.; MATSUO, T. et al. Erythropoietin regulates tumor growth of human

malignancies. Carcinogenesis, v. 24,1021-1029, 2003. YOSHIDA, S.; KAIBARA, A.; ISHIBASHI, N. et al. Glutamine supplementation in cancer patients.

Nutrition, v. 17, p. 766-768, 2001.

1 Capítulo traduzido do espanhol por Ricardo Andres Ramirez Uscategui e Alfredo Calpa Oliva.

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