36 Neoplasias de Hipófise e de Hipotálamo

Introdução

O hipotálamo é uma estrutura cerebral muito importante, relacionada com o sistema endócrino e com a regulação de funções viscerais. Localiza-se na base do diencéfalo no assoalho do terceiro ventrículo, encontrando-se cranialmente o quiasma óptico e caudalmente os corpos mamilares. Divide-se em três porções: hipotálamo rostral, grupo intermediário de núcleos e hipotálamo caudal. Em uma de suas porções, uma estrutura, o túber cinéreo, estende-se ventralmente até o pedículo da hipófise, originando a neuro-hipófise. Entre suas principais funções, destacam-se a produção de hormônio antidiurético (HAD), ocitocina e hormônios reguladores da secreção hipofisária, como o hormônio liberador de tirotropina (TRH), o liberador do hormônio do crescimento (GHRH), o liberador da corticotropina (CRH), a somatostatina, entre outros. Além disso, é responsável, por meio de ligações com o sistema límbico, pela regulação de funções viscerais, como resposta simpática e parassimpática, estímulo de fome e sede, termorregulação, ritmos circadianos e sono.

A hipófise é uma pequena glândula localizada na base do cérebro e descansa sobre a sela túrcica, no osso basisfenoide. Projeta-se rostrocaudalmente, com seu eixo maior praticamente paralelo à superfície ventral do cérebro, com a qual está intimamente relacionada às estruturas da base cerebral, principalmente ao hipotálamo, com o qual se conecta por um pedículo e um sistema porta – circulação hipotalâmica – porta-hipofisária. Está envolvida por duas camadas da dura-máter, uma externa que acompanha a fossa pituitária e junta o endósteo com a cápsula da hipófise; e uma interna, que passa sobre a porção dorsal da glândula, como diafragma da sela. Estas camadas também envolvem os seios cavernosos na porção ventrolateral da glândula. A glândula é dividida, morfológica e funcionalmente, em duas porções distintas, a adeno-hipófise e a neuro-hipófise. A primeira subdivide-se em três partes: distal (pars distalis), intermédia (pars intermedia) e tuberal (pars tuberalis). A neuro-hipófise também se divide em três porções: eminência mediana do túber cinéreo, pedículo hipofisário e lobo posterior (pars nervosa). Em cães adultos, a hipófise mede aproximadamente de 6 a 10 mm de comprimento, 5 a 9 mm de largura e 4 a 5 mm de altura, mas o tamanho pode apresentar variações maiores entre raças ou mesmo entre cães de pequeno e grande porte.

Diversos hormônios estimulantes são secretados pela adeno-hipófise. As células secretórias são classificadas como acidófilas, basófilas e cromófobas, conforme suas afinidades por corantes de rotina, sendo cada uma delas responsável pela produção de hormônios específicos, que agem diretamente na reprodução e no metabolismo geral do organismo. As acidófilas secretam hormônio do crescimento (GH), somatomedina (fator de crescimento semelhante à insulina [IGF]) e prolactina; as basófilas secretam hormônio foliculoestimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH); as cromófobas secretam adrenocorticotropina (hormônio adrenocorticotrófico [ACTH]) e hormônio estimulante dos melanócitos (MSH). A produção e a liberação desses peptídios dependem das ações de fatores hipotalâmicos. A pars intermedia também produz ACTH e MSH. Essa região é inervada por axônios dopaminérgicos, e o aumento do tônus dopaminérgico inibe a síntese de pró-opiomelanocortina na pars intermedia. A neuro-hipófise libera o HAD e a ocitocina.

 

Neoplasias do hipotálamo

Entre as neoplasias primárias que acometem o hipotálamo, o astrocitoma é a mais comum. Cães com astrocitoma hipotalâmico desenvolvem síndrome diencefálica, que se caracteriza por alteração no estado de consciência, déficit em reações posturais e em alguns pares cranianos (II, III, IV, VI), além de alterações endócrinas e anormalidades na termorregulação e no apetite. Glioblastoma multiforme (astrocitoma grau IV) e astrocitoma anaplásico (grau III) também já foram relatados no hipotálamo em caninos. Os meningiomas intracranianos da região ventral do cérebro também podem acometer o hipotálamo. Em relato de 28 casos de meningioma intracranial, 6 acometiam o hipotálamo e o quiasma óptico. O hipotálamo está mais sujeito a sofrer compressão e destruição a partir de neoplasias pituitárias, e grande parte do quadro clínico decorre desse fenômeno. Metástases de carcinoma mamário, melanoma maligno e linfossarcoma também ocorrem. Pirexia foi descrita em cão com metástase de linfoma epitelitrópico no hipotálamo. Também há relatos de diabetes insípido decorrentes de neoplasias secundárias no hipotálamo. Neoplasias de células germinativas suprasselar que comprimiam o hipotálamo foram descritas em cães, causando sinais de cegueira e poliúria.

Hamartomas são malformações locais semelhantes a neoplasias. Apresentam-se como proliferações desordenadas de tecido vascular (artérias, veias ou capilares) que tendem a se dilatar e apresentar formato sinusoidal, podendo ocasionar hemorragias. Hamartomas hipotalâmicos são raros em cães e acometem animais jovens, por tratar-se de formação anômala de resquícios embrionários. Podem ser subclínicas, mas lesões grandes e hemorrágicas ocasionam alterações neurológicas, como colapso flácido agudo. Em geral, são achados acidentais de necropsia.

 

Neoplasias da hipófise

A hipófise ou pituitária pode ser acometida por diversos tipos de neoplasias, primárias, como adenomas/adenocarcinomas e craniofaringiomas, ou secundárias, como as metástases de diversos tumores. Essas neoplasias são funcionais ou não. As funcionais são responsáveis por diversas síndromes, dependendo do hormônio envolvido. Envolvimento hipofisário por tumor de células granulares também já foi descrito em cães, causando alterações neurológicas, mas o envolvimento endócrino não foi confirmado. Apesar de incomum, a hipófise também está sujeita à metástase de linfossarcomas, melanomas malignos, adenocarcinomas mamários, carcinoma pancreático, osteossarcoma e ependimoma. Esses tumores metastáticos apresentam o mesmo poder destrutivo das neoplasias primárias, podendo resultar em sinais neurológicos e endócrinos, nesses casos relacionados com a hipofunção da glândula.

 

■ Craniofaringioma

Incidência e etiologia

O craniofaringioma é uma neoplasia rara e pouco descrita em cães e gatos. Por não ser uma enfermidade frequente, não foi possível estabelecer predisposição racial ou sexual. Acomete animais jovens, mas os sinais clínicos podem aparecer somente em animais adultos.

Surge a partir de células escamosas na pars tuberalis, conhecida como ducto craniofaríngeo ou bolsa Rathke. Essa estrutura é uma invaginação dorsal do ectoderma orofaríngeo embrionário, que cresce dorsalmente, pelo canal craniofaríngeo, fundindo-se com o infundíbulo para formar a hipófise.

Em geral, é benigno, mas sua localização o torna potencialmente maligno. Essa neoplasia é frequentemente grande, pois cresce ao longo da base do cérebro e envolve vários nervos cranianos dorsalmente até o hipotálamo e o tálamo. Raramente apresenta caráter invasivo, havendo apenas relatos de craniofaringiomas malignos em gatos. Em razão de sua localização, causa compressão de hipófise, hipotálamo e nervos cranianos, o que proporciona anormalidades endócrinas múltiplas e alterações neurológicas. Não apresenta atividade secretora.

 

Sinais clínicos

Clinicamente, alterações neurológicas como anisocoria, andar em círculos, incoordenação, sonolência e convulsões decorrem da compressão de estruturas cerebrais adjacentes. Sinais de doenças endócrinas também são comuns nesses casos. Pan-hipopituitarismo, nanismo hipofisário, hipotireoidismo, diabetes insípido central e hipoadrenocorticismo já foram descritos em animais com craniofaringioma. A síndrome adiposogenital, caracterizada por polifagia e obesidade, também já foi relatada. Nesses casos, polidipsia, poliúria e obesidade são os sinais clínicos mais evidentes. As alterações endócrinas decorrem da compressão e destruição da hipófise e do hipotálamo.

 

Diagnóstico

O diagnóstico baseia-se na presença de alterações clínicas referentes a uma lesão “ocupadora de espaço” em estruturas da base cerebral, como hipotálamo, ponte e quiasma óptico, associadas a alterações endócrinas, como poliúria, polidipsia, obesidade e, em casos mais graves, colapso. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética são métodos diagnósticos úteis, mas apenas evidenciam a lesão, não podendo confirmar sua origem. O diagnóstico definitivo é feito pelo exame histopatológico. São estruturas císticas e/ou sólidas, fortemente aderidas ao cérebro. Em geral, apresentam consistência firme, superfície irregular e coloração amarronzada. A porção sólida apresenta células epiteliais colunares arranjadas em cordões, ancorados em uma membrana basal, dentro de um estroma fibroso. As áreas císticas, formadas por epitélio escamoso estratificado, podem conter detritos de queratina e coloide. Áreas de necrose e mineralização podem ser vistas no interior da neoplasia.

Os diagnósticos diferenciais consistem em outras neoplasias de hipófise, como adenomas/adenocarcinomas não funcionais, teratomas, ameloblastomas e cistos odontogênicos calcificados.

 

Estadiamento

Como se trata de uma neoplasia rara, o estadiamento clínico não está definido.

 

Tratamento

Não há relatos de terapias bem-sucedidas em Medicina Veterinária. Já na Medicina Humana, o tratamento de escolha para crianças é a ressecção total. Porém, quando esse tratamento não é possível, ressecção parcial com radioterapia é uma alternativa. Quimioterapia intratumoral com interferon-alfa em craniofaringiomas císticos mostrou-se efetiva, mas a dose ideal não foi estabelecida para seres humanos.

 

Prognóstico

Mesmo a forma benigna apresenta prognóstico reservado, em razão da localização, do crescimento rápido e da ausência de terapias eficientes.

 

■ Adenoma de hipófise

As neoplasias são mais frequentes na adeno-hipófise, podendo ocorrer tanto na pars distalis quanto na pars intermedia, mas aproximadamente 70% surgem na pars distalis. Os adenomas podem ser classificados como acidófilos, basófilos, ou cromófobos, mas essa classificação não determina, necessariamente, suas propriedades funcionais. Essa classificação pode ser ainda mais específica com base no tipo de célula: os adenomas corticotrópicos e melanotrópicos surgem a partir de células cromófobas da pars distalis, o adenoma corticotrópico se origina de cromófobos da pars intermedia e o adenoma somatotrópico, de células acidófilas. Podem ser ativos e secretar um ou mais hormônios que causam hiperadrenocorticismo ou acromegalia em pequenos animais, porém a forma não funcional é a mais frequente. As neoplasias ativas, secretoras de ACTH, também podem receber o nome de adenoma corticotrófico ou corticotrofinoma. Também podem ser classificados em relação ao tamanho: tumores com mais de 1 cm

de diâmetro são considerados macroadenomas (Figura 36.1); os menores, microadenomas. Outra forma de classificação baseia-se na projeção do tumor em relação à sela túrcica, dividindo os adenomas em intrasselar ou extrasselar.

 

Incidência e etiologia

As neoplasias de hipófise são mais comuns em cães, sendo também encontradas em outros animais domésticos; em gatos, são mais raras. Entretanto, alguns estudos em felinos evidenciaram uma prevalência de que 9,3% dos tumores intracranianos estão localizados na hipófise. Aproximadamente 75% de cães com adenoma pesam menos de 20 kg. Poodle, Teckel, Beagle, diversos Terriers, Boxer e Pastor-alemão são as raças que têm maiores riscos de apresentar adenomas funcionais. Entretanto, em estudos recentes não foi identificada predisposição genética para o desenvolvimento dos adenomas de hipófise ou relação ao tipo (intrasselar ou extrasselar), tendo em vista cães puros ou de raças misturadas. Os adenomas da pars intermedia são mais comuns em raças não braquicefálicas, sendo as fêmeas mais acometidas que os machos e ocorrendo principalmente em animais com mais de 9 anos de idade. Os poucos casos relatados em gatos não permitem estabelecer predisposição racial, sexual e etária definitiva. Porém, gatos machos, tanto de pelo curto quanto longo, acima de 8 anos de idade, são os mais acometidos. Em cães, adenomas cromófobos (corticotrópico) são mais frequentes, ao passo que os gatos costumam apresentar mais adenomas acidófilos (somatotrópicos), mas os cromófobos (somatotrópicos ou corticotrópicos) também podem ocorrer. Há relatos de adenoma duplo (somatotrópicos e corticotrópicos) em porções diferentes da hipófise de cães e gatos.

 

Figura 36.1 Macroadenoma de hipófise canina (seta).

 

Em relação aos corticotrofinomas, existem duas teorias para seu desenvolvimento: a hipotalâmica e a monoclonal. A primeira está relacionada com uma secreção excessiva de CRH ou vasopressina pelo hipotálamo. Defeitos nos receptores de glicocorticoides podem levar a uma maior estimulação das células corticotróficas em virtude da diminuição do efeito inibidor do cortisol. A neurodegeneração dopaminérgica em pacientes idosos ou a diminuição da expressão de receptores dopaminérgicos tipo 2também podem causar menor inibição da área corticotrófica, induzindo a ocorrência de hiperplasia da hipófise e aumentando a chance de ocorrência de alguma mutação somática. Se as mutações ocorrerem no gene dos receptores de corticoide, haverá maior resistência aos glicocorticoides, que precede a formação do corticotrofinoma. A segunda teoria – a mais aceita na atualidade – propõe que a lesão da hipófise seja primária e ocorra por meio de uma mutação somática que desenvolve um clone tumoral.

Foi encontrada superexpressão do proto-oncogene tirosinoquinase c-MYC em casos de tumores de hipófise, enquanto não parece haver anormalidades em outros proto-oncogenes. Em alguns corticotrofinomas, há diminuição da concentração de p27, sugerindo que a inativação de mecanismos pós-trancricionais possa estar envolvida no aparecimento da neoplasia. Alterações nas funções de receptores nas células corticotróficas também podem estar envolvidas no surgimento dos adenomas. A superexpressão de receptores de vasopressina 3 pode estimular de forma crônica a área corticotrófica, induzindo ou auxiliando no crescimento clonal das células. Apesar de não ser comum, a mutação nos genes de resistência ao corticoide foi descrita em tumores secretores de ACTH. Recentemente, verificaram-se decréscimos da expressão da 11-β-hidroxisteroide desidrogenase tipo-1 e aumento no tipo-2. Acredita-se que essa alteração tenha um papel importante no crescimento dos corticotrofinomas

 

Comportamento natural

Os adenomas são considerados neoplasias benignas com crescimento lento, em geral dorsocaudal, por apresentarem a sela diafragmática incompleta, podendo, nesses casos, comprimir o hipotálamo e estruturas associadas. Em cães, a maioria dos adenomas é considerada microadenoma, com diâmetro variando de 3 a 12 mm. Apenas 15 a 20% dos casos apresentam macroadenomas. Entretanto, existe uma forte correlação entre tumores de maior volume e cães de grande porte. Em gatos, os macroadenomas correspondem a mais de 90% das neoplasias de hipófise. Essa neoplasia apresenta crescimento dorsal, em direção ao hipotálamo e ao tálamo. Apesar de serem classificados histologicamente como adenoma, alguns podem invadir tecidos vizinhos, mas não causam metástase. Além disso, apresentam secreção de hormônios (ACTH, GH, MSH e outros), mas a maioria é não funcional. Em cães, os tumores funcionais secretores de ACTH são responsáveis pela síndrome clínica de hiperadrenocorticismo. A secreção excessiva de ACTH não está relacionada com a concentração de CRF no liquor dos cães acometidos, descartando envolvimento do hipotálamo no desenvolvimento da síndrome de Cushing em cães. Aproximadamente 10% dos macrotumores de hipófise não secretam hormônios, entretanto não há relação entre a capacidade secretora do tumor e seu tamanho.

A proteína p53 não é um achado consistente em tumores de hipófise. Dessa forma, sua mutação não parece estar relacionada com o surgimento tumoral, mas estudos têm proposto que ela apresenta papel importante no comportamento agressivo da neoplasia.

 

Sinais clínicos

A sintomatologia depende do tamanho e do tipo de hormônio secretado, sendo assintomáticos os microadenomas não funcionais. Os macroadenomas causam sinais neurológicos decorrentes de lesões locais, como cegueira, paralisia de nervos cranianos e cabeça pendente, ou relacionados com o aumento da pressão intracraniana, como desorientação, ataxia, inapetência, andar em círculos e convulsões. Apesar da proximidade entre a hipófise e o quiasma óptico e outras fibras nervosas visuais, cegueira e outras alterações da visão raramente são encontradas. Narcolepsia já foi descrita em cães com macroadenomas de hipófise. O crescimento do tumor sobre a região do hipotálamo, produtora da hipocretina, pode reduzir a produção desse neurotransmissor excitatório, que apresenta papel importante no controle do sono, vigília e apetite, causando sonolência diurna e alteração do apetite nos animais acometidos. Em felinos, a cegueira seguida de alteração do nível de consciência foram as alterações mais comuns encontradas em pacientes com tumores de hipófise.

Hipopituitarismo e diabetes insípido podem se desenvolver na presença de grandes neoplasias que causem destruição do restante da hipófise e do hipotálamo. Macroadenoma melanocorticotrópico da pars intermedia já foi considerado o causador de diabetes insípido em cães. Embora necroses e hemorragias associadas ao tumor sejam raras, há relato de apoplexia pituitária em um Pointer Alemão, secundária à hemorragia de um macroadenoma. O cão apresentou vômito, alterações visuais, convulsões, nível de consciência alterada e disfunção diencefálica. O hiperadrenocorticismo é uma síndrome bastante documentada em cães, mas pouco descrita em gatos. O adenoma corticotrópico secreta grande quantidade de ACTH, que estimula a produção de cortisol pela cortical da adrenal, que, por sua vez, encontra-se hiperplásica. A fisiopatologia relaciona-se com a produção excessiva de glicocorticoide e os sinais clínicos mais comuns são polifagia, polidipsia, poliúria, abdome pendular e

fraqueza muscular (Figura 36.2). É uma das causas de diabetes melito resistente à insulina, tanto em cães quanto em gatos. Os sinais cutâneos também são pronunciados: alopecia bilateral variando de simétrica a generalizada, atrofia e calcinose cutânea, seborreia e infecções secundárias

(Figura 36.3). Nos gatos, fragilidade cutânea e abscessos recorrentes são comuns. Sinais neurológicos como estupor, inapetência, andar em círculos e alterações visuais ocorrem nos casos de macroadenomas funcionais. Nos gatos, o adenoma secretor de GH (em geral, um adenoma acidófilo na pars distalis) causa uma síndrome clínica conhecida como acromegalia. As alterações decorrem das ações catabólica e diabetogênica do GH, anabólica da somatomedina e da compressão de estruturas cerebrais pelo macroadenoma. A principal manifestação clínica observada é o diabetes melito resistente à insulina, sendo os sinais clínicos mais evidentes a poliúria, a polidipsia e a polifagia. Aumento de tamanho corpóreo e de órgãos internos (fígado, rim e coração), alargamento do abdome e da cabeça, prognatia inferior, aumento dos espaços interdentais, espessamento da pele e pregas no pescoço estão relacionados com o efeito anabólico. Alterações articulares e nas funções cardíaca e renal também ocorrem. Já alterações neurológicas centrais, decorrentes do crescimento tumoral, são pouco comuns.

 

Figura 36.2 Cão da raça Pinscher com hiperadrenocorticismo apresentando abdome pendular.

Figura 36.3 Cão da raça Poodle com hiperadrenocorticismo apresentando rarefação pilosa generalizada.

 

Diagnóstico

Nos casos de neoplasias funcionais, o diagnóstico baseia-se principalmente em sinais clínicos e testes endócrinos. Neoplasias produtoras de ACTH causam um quadro clínico bastante sugestivo de hiperadrenocorticismo, mas neoplasias da cortical adrenal produtoras de cortisol também cursam com o mesmo quadro. Exames laboratoriais de rotina sugerem, mas não confirmam a doença. Exames hematimétricos revelam eritrocitose e leucograma de estresse. No perfil bioquímico sérico, há aumento da atividade da fosfatase alcalina, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia; na urinálise, há baixa densidade específica e sinais de infecção são bastante comuns. Hiperglicemia e glicosúria podem ocorrer em casos de diabetes melito secundário. O diagnóstico definitivo se realiza por meio de testes endócrinos, como a estimulação com ACTH exógeno e a supressão com dose baixa de dexametasona. Esses testes confirmam a doença, mas muitas vezes não são capazes de diferenciar entre hipófise-dependente ou adrenal-dependente. O teste de supressão com dose baixa de dexametasona ajuda a elucidar a origem da lesão em alguns casos de hiperadrenocorticismo hipófise-dependente se alguns desses três critérios forem evidenciados no exame: cortisol plasmático menor que 1,4 µg/dℓ após 4 h da administração da dexametasona; cortisol plasmático inferior a 50% do cortisol basal após 4 h; ou cortisol plasmático inferior a 50% do cortisol basal após 8 h. Se nenhum desses for observado no exame, serão necessários outros exames para diferenciar o hiperadrenocorticismo. Teste de supressão com dose alta de dexametasona e concentração sérica de ACTH auxilia na diferenciação. Em alguns casos, ocorrem simultaneamente tumores em hipófise e em adrenal. Testes endócrinos de rotina não são capazes de diferenciar um micro de um macroadenoma, mas estudos recentes demonstraram que as concentrações séricas de pró-opiomelanocortina e pró-opioadrenocorticotropina estão relacionadas com o tamanho dos adenomas funcionais. Em gatos com suspeita de acromegalia, exames laboratoriais revelam aumento da atividade de enzimas hepáticas (fosfatase alcalina e alanina transaminase), hiperfosfatemia, hipercolesterolemia, hiperproteinemia e eritrocitose, mas hiperglicemia e glicosúria, decorrentes de diabetes melito secundário, são os achados mais comuns. O diagnóstico definitivo baseia-se na mensuração do GH sérico, mas não há testes válidos para gatos e os disponíveis para seres humanos podem não mensurar o GH felino de modo adequado.

A ressonância magnética e a tomografia computadorizada são métodos úteis para identificação de neoplasias intracranianas. Já para identificação de massas hipofisárias, são necessárias técnicas contrastadas de tomografia

computadorizada (Figura 36.4). A ressonância magnética é um método seguro e confiável para identificar macroadenomas de hipófise, pois testes endócrinos de rotina não são capazes de predizer o tamanho do tumor. Além de avaliar o tamanho da massa, é capaz de mostrar lesões decorrentes da compressão neoplásica, como hidrocefalia obstrutiva. A avaliação por métodos de imagem auxilia na escolha do tratamento e no estabelecimento de prognóstico. A tomografia computadorizada, além de identificar a massa, é utilizada para classificar a neoplasia. A classificação por tamanho, como micro ou macroadenoma, pode ser realizada com esse método diagnóstico, mas como há muita variação de tamanho entre os pacientes caninos, sugere-se a classificação como intrasselar ou extrasselar, dependendo da projeção da neoplasia para fora da sela túrcica. Estudo revelou que as fêmeas apresentam predominância de tumores extrasselares, enquanto os machos apresentam intrasselares, e animais adultos a idosos apre-sentam a forma extrasselar, enquanto cães jovens, mais comumente a intrasselar. Os microadenomas podem ser difíceis de serem avaliados nas tomografias contrastadas, em virtude da isoatenuação com áreas vizinhas. O ideal é a utilização da tomografia computadorizada dinâmica, com modelo espiral, para obter uma melhor visibilidade dessas neoplasias. A ressonância magnética apresenta melhor diferenciação entre a hipófise e os tecidos vizinhos, aumentando seu valor como método diagnóstico.

Figura 36.4 Imagem de macroadenoma corticotrófico associado a hiperadrenocorticismo com graves manifestações neurológicas em cão, Pitbull, obtida por tomografia computadorizada. Imagem cedida por Álan Gomes Pöppl.

 

O diagnóstico definitivo se faz por meio dos achados histológicos e, dependendo da localização (pars distalis ou pars intermedia) e das células envolvidas, apresenta características próprias. Em geral, as células envolvidas (cromófobas, acidófilas ou basófilas) são bem diferenciadas, sustentadas por finos septos de tecido conjuntivo. As neoplasias corticotrópicas e melanotrópicas não apresentam grânulos secretórios visíveis. Já os adenomas de células somatotrópicas apresentam grânulos, mas são menos evidentes que nas células normais. Imuno-histoquímica pode ser empregada para avaliar se as neoplasias são funcionais.

São utilizados anticorpos contra prolactina, ACTH, MSH, GH, TSH, FSH, LH e pró-opiomelanocortina para identificar qual hormônio era secretado pela neoplasia. O diagnóstico diferencial dos macroadenomas inativos inclui carcinoma de hipófise, craniofaringioma e metástases de hipófise. Clinicamente, é importante a diferenciação entre adenomas de hipófise secretores de ACTH e tumores de adrenal ativos.

 

Tratamento

A hipofisectomia transesfenoidal e a radioterapia são as técnicas de eleição para o tratamento de adenomas de hipófise, entretanto a posição anatômica e a extensão suprasselar dos macroadenomas podem contraindicar a cirurgia, por não garantirem uma ressecção total e segura. As técnicas estão bem descritas para cães e há relatos de seus empregos em gatos. O tratamento cirúrgico exige um neurocirurgião capacitado, conhecedor da técnica e das complicações transoperatórias. Já a taxa de sobrevivência após 2 anos é de 80%, em estudos recentes, enquanto outros estudos relatam sobrevida de 3 anos para 79% dos animais acometidos, com baixo índice de recorrência (15%). As complicações pós-operatórias mais frequentes são ceratoconjuntivite seca, diabetes insípido, hipotireoidismo e hipoadrenocorticismo, que podem ser temporários ou permanentes. Em gatos, fístula oronasal e deiscência de palato mole também foram relatadas. No pós-operatório, pode ser necessária a terapia medicamentosa com acetato de desmopressina, hormônios tireóideos, glicocorticoide e mineralocorticoide para repor as deficiências hormonais. Também está descrita em cães e gatos a crioipofisectomia. O acesso cirúrgico é o mesmo da hipofisectomia transesfenoidal, mas, em vez de curetar a hipófise, realiza-se uma criocirurgia. Com essa técnica, consegue-se matar o tecido neoplásico que se encontra além da sela túrcica, sem perda da função hipofisária. A criocirurgia pode lesionar tecidos nervosos adjacentes à hipófise e causar alterações neurológicas.

A radioterapia é indicada para os casos de macroadenomas, pois reduz de modo significativo os sinais neurológicos em cães, mas a resolução das anormalidades endócrinas não ocorre com a mesma frequência. Essa terapia se mostrou efetiva, inclusive, em animais com macrotumores de hipófise que apresentavam sinais neurológicos leves a moderados, entretanto não aumentou a sobrevida de cães com sinais neurológicos graves. A sobrevida média de cães após irradiação do tumor hipofisário foi de 11,7 a 24,8 meses. Em gatos, a radioterapia também se mostrou eficaz. Um estudo com número reduzido de gatos verificou uma sobrevida de 15 a 17,4 meses. Tanto em cães quanto em gatos, a terapia medicamentosa pode ser necessária para controlar as alterações endócrinas. Sinais de hiperadrenocorticismo e altas concentrações séricas de ACTH são relatados em cães até 1 ano após a radioterapia. Nos felinos, a terapia medicamentosa para hiperadrenocorticismo deve ser realizada concomitantemente à radioterapia, para o controle da doença. Em felinos com diabetes melito secundário ao hiperadrenocorticismo ou acromegalia, a resposta à insulinoterapia melhora após o tratamento com radioterapia. Os protocolos utilizados em cães preconizam radioterapia com cobalto 60, com dose cumulativa de 48 Gy em 12 frações iguais, em três tratamentos semanais ou em dias alternados, durante 4 semanas. Em gatos, o protocolo é semelhante, mas as doses cumulativas sugeridas são de 39 ou 48 Gy. A radioterapia não é isenta de reações adversas, que podem ser agudas ou tardias. As alterações agudas geralmente são reversíveis e ocorrem em tecidos de divisão celular rápida, próximos à hipófise. Na pele, pode-se observar eritema e rarefação pilosa, enquanto na faringe, pode ocorrer congestão ou inflamação da mucosa, na 2a semana após o tratamento. Analgésicos e alimentação pastosa são indicados. Otite externa leve também pode ocorrer na 3a semana após a radioterapia, e o uso de corticosteroides tópicos é indicado para redução da inflamação. Essas alterações agudas geralmente resolvem-se entre 2 e 3 semanas após o término da terapia. Sonolência e letargia podem ser evidenciadas durante o tratamento. Entre 2 semanas e 3 meses após o término da terapia, sinais neurológicos, semelhantes aos que o paciente apresentava antes da terapia, podem aparecer. Geralmente, esses sinais resolvem-se naturalmente, mas terapias com corticosteroides podem ser necessárias. Alterações tardias podem aparecer após meses ou anos após o fim da terapia e são irreversíveis e acometem os tecidos de replicação celular lenta. A surdez é uma complicação possível, enquanto necrose ou fibrose cerebral pode ocorrer nas regiões afetadas pela radiação. Em geral, é aceitável o risco de 3 a 5% de sinais tardios.

Terapias medicamentosas podem ser utilizadas para controlar a produção hormonal nos adenomas funcionais. Nos casosde hiperadrenocorticismo, a maioria das medicações age supri-mindo a produção de cortisol na cortical adrenal, acabando com a reserva de hormônios e mantendo apenas o necessário para a sobrevivência do animal. As medicações utilizadas incluem mitotano, trilostano e cetoconazol, que podem ser usadas tanto em casos de hiperadrenocorticismo hipófise-dependente quanto em adrenal-dependente. Outros fármacos agem na hipófise diminuindo a secreção de ACTH e só podem ser utilizados nos casos em que a origem do distúrbio é hipofisária. A selegilina é um inibidor da monoamina oxidase B, que age centralmente como agonista dopaminérgico, diminuindo a secreção excessiva de ACTH em adenomas localizados somente na pars intermedia. A dose de 1 a 2 mg/kg, 1 vez/dia, pode ser efetiva em alguns casos. A ciproheptadina e a bromocriptina também agem reduzindo a secreção hormonal, mas os resultados não são satisfatórios. Medicamentos dopaminérgicos, como a selegilina e bromocriptina, e serotoninérgicos são utilizados tanto para o controle da secreção de ACTH como do crescimento tumoral. A acromegalia não apresenta tratamento medicamentoso satisfatório em gatos, pois o análogo da somatostatina, a octreotida, não parece exercer o efeito desejado e os agonistas dopaminérgicos (bromocriptina) e antagonistas dos receptores de GH não têm seu uso aprovado em gatos. Nos casos de tumores não funcionais que causem deficiências hormonais por destruição da glândula, a reposição se faz conforme a necessidade. O acetato de desmopressina, a levotiroxina e os mineralocorticoides e glicocorticoides devem ser empregados nos casos de diabetes insípido, hipotireoidismo e hipoadrenocorticismo, respectivamente.

O ácido retinoico inibe a proliferação, o crescimento e a invasão celular, além de induzir apoptose e diferenciação celular. Dessa forma, tem sido avaliado como terapia para diversos tumores. A expressão de receptores de ácido retinoico na hipófise justifica a utilização dessa substância para modulação da diferenciação e crescimento celular. A utilização de ácido retinoico-9 cis (2 mg/kg/dia), em cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, resultou em melhora clínica (redução da ingestão hídrica e alimentar), redução da massa tumoral e redução do ACTH sérico.

A cabergolina, um agonista dopaminérgico, também resultou em melhora clínica em 42,5% de cães tratados. Além disso, ocorreu redução da massa tumoral, da concentração de ACTH sérico e da relação cortisol/creatinina urinária. A dose utilizada no estudo foi de 0,07 mg/kg a cada 48 h. Nesse estudo, os cães tratados com cabergolina apresentaram sobrevida significativamente superior à dos animais do grupo-controle. Após os 4 anos do estudo, todos os pacientes com resposta favorável apresentavam painel bioquímico e endócrino normal e sem sinais clínicos, evidenciando um controle adequado a longo prazo sobre a doença.

 

Prognóstico

Nos casos de macroadenomas, o prognóstico a longo prazo é pobre, em razão do crescimento lento da neoplasia, principalmente quando há comprometimento de regiões vizinhas. Os microadenomas apresentam prognóstico melhor, mesmo os ativos, desde que a produção excessiva de hormônios seja tratada de forma adequada. Em um estudo com 24 cães portadores de alterações neurológicas, decorrentes de tumores de hipófise, os pacientes que apresentavam estupor ou paraplegias reportavam um risco 6,6 vezes maior de morte decorrente do tumor hipofisário do que cães que apresentavam convulsões ou sinais neurológicos leves. Em um estudo com 13 cães com alterações neurológicas decorrentes de tumores de hipófise, a sobrevida foi de 46,3 meses. Os corticotrofinomas têm alta taxa de morbidade, em virtude dos efeitos adversos da produção excessiva de glicocorticoides e pelo efeito de massa tumoral no cérebro.

 

Perspectivas futuras

Estudos mais recentes mostram que a radioterapia é efetiva contra tumores pequenos e a utilização precoce dessa terapia estabelece melhor prognóstico. Além disso, protocolos com radiação total mais alta com doses fracionadas menores estão sendo investigados e acredita-se que possam trazer uma resposta melhor em relação à terapia convencional.

O uso de tiazolindindionas apresenta potencial para utilização em animais com hiperadrenocorticismo. O uso de rosiglitazona, por sua vez, apresenta boa resposta em camundongo com tumores de hipófise, reduzindo a concentração de ACTH em 75% e de cortisol em 96%.

■ Carcinoma de hipófise

Os carcinomas de hipófise são raros nos animais domésticos, afetando principalmente cães e gatos idosos. Essas neoplasias são grandes e bastante invasivas ao longo da porção ventral do crânio, causando destruição de partes do cérebro e osteólise nos ossos da base craniana. Os carcinomas são altamente celulares e frequentemente apresentam áreas de necrose e hemorragia. As metástases são tanto intra quanto extracranianas, além de ocorrerem em linfonodos regionais, baço e fígado. Em geral, são endocrinologicamente inativos, mas a destruição da pars distalis e da neuro-hipófise pode causar um quadro de pan-hipopituitarismo e diabetes insípido, respectivamente. As alterações neurológicas são comuns, em razão da destruição de estruturas nervosas adjacentes. A hipofisectomia transesfenoidal e a radioterapia são os tratamentos de escolha, mas o prognóstico varia de reservado a ruim.

 

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