Oncologia em Cães e Gatos
37 Neoplasias do Sistema Urinário
Neoplasias renais
■ Incidência e etiologia
Os rins, por apresentarem fluxo sanguíneo grande e uma rede capilar extensa, estão muito sujeitos a implantação de metástases tumorais. Por essa razão, as neoplasias renais secundárias são duas vezes mais frequentes nos cães e sete vezes nos felinos, do que o são as neoplasias primárias. As neoplasias renais metastáticas dos cães, em sua maioria, são provenientes de hemangiossarcoma, adenocarcinoma, condrossarcoma ou linfoma. Nos gatos, predomina o linfoma renal metastático. No caso de tumor da adrenal, os rins podem ser afetados por metástase ou por expansão direta da neoplasia.
Excluindo-se o linfoma renal, os tumores renais correspondem a menos que 2% do total das neoplasias observadas em cães e, aproximadamente, a 0,5% de todas as neoplasias em gatos. Contudo, os dados a respeito dos tipos e respectivas frequências de ocorrência dos tumores renais de cães e gatos vêm mudando rapidamente. O fato deve-se ao aumento crescente de recursos para diagnóstico histopatológico, principalmente histoquímico e imuno-histoquímico. Um exemplo é o diagnóstico de oncocitoma renal em cães, antes só descrito em seres humanos.
Considerando-se as neoplasias de células renais em geral, a ocorrência em cães é 4,5 vezes maior do que em gatos. Em cães, cerca de 60% dos tumores renais primários têm origem epitelial e compreendem carcinomas, adenoma e oncocitoma. Os tumores de origem mesenquimal, que correspondem a quase um terço das neoplasias renais, incluem, por ordem decrescente de ocorrência, hemangiossarcoma, fibrossarcoma, sarcomas não classificados, hemangioma, lipoma, fibroma e liomiossarcoma, entre outros já relatados. Menos de 10% dos tumores renais de cães têm origem embrionária e, destes, o nefroblastoma é o mais comum. Em gatos, excluindo-se os linfomas, os carcinomas são os mais frequentes (84%),
entre os tumores renais primários (Tabela 37.1).
Tabela 37.1 Neoplasias primárias já diagnosticadas no trato urinário de cães e gatos.
(Continuação)
Neoplasias Cães Gatos
Rim Ureter Bexiga Uretra Rim Bexiga Uretra
Origem epitelial
Adenoma + - + + + - -
Adenocarcinoma - - + + + + -
Adenocarcinoma + - - - - - -
sacomatoide
Adenocarcinoma + - - - - - -
tubular
Adenocarcinoma + - - - - - -
tubulopapilar
Carcinoma renal + - - - + - -
Carcinoma tubular + - - - + - -
renal
Carcinoma papilar + - + - - - -
Carcinoma - - - + - -
tubulopapilar
Carcinoma de célula + + + + + + -
de transição
Carcinoma de célula + - + + + + -
escamosa
Carcinoma de células + - - - + - -
claras
Carcinoma + - - - - - -
sarcomatoide
Carcinoma - - + + - + -
indiferenciado
Carcinossarcoma - - - - + - -
Cistadenoma - - - - - + -
Cistadenocarcinoma + - - - - - -
Cistadenocarcinoma + - - - - - -
papilar
Papiloma urotelial + + + - - + -
Neoplasia urotelial - - + - - - -
papilar com potencial
de malignidade baixo
Origem mesenquimal
Angiomiolipoma + - - - - - -
Condroma + - - - - - -
Fibroma + - + + - - -
Fibrossarcoma + - + - + + -
Fibroliomiossarcoma + - - - - - -
Feocromocitoma + + -
Hemangioma + - + - - - -
Hemangiossarcoma + - + + + - -
Histiocitoma broso + - - - - - -
maligno
Liomioma + + + + + + -
Liomiossarcoma + - + - + + -
Lipoma + - - - + - -
Lipossarcoma + - - - - - -
Osteoma + - - - - - -
Osteossarcoma + - - - - - -
Mixoma + - + + - - -
Mixossarcoma - - - + - + -
Neuro broma - - + - - - -
Rabdomiossarcoma + - + + - - +
Sarcoma de célula + - - - - - -
reticular
Sarcoma não + - + - + - -
classi cado
Tumor de célula + - - - - - -
gigante
Tumor mesenquimal + - - - - - -
misto
Origem mista
Nefroblastoma + - - - + - -
Teratoma + - - - - - -
Hamartoma + - - - - - -
Outros
Linfoma + - + + + - -
Mastocitoma - + - - - - -
Oncocitoma + - - - - - -
Os linfomas são tumores que acometem mais gatos do que cães. Os rins
são alvos frequentes de metástases (Figura 37.1), mas também podem
desenvolver o linfoma primário (Figura 37.2). É possível que a leucemia felina esteja implicada no aparecimento do linfoma renal, uma vez que 50% dos gatos com o tumor são soropositivos. Também está estabelecida a relação entre a ocorrência de linfoma e a condição de fumante passivo, pois felinos expostos à fumaça do tabaco por 5 ou mais anos apresentam 3,2 vezes mais chances de desenvolver essa neoplasia.
A idade do animal constitui fator relevante para o aparecimento dos tumores renais. Os cães e gatos acometidos comumente são adultos, havendo incidência maior dos 6 aos 9 anos de idade em cães e dos 7 aos 16 em gatos. Contudo, carcinomas e sarcomas também foram diagnosticados em cães jovens a partir de 1 ano de idade. Nos casos de nefroblastoma, um tumor juvenil, o diagnóstico costuma ocorrer entre os 2 e 4 anos de vida do paciente, embora existam relatos de diagnósticos em pacientes geriátricos. Mas, se consideradas apenas as formas benignas das neoplasias renais, que são mais raras, os pacientes geralmente são idosos. Entre os tumores benignos nos idosos, os adenomas são os mais comuns, mas também são relatados hemangioma, fibroma, lipoma, papiloma e tumor de célula intersticial renal.
Figura 37.1 Metástase renal de linfoma cutâneo em cão Pastor-alemão com 9 anos de idade.
Salvo poucas exceções, as neoplasias renais de cães e gatos não têm etiologia conhecida, e os possíveis fatores predisponentes não estão relacionados com o sexo ou com a raça dos animais. Contudo, o Pastor-alemão pode apresentar cistadenocarcinoma renal bilateral múltiplo como parte da síndrome de dermatofibrose nodular generalizada que tem caráter hereditário autossômico dominante. O carcinoma renal, tumor que tem origem nas células do epitélio tubular, é a neoplasia renal primária maligna mais comum em cães, independentemente de raça. Contudo, é possível que, de algum modo, esse carcinoma dependa da ação de hormônios androgênicos, uma vez que predominam os relatos em machos. Em gatos, acredita-se que, independentemente do tipo de neoplasia renal, os machos sejam mais acometidos. Em seres humanos, existe predominância masculina para a ocorrência de câncer renal, mas em cães e gatos os dados de predominância de ocorrência em machos ainda carecem de confirmação.
■ Comportamento natural e patologia As neoplasias renais primárias comumente são malignas e o comportamento é muito variado. Em geral, são unilaterais, mas o acometimento bilateral pode ocorrer, principalmente, nos casos de síndromes neoplásicas sistêmicas. Apresentações bilaterais ocorrem no linfoma renal felino, no cistadenocarcinoma do Pastor-alemão, em casos de carcinoma em cães e em oncocitoma relatado em Grayhound.
A massa tumoral pode ser pequena e restrita ao parênquima renal ou estender-se às estruturas hilares e adjacentes. Nesse caso, são comuns as aderências com formação de uma massa solitária intra-abdominal. O crescimento é rápido e o diagnóstico geralmente é feito tardiamente, quando já existem metástases. A invasão de estruturas vasculares, como artéria e veia renal, veia cava e artéria aorta, é uma complicação possível que viabiliza a disseminação tumoral. Metástases podem ocorrer em linfonodos regionais, ureter, pulmões, fígado, baço, peritônio, mesentério, ossos e pele. As metástases são comuns nos casos de adenocarcinomas renais, mas apenas 50% dos nefroblastomas disseminam-se para outros órgãos.
Os adenomas são neoplasias raras, de natureza benigna, decorrentes de proliferação de células epiteliais. Comumente constituem achados incidentais de necropsia caracterizados pela presença de massa cortical solitária, arredondada, com 1 a 2 cm de diâmetro, bem circunscrita e não encapsulada, de coloração branco-amarelada. Histologicamente, os adenomas são compostos por camadas sólidas, túbulos e formações papilares, com raras figuras de mitose, necrose e fibrose.
Os oncocitomas, também benignos e raros, são tumores epiteliais que podem ocorrer em diversos órgãos. Nos rins, o oncocitoma supostamente tem origem nas células intercaladas dos ductos coletores. Os tumores são massas homogêneas bem encapsuladas, de coloração acastanhada, compostas por oncócitos.
O carcinoma renal, a neoplasia primária maligna mais comum em rim de cães, é um tumor puramente epitelial que se desenvolve a partir de células tubulares, e não de tecido nefrogênico embrionário. Isso ocorre porque o epitélio tubular mantém o potencial embriônico de produzir células com características morfofuncionais distintas. Os carcinomas renais podem ser de tipos histológicos diferentes. Existem os tipos tubular, papi-lar e sólido. A forma sólida é caracterizada por anaplasia das células epiteliais renais e constitui a variante mais pobremente diferenciada. Em alguns casos, estão presentes, na mesma massa tumoral, formações tubulares, acinares, papilares e sólidas. O tumor é comumente constituído de uma massa grande, redonda ou ovalada, de consistência firme e com aspecto lobulado, que ocupa um dos polos renais. A coloração é de tom amarelo-pálido, com áreas escuras resultantes de hemorragia e necrose. À medida que o tumor se expande, ocorre compressão progressiva do parênquima renal normal. As metástases são frequentes e ocorrem principalmente em pulmão, linfonodo,
fígado e adrenal (Figura 37.3).
Figura 37.2 Linfoma renal. A. Imagem ultrassonográfica de linfoma metastático em rim de cão. B. Linfoma renal primário com angiogênese intensa em gato. É possível observar invasão de veia cava.
O cistadenocarcinoma, que ocorre em cães da raça Pastor-alemão, constitui uma variante do carcinoma renal típico. As massas tumorais são múltiplas e acometem ambos os rins que, adicionalmente, desenvolvem cistos que alcançam até 20 cm de diâmetro. Metástases do tumor renal ocorrem em 50% dos casos. Os cães afetados pelo cistadenocarcinoma também apresentam nódulos fibrosos na pele e no subcutâneo, além de liomiomas uterinos. Esse quadro é classificado como síndrome hereditária de câncer renal e constitui o primeiro exemplo cujo fenótipo nos cães é semelhante ao da síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), que acomete seres humanos. A síndrome BHD está associada à mutação do gene, então denominado BHD. Em cães da raça Pastor-alemão, afetados pelo cistadenocarcinoma, foi identificada mutação H255R no ortholog canino do gene humano BHD.
O nefroblastoma, também denominado nefroma embrionário, adenocarcinoma embrionário ou tumor de Wilms em humanos, é uma neoplasia congênita originada do blastema metanéfrico primitivo pluripotente. O desenvolvimento tumoral ocorre por transformação neoplásica durante a nefrogênese ou a partir de remanescentes embrionários no rim pós-natal. A massa tumoral é constituída de uma mistura de células renais embrionárias e elementos epiteliais imaturos em proporções e graus variados de diferenciação. Também são encontrados elementos mesenquimais, como músculo esquelético, cartilagem, osso e tecido adiposo. Com aspecto macroscópico variável, as massas têm coloração pálida, possíveis focos de hemorragia e superfície encapsulada e lisa. A neoplasia, que acomete um ou ambos os rins, pode se apresentar como massa solitária ou múltipla, cuja consistência varia entre macia e firme. O nefroblastoma pode atingir tamanho muito grande (até 25 cm de diâmetro), o que resulta em deslocamento dos órgãos abdominais e aumento assimétrico do abdome verificado à inspeção. Embora os nefroblastomas possam ser benignos, apresentações malignas são mais comuns. A partir do tumor renal primário, pode haver invasão de tecidos e órgãos adjacentes, e focos metastáticos principalmente em canal medular, medula óssea, pulmão, fígado e mesentério. Também foram descritas metástases em adrenal, tireoide, vesícula urinária e rim contralateral. Um destaque muito relevante do comportamento natural do nefroblastoma é a ocorrência de tumor primário no canal medular ou medula espinal, que se manifesta clinicamente por transtornos neuromusculares. Embora o canal medular seja alvo de metástase de massa renal, o nefroblastoma extrarrenal primário pode se desenvolver a partir de remanescente embrionário renal aprisionado no canal medular.
Síndromes paraneoplásicas podem acompanhar as neoplasias renais, e vários quadros específicos já foram descritos. Carcinomas renais podem secretar grandes quantidades de eritropoetina ou peptídio semelhante, resultando em policitemia. Hepatopatia de origem paraneoplásica foi observada em cão com carcinoma renal sarcomatoide. Em humanos com carcinoma de célula renal, a síndrome paraneoplásica mais comum é a hipercalcemia que ocorre em até 20% dos casos. Em cães, o primeiro relato de hipercalcemia decorrente de carcinoma de célula renal é de 2013. Neste caso, a causa identificada foi o excesso de proteína, relacionada com o hormônio da paratireoide (PTHrp), produzida pela massa tumoral renal. A PTHrp, por mecanismo similar ao do paratormônio (PTH), aumenta a reabsorção de cálcio dos ossos e, nos rins, diminui a excreção de cálcio e aumenta a fosfatúria. A hipercalcemia resulta em diminuição do PTH, mas a produção de PTHrp pelas células neoplásicas segue sem inibição. O PTHrp é a causa primária da hipercalcemia relacionada com o carcinoma de célula renal, mas acredita-se que outros fatores, como fator de necrose tumoral alfa e beta, fator transformador do crescimento-beta, interleucina 1 e 6 e prostaglandinas, também contribuam.
Figura 37.3 Carcinoma renal em cadela com 10 anos de idade. A. Urografia excretora: é possível notar contraste de pelve e ureter (setas) do rim direito e ausência de contraste de rim esquerdo tomado por massa. B. Rim esquerdo totalmente tomado pela neoplasia, com dilatação de pelve decorrente de compressão de ureter ocorrida em fase anterior; metástase em baço e rim direito normal.
■ Sinais clínicos
A apresentação clínica do paciente com neoplasia renal é muito variada. Alguns casos são assintomáticos e a detecção de massa tumoral constitui achado incidental. Sinais vagos, como anorexia, febre, prostração, perda de peso e dor sublombar, podem ser os únicos presentes. Nessas condições, durante o exame físico do paciente, podem ser detectadas massas abdominais ou renomegalia. Em felinos com linfoma renal, é comum a detecção de renomegalia bilateral durante a palpação abdominal.
Pacientes com carcinoma renal podem desenvolver policitemia e, como consequência, apresentar diátese hemorrágica, trombose e sinais neurológicos, incluindo convulsões. Existe relato de carcinoma tubular em gato com policitemia e histórico de 3 anos de convulsões, que desapareceram após nefrectomia.
Em cão Pastor-alemão com cistadenocarcinoma renal, são encontrados nódulos cutâneos múltiplos em membros, cabeça e orelhas, caracterizando a dermatofibrose nodular que faz parte da síndrome. Esses nódulos localizam-se na derme e no tecido subcutâneo, e a pele que os recobre, geralmente, está espessada, hiperpigmentada, alopécica ou ulcerada.
Com relação às manifestações renais intrínsecas, os pacientes com tumor unilateral comumente apresentam, como sinais únicos, desconforto ou dor à palpação do rim afetado. Hematúria macroscópica pode estar presente, principalmente nos casos de hemangiossarcoma. Outros tumores renais dificilmente causam sangramento urinário, a menos que invadam a pelve renal. Entretanto, hematúria microscópica, com outros achados inespecíficos à urinálise, é relativamente frequente, independentemente do tipo de tumor.
Observa-se hidronefrose nos casos de neoplasias do parênquima renal, em consequência de compressão ureteral decorrente de expansão tumoral ao
redor do hilo renal (ver Figura 37.3). No carcinoma de células de transição, que se desenvolve em pelve renal, também ocorre hidronefrose em razão de
restrição crescente do fluxo urinário (Figura 37.4).
Sinais de insuficiência renal crônica são raros e só ocorrem quando ambos os rins estiverem comprometidos seriamente pela neoplasia ou se houver nefropatia crônica concomitante. Contudo, o comprometimento funcional dos rins, com apresentação de síndrome urêmica, é comum em pacientes com linfoma renal.
■ Diagnóstico
Exames de rotina, como hemograma e perfil bioquímico sérico, não têm valor para o diagnóstico de neoplasia renal. A policitemia é pouco frequente e raramente está associada aos tumores renais. A insuficiência renal crônica é muito comum em cães e gatos, mas raramente decorre de neoplasia renal. Do mesmo modo, hematúria e proteinúria, detectáveis à urinálise, são achados comuns de outras enfermidades do trato urinário.
As células neoplásicas desprendem-se com facilidade, principalmente nos tumores malignos. Assim, as que são de origem epitelial ou as mesoteliais que invadem as vias de formação ou escoamento de urina podem ser identificadas no exame microscópico. Contudo, a sedimentoscopia de urina, feita a fresco, dificilmente será sugestiva de neoplasia, e a ausência ou falha de identificação de células neoplásicas não exclui a possibilidade de haver tumor. Portanto, a urinálise de rotina não se presta ao diagnóstico de neoplasia do trato urinário. Entretanto, em caso de suspeita clínica ou laboratorial, fica indicada a citologia do sedimento urinário. A identificação de células neoplásicas é diagnóstica, embora possa não haver conclusão sobre a classificação ou localização do tumor em razão do tipo e grau de diferenciação celular. Ademais, a escassez de material inviabiliza a diversificação de técnicas de coloração e marcação, disponíveis para o exame histopatológico.
As técnicas de imagem são úteis para localização, dimensionamento e caracterização de alguns aspectos morfológicos, itens necessários para dar início ao diagnóstico das neoplasias renais. Além disso, as imagens disponíveis em tempo real viabilizam biopsias minimamente invasivas e mais representativas do que as obtidas por método “cego”. As neoplasias renais que causam aumento significativo do órgão podem ser constatadas por radiografias simples. A suspeita será mais marcada se houver deformidade de contorno e não for localizada a imagem renal normal do lado correspondente. Diagnósticos diferenciais para tumores de estruturas adjacentes e para hidronefrose devem ser feitos. A urografia excretora oferece resolução melhor e é indicada para analisar a extensão da lesão e estimar a função renal, pois essa técnica evidencia alterações macroscópicas da arquitetura renal, pélvica e ureteral, além de garantir a localização dos rins. Como limitação da urografia excretora, além das contraindicações para aplicação do contraste radiográfico, inclui-se a falta de caracterização anatômica se houver falência do rim afetado.
Figura 37.4 Imagem ultrassonográfica de carcinoma de célula de transição em pelve renal e ureter proximal de cão. A. É possível observar dilatação pélvica (seta). B. Massa tumoral invadindo o espaço pélvico e ureter (setas).
A ultrassonografia, técnica não invasiva, é muito eficiente para avaliação do parênquima e da pelve renal, além das estruturas adjacentes e dos órgãos abdominais que podem abrigar tumores primários ou metástases. As imagens ultrassonográficas permitem localizar e diferenciar massas e cistos, mesmo que se trate de estruturas pequenas que não comprometam a arquitetura geral. Mas nem todas as neoplasias renais apresentam alterações ultrassonográficas relevantes no momento do exame. Entre estas, são citados o linfoma e os casos iniciais de cistadenocarcinoma.
As radiografias e ultrassonografias comumente são suficientes para diagnóstico presuntivo de neoplasia renal, mas a tomografia computadorizada e a ressonância magnética têm poder de resolução bem maior para a localização e a caracterização de massas renais e possíveis extensões tumorais locais ou regionais.
Os rins podem ser acometidos por diversas doenças não neoplásicas que determinam alterações de forma, tamanho, arquitetura, radiopacidade ou ecogenicidade, semelhantes às detectadas nas neoplasias. Assim, independentemente do tipo de técnica para diagnóstico por imagem, que venha a ser empregada, o diagnóstico definitivo deve ser norteado por outros achados e estará vinculado à exploração histopatológica.
As amostras de massas tumorais podem ser obtidas, de acordo com a oportunidade ou conveniência clínica, por biopsia percutânea guiada por ultrassom, por meio de acesso cirúrgico direto ou durante a necropsia. As formas de conservação das amostras devem ser orientadas por critérios que viabilizem todos os exames necessários. E existem várias situações para as quais são requeridas técnicas histopatológicas especiais, por exemplo, a diferenciação entre tumor renal primário e os decorrentes de metástases renais de tumores prostáticos, mamários ou pulmonares muitas vezes requer técnica de imuno-histoquímica. Do mesmo modo, essa técnica pode ser necessária para o diagnóstico diferencial entre oncocitoma e carcinoma, além de outros.
As biopsias também são úteis para identificação de lesões pré-neoplásicas. Cães da raça Pastor-alemão, predispostos ao desenvolvimento de cistadenocarcinoma renal, poderão apresentar lesões iniciais ou pré-neoplásicas dos 9 meses a 1 ano de idade. A presença de lesões microcísticas em córtex renal, de animais nessa faixa etária, constitui achado relevante para que eles sejam excluídos da reprodução.
Para orientar o prognóstico e a escolha do tratamento, os tumores renais podem ser classificados em razão do comportamento natural e da classificação de tumores malignos (TNM) em:
• Tumor primário (T):
– T0: sem evidência de tumor
– T1: tumores pequenos sem deformação do rim
– T2: tumor solitário com deformação ou aumento renal
– T3: tumor invadindo estruturas perinéfricas ou hilares
– T4: tumor invadindo estruturas adjacentes • Linfonodos regionais (N):
– N0: Sem evidências de metástases em linfonodos regionais
– N1: Comprometimento de linfonodo regional ipsilateral
– N2: Comprometimento de linfonodos regionais bilaterais
– N3: Outros linfonodos comprometidos (abdominais e pélvicos) • Metástases a distância (M):
– M0: sem evidências de metástases a distância
– M1: presença de metástases a distância
– M1a: metástase única em um só órgão
– M1b: metástases múltiplas em um só órgão
– M1c: metástases múltiplas em vários órgãos.
■ Tratamento
Como esperado para qualquer caso de neoplasia, o objetivo do tratamento é a eliminação dos tumores, mas o foco primordial da intervenção é o bem-estar do paciente. Com base nos resultados da avaliação criteriosa, as primeiras intervenções devem ser voltadas para controlar qualquer condição crítica relacionada com a neoplasia, síndrome paraneoplásica, diminuição da função renal e comorbidades limitantes, passíveis de tratamento clínico. O paciente deve ser estabilizado para suportar intervenções cirúrgicas e quimioterápicas. Atenção especial deve ser dada às correções de hipovolemia, desequilíbrio hidreletrolítico, anemia, hipoalbuminemia, acidose, vômito e dor, quando presentes.
Em razão do caráter invasivo das neoplasias renais primárias e da incidência alta de metástase, a cirurgia dificilmente é curativa, mas tem sido indicada para os casos de carcinoma renal, nefroblastoma e hemangiossarcoma, entre outros (exceto no linfoma). Igualmente frustrante, a quimioterapia não aumenta significativamente a sobrevida de cães. Contudo, a abordagem multimodal, combinando nefrectomia e quimioterapia, tem sido associada a prolongamento da sobrevida e benefícios clínicos para alguns pacientes em particular. Dada a grande variação dos desfechos e número relativamente pequeno de casos clínicos documentados, não há dados estatisticamente significativos para modificar o prognóstico e alicerçar a recomendação segura da terapia multimodal.
A nefrectomia completa, com remoção de tecidos vizinhos, deve ser indicada em casos de tumores unilaterais sem metástases e sem invasão de artéria e veia renal, veia cava ou artéria aorta. Para evitar a permanência de células tumorais, a nefrectomia deve ser precedida por cistostomia para remoção completa do ureter correspondente. Com objetivo de diminuir as chances de haver desprendimento de células tumorais e de prevenir a ocorrência de embolia neoplásica, a manipulação do órgão durante a cirurgia deve ser restringida ao mínimo necessário. A invasão de estruturas vasculares, como artéria e veia renal, veia cava e artéria aorta, observada em alguns casos, torna inútil a nefrectomia pela impossibilidade de remoção dos vasos acometidos.
Muito embora os protocolos quimioterápicos utilizados para casos de linfoma renal não propiciem respostas tão boas quanto as obtidas com outras formas de linfoma, o tratamento é indicado. A indicação de quimioterapia era restrita aos casos de linfoma, pois as evidências indicavam que pacientes com outras neoplasias renais não seriam beneficiados. Entretanto, vem crescendo o número de relatos sobre pacientes que receberam algum tipo de tratamento químico baseado em protocolos vindos da Medicina. Entre as substâncias mais utilizadas nos protocolos quimioterápicos, estão a cisplatina, doxorrubicina, mitoxantrona, actinomicina D, gencitabina, carboplatina, vincristina e o fosfato de toceranibe. A escolha das substâncias, isoladas ou combinadas, bem como o protocolo de administração são baseados em diversos critérios que incluem a classificação, o estádio e as características do tumor, além do estado clínico do paciente.
A recomendação para tratamento de casos de nefroblastoma inclui, além da nefrectomia, o uso de vincristina e actinomicina D, com acréscimo de doxorrubicina para tumores em estádio 2, com histopatológico desfavorável, e em estádio 3, com histopatológico favorável. Quando disponível, a radioterapia tem sido recomendada para tratamento de pacientes nos estádios 3 ou 4, com histopatológico favorável, e nos estádios 2 a 4, com histopatológico desfavorável. Existem relatos de tratamento bem-sucedido em casos de nefroblastoma unilateral diagnosticado precocemente, cujos pacientes foram submetidos a nefrectomia e quimioterapia com vincristina e doxorrubicina. Contudo, cães com nefroblastoma renal primário, diagnosticados e tratados com algum dos protocolos quimioterápicos disponíveis, têm apresentado sobrevida de 1 a 6 meses, na maioria dos casos.
■ Prognóstico
Em virtude das características invasivas e metastáticas das neoplasias renais, o prognóstico varia de reservado a ruim. Nos casos de tumores de origem epitelial, a sobrevida é curta após remoção cirúrgica, podendo variar de 6 meses a 1 ano. Para gatos com linfoma renal, o prognóstico é ruim, não só pela resposta pobre à quimioterapia, mas também pela insuficiência renal crônica que se instala e pela possibilidade de haver concorrência de doença viral. Os pacientes com nefroblastoma podem receber prognóstico melhor se não houver metástase, uma vez que o tratamento cirúrgico pode ser curativo.
■ Perspectivas futuras
Na atualidade, a técnica de coagulação intersticial a laser (CIL) tem se mostrado um método efetivo e minimamente invasivo para destruição de tumores renais. Em estudo experimental utilizando coelhos e cães, os resultados indicam a possibilidade de aplicação efetiva do CIL para a destruição de pequenos tumores renais, sem comprometimento funcional do órgão.
Em cães da raça Pastor-alemão, a identificação precoce de animais com cistadenocarcinoma renal, com a finalidade de afastá-los da reprodução, pode diminuir a incidência dessa neoplasia. A seleção dos reprodutores poderia ser feita com base em resultados de biopsia renal para identificação de lesões pré-neoplásicas, ou pesquisa de mutação no ortholog canino do gene BHD.
Alguns estudos recentes evidenciaram a presença de concentrações altas de ciclo-oxigenase 2 (COX-2) em células neoplásicas de carcinomas renais. A COX-2 pode ser responsável pela modulação do crescimento tumoral, e os inibidores específicos dessa enzima poderiam ter utilidade terapêutica se associados aos tratamentos tradicionais. A utilização de substâncias antiangiogênicas, como terapia adjuvante, tem dado respostas promissoras, tanto na Medicina como na Veterinária.
Neoplasias de pelve e ureter
■ Incidência e etiologia
A pelve renal é revestida por epitélio de transição, abaixo do qual existem feixes de musculatura lisa. Esses mesmos tecidos estruturam o ureter. Assim, a neoplasia mais comumente encontrada em pelve, o carcinoma de
células de transição ou carcinoma urotelial (Figura 37.4), também ocorre nos ureteres. O carcinoma de células escamosas e outros carcinomas não classificados são mais raros e ocorrem principalmente em cadelas.
As neoplasias ureterais, na maioria dos casos, são extensões ou metástases de tumores primários da pelve renal ou da vesícula urinária. Muito raramente, são diagnosticadas neoplasias ureterais primárias em cães e não há relato de caso em gato. As neoplasias primárias diagnosticadas em ureter incluem papiloma de célula de transição, carcinoma de célula de
transição, liomioma, liomiossarcoma, fibropapiloma e mastocitoma (Tabela
37.1).
O fibropapiloma ureteral, também denominado pólipo fibroepitelial ureteral, de ocorrência rara em cães, apresenta-se como estrutura pedunculada da parede ureteral proximal. Embora o fibropapiloma ureteral seja considerado neoplasia mesodérmica benigna, especula-se a possibilidade de que seja apenas uma resposta inflamatória em caso de infecção bacteriana ou de lesão provocada pela passagem de urólito.
■ Comportamento natural e patologia O carcinoma de células de transição de pelve renal comumente se estende para o ureter e, eventualmente, invade o parênquima renal. Mesmo que não haja invasão, os rins acabam comprometidos pelo tumor em razão de obstrução do fluxo urinário. A maioria dos tumores de pelve e ureter tem apresentação unilateral e, assim, a obstrução gradativa permite o desenvolvimento de megaureter e hidronefrose.
O carcinoma de células de transição não é tão metastático quanto o carcinoma renal, mas podem ocorrer invasão de tecidos vizinhos, principalmente ureteral, e metástases abdominais e torácicas.
■ Sinais clínicos
Ao exame do paciente, não são detectados sinais clínicos específicos. As manifestações variam em número e intensidade, de acordo com as características do tumor e dos comprometimentos secundários. Podem estar presentes hematúria, dor lombar, febre e anorexia. Sinais de disúria, quando presentes, estarão relacionados com a existência concomitante de urolitíase vesical ou uretral, massa em região de trígono ou infecção de trato urinário.
A ocorrência de obstrução do fluxo urinário, consequência esperada nos casos de tumores de pelve e ureter, resulta no desenvolvimento de hidronefrose. Nessa condição, o rim afetado torna-se aumentado e pode ser palpado com facilidade. A invasão de tecidos vizinhos contribui para a presença de massa abdominal palpável.
■ Diagnóstico
Na fase inicial da enfermidade, o diagnóstico é difícil e, comumente, a investigação só é iniciada quando se detectam sinais claros de obstrução de ureter. Para tanto, as técnicas de diagnóstico por imagem são imprescindíveis. Radiografias abdominais simples podem revelar aumento de volume renal, mas somente a urografia excretora, incluindo a fase de ureterograma, é apropriada para evidenciar lesão ureteral. As imagens obtidas com essa técnica permitem a observação de irregularidade, estreitamento ou obstrução do lume ureteral. Entretanto, a urografia excretora não trará resultados conclusivos se a destruição de néfrons, que acompanha a hidronefrose, for grave o suficiente para inviabilizar a excreção do contraste radiográfico.
A ultrassonografia é adequada para evidenciar hidronefrose e hidroureteronefrose, mesmo que haja destruição maciça de néfrons. Esse exame pode revelar formações intrapélvicas, mas a detecção de massa ureteral é difícil. O acesso ultrassonográfico é muito útil para guiar biopsias percutâneas de massa tumoral ou do espaço pélvico dilatado. A pielocentese guiada por ultrassom permite coleta de líquido com boas chances de conter células neoplásicas provenientes da própria pelve ou do ureter.
Técnicas de tomografia computadorizada e ressonância magnética podem ser necessárias para um diagnóstico preciso. Considerando a possibilidade de metástases, devem ser examinadas as cavidades torácica e abdominal.
Mesmo nos casos de acometimento unilateral, o exame nefrourológico deve ser conduzido para identificação de possíveis doenças renais e urológicas concorrentes. O prognóstico e as decisões acerca do tratamento dependerão não só dos aspectos relativos à doença neoplásica, como também da condição geral do trato urinário e da capacidade funcional dos rins.
■ Tratamento e prognóstico A nefroureterectomia fica indicada para os casos de neoplasia de pelve, com ou sem envolvimento do ureter. No caso de comprometimento renal e, particularmente, do segmento distal do ureter, é recomendada a nefroureterocistectomia. Se houver neoplasia restrita ao ureter, pode ser feita ureterectomia parcial, com ureteroneocistostomia ou ureteroenterostomia, se necessário.
Por se tratar de neoplasia de incidência rara, não foram testados protocolos quimioterápicos para tratamento de pelve renal ou ureter. A utilização de piroxicam e compostos platinados pode ser justificável em casos de carcinoma de células de transição.
Em casos de neoplasias benignas ou malignas instaladas exclusivamente em ureter, o prognóstico é bom. Entretanto, para os casos de metástases e tumores invasivos, a resposta ao tratamento é pobre.
Neoplasias vesicais
■ Incidência e etiologia
Entre os órgãos urinários, a bexiga é o mais acometido pelas neoplasias em cães. Os tumores vesicais correspondem a cerca de 2% do total de casos de neoplasias na espécie canina, mas são raros em gatos. As neoplasias vesicais, em sua maioria, são primárias e surgem em cães com 9 a 10 anos de idade. O rabdomiossarcoma constitui uma exceção, pois é mais prevalente em cães com menos de 2 anos de idade. O câncer de bexiga é mais comum em homens do que em mulheres, mas, em cães, as fêmeas são atingidas com frequência mais elevada. Algumas raças de cães são mais predispostas ao câncer de bexiga. Entre elas, são citadas frequentemente Airedale, Beagle, Cocker Spaniel, Collie, Dachshund, Dálmata, Doberman Pinscher, Highland White Terrier, Husky, Labrador Retriever, Poodle Miniatura, Schnauzer, Shetland Sheepdog, Scottish Terrier, além de cães sem raça definida (SRD). Raças gigantes, especialmente o São Bernardo, são mais propensas a desenvolver rabdomiossarcoma.
O carcinoma de células de transição é a neoplasia vesical mais comum em cães. Outras neoplasias descritas incluem papiloma, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, carcinoma indiferenciado, rabdomiossarcoma,
fibromas e outros tumores mesenquimais (Tabela 37.1). Neoplasias vesicais secundárias são muito raras e geralmente decorrem de expansão de tumores uretrais ou prostáticos.
Mais de 80% das neoplasias vesicais são malignas. Entretanto, se for considerado o conjunto de alterações vesicais denominadas “lesões uroteliais proliferativas”, nas quais estão incluídos os carcinomas, o cenário muda. Relato recente indica que, em cães, cerca de 50% das lesões uroteliais proliferativas analisadas não foram neoplásicas, mas sim casos de papiloma ou de cistite polipoide. Esses dados reforçam a necessidade de diagnóstico preciso para alicerçar as decisões de tratamento e o prognóstico.
A etiologia dos tumores vesicais dos cães parece ser multifatorial, mas pouco se sabe no caso dos felinos. Fatores endógenos ou relacionados com o paciente exercem papel relevante no desenvolvimento de tumores de bexiga. Um desses fatores pode ser a exposição prolongada do urotélio vesical aos agentes carcinogênicos presentes na urina. Nos cães, o metabolismo do triptofano pode originar carcinógenos endógenos, como o ortoaminofenol. A urina dos felinos não apresenta metabólitos do triptofano, podendo ser essa uma das razões pelas quais as neoplasias vesicais sejam menos comuns nesta espécie. Retomando a questão da exposição prolongada do urotélio às substâncias carcinogênicas, algumas teorias tentam explicar o porquê de as cadelas serem mais acometidas. Os machos, em razão de exercerem mais intensamente a demarcação de território com urina, não manteriam a bexiga repleta por tempo prolongado como as fêmeas o fazem. Contudo, mesmo com o aumento do número de machos castrados domiciliados, os quais perdem o hábito da demarcação, as cadelas ainda são as mais acometidas. A obesidade também é considerada um fator de risco. Acredita-se que a gordura possa atuar como um depósito de substâncias potencialmente carcinogênicas. As neoplasias seriam, então, induzidas pelos carcinógenos liberados pelos depósitos, de forma contínua e prolongada.
Alguns fatores ambientais também são implicados no surgimento de neoplasia vesical. O trabalho na indústria petrolífera é indicado como fator de risco para o desenvolvimento de câncer de bexiga em humanos. Por conseguinte, especula-se que a exposição a produtos inseticidas, especialmente banhos antipulgas, pode constituir fator de risco para os animais. Os agentes implicados seriam os derivados de petróleo, dados como inertes, e não propriamente o inseticida. Em seres humanos, são conhecidos os efeitos carcinogênicos de algumas aminas aromáticas primárias produzidas e empregadas largamente na indústria. Esses agentes químicos, especificamente a 2-naftilamina, a benzidina e o 4-aminodifenil, estão associados ao desenvolvimento de carcinoma. Como demonstrado, essas aminas também causam carcinoma vesical em cães. A ciclofosfamida, agente alquilante com atividade antitumoral, também já foi incriminada como causadora de carcinoma de células de transição. O possível papel do tabaco no desenvolvimento de câncer em cães também foi investigado. Embora o cigarro constitua fator de risco importante para o câncer de bexiga em seres humanos, a condição de fumante passivo não está associada à ocorrência do tumor em cães.
■ Comportamento natural e patologia A neoplasia vesical mais frequente, o carcinoma de células de transição, pode se desenvolver como uma formação de base ampla com nódulos salientes ou como um espessamento difuso da parede vesical. As células neoplásicas cobrem a superfície mucosa em camadas irregulares, invadem a lâmina própria, formando aglomerados sólidos e ácinos, e, também, são encontradas nas camadas musculares e dentro de vasos linfáticos da submucosa. O carcinoma de células de transição geralmente tem início no
trígono, de onde se estende para o corpo vesical (Figura 37.5). Com a expansão do tumor, pode haver obstrução uretral que resulta em retenção urinária. Outra complicação comum é a obstrução do fluxo ureteral, uma vez que os ureteres desembocam no trígono, região preferencial das
primeiras lesões tumorais (Figura 37.6). Embora essas apresentações dos carcinomas de células de transição com alta malignidade sejam consideradas exemplos clássicos da neoplasia na vesícula urinária, outras formas, com massa única localizada em corpo vesical, podem ocorrer
(Figura 37.7).
Figura 37.5 Cistografia de contraste duplo em cadela, Beagle, 8 anos, com carcinoma de células de transição. É possível notar massa com densidade semelhante à da água em região de colo (seta), com expansão para o corpo vesical (asteriscos).
O carcinoma de célula escamosa em cadelas e outros carcinomas não classificados frequentemente se estendem para a uretra, a vagina e o vestíbulo. Os carcinomas cursam com metástase em cerca de 50% nos cães e 40% nos gatos. Já foram descritas metástases em ossos longos, crânio e olhos, mas os órgãos mais acometidos são pulmões, linfonodos regionais, rins, fígado e próstata.
As neoplasias de origem mesenquimal também são muito invasivas. O
liomiossarcoma, o mais comum, é altamente metastático (Figura 37.8). O rabdomiossarcoma, embora invasivo, fica restrito ao colo vesical e,
comumente, não dá origem a metástases (Figura 37.9). As manifestações mais comuns de síndromes paraneoplásicas incluem hipercalcemia, osteopatia hipertrófica, hiperestrogenismo, hipereosinofilia e caquexia.
■ Sinais clínicos
As neoplasias de bexiga cursam com sinais clínicos semelhantes aos observados em outras enfermidades do trato urinário inferior. Os animais afetados geralmente apresentam um ou mais sinais de trato urinário inferior, incluindo hematúria, polaquiúria e incontinência urinária. Outras alterações decorrentes de metástases e síndrome paraneoplásica podem estar presentes. Alguns apresentam polidipsia, provavelmente de origem psicogênica, uma vez que são capazes de concentrar a urina se forem submetidos ao teste de privação de água. À palpação vesical, podem ser percebidos massas ou espessamento se a neoplasia já estiver avançada o bastante. Nos casos de obstrução ureteral unilateral, é possível palpar um rim aumentado em decorrência de hidronefrose.
Quando a massa tumoral impede a passagem de urina em decorrência de obstrução de colo vesical ou da uretra, o paciente apresenta retenção urinária e estrangúria. Quando as massas tumorais comprometem ambas as papilas ureterais, ocorre um processo gradativo de diminuição da chegada de urina à bexiga. Enquanto for possível, a urina produzida segue acumulando-se nos ureteres e na pelve renal, o que culmina em
hidroureteronefrose e ausência de micção (ver Figura 37.6). Nas duas condições, o paciente apresentará sinais clínicos (anorexia, prostração, vômito e desidratação) e laboratoriais (azotemia e hiperpotassemia, entre outros) de uremia aguda. O prognóstico é de óbito iminente a menos que a produção e a eliminação de urina possam ser restauradas prontamente. Caracteristicamente, nos casos de azotemia pós-renal, pode haver óbito em decorrência da hiperpotassemia e outras complicações hidreletrolíticas, que devem ser consideradas para a intervenção imediata.
Figura 37.6 Carcinoma de célula de transição em bexiga, com complicação renal grave. A. Hidroureteronefrose bilateral decorrente de obstrução ureteral. B. Massa tumoral tomando área de trígono e parede dorsal do corpo vesical com obstrução dos meatos ureterais.
Figura 37.7 Carcinoma de células de transição em cão. Exemplos de massas únicas localizadas no corpo vesical. A. Massa com necrose intensa em Rottweiler macho, 6 anos. B. Massa exofítica de implantação localizada, ocupando toda a luz vesical, acompanhada de desvitalização do órgão, em Poodle fêmea, 11 anos. C. Massa pedunculada, apresentação incomum, em fêmea, sem raça definida, 9 anos.
Figura 37.8 Imagens ultrassonográficas de tumores de origem mesenquimal (bexiga e uretra proximal). A. Liomioma em uretra e colo vesical de cadela. B. Rabdomiossarcoma em uretra de gato (com extensão para a parede ventral da bexiga).
Figura 37.9 Rabdomiossarcoma em Bichon Frise macho, 2 anos. A. Imagem ultrassonográfica da massa na bexiga; é possível observar área de calcificação com formação de sombra acústica. B. Imagem de cistografia de contraste duplo; é possível notar massa causando alteração da silhueta vesical. C. Massa removida por cistectomia parcial com resultado favorável.
■ Diagnóstico Os sinais clínicos das neoplasias vesicais são comuns a outras doenças do trato urinário inferior e, em adição, as duas condições podem coexistir. Esses fatos, muito frequentemente, favorecem conclusão diagnóstica equivocada e instituição de tratamentos inúteis. Assim, o diagnóstico de neoplasia pode ser feito tarde demais. Os exames laboratoriais de rotina apresentam pouca utilidade no diagnóstico das neoplasias vesicais. A urinálise pode revelar hematúria, leucocitúria, proteinúria e, ocasionalmente, bacteriúria. Porém, é difícil identificar e analisar células neoplásicas no sedimento urinário, a menos que sejam empregadas técnicas especiais.
Por sua vez, as técnicas de imagem, como radiografia contrastada, ultrassonografia, cistoscopia, tomografia computadorizada e ressonância magnética, auxiliam muito no diagnóstico de neoplasias vesicais. Tanto a ultrassonografia vesical quanto a cistografia de contraste duplo, técnicas bem acessíveis e de custo baixo, favorecem o diagnóstico precoce de neoplasia vesical em animais assintomáticos ou com sinais sugestivos de outras doenças do trato urinário inferior. A ultrassonografia abdominal, método não invasivo, é muito indicada para avaliação inicial, pois permite a
identificação de massas que avançam para o lúmen vesical (Figuras 37.10 e
37.11) e também de massa com localização intramural (ver Figura 37.8). A cistografia de contraste duplo é a melhor técnica radiográfica para avaliação da espessura e de irregularidades da mucosa vesical e formações papilares
(Figura 37.12). A tomografia computadorizada e a ressonância magnética são particularmente importantes para avaliação do canal pélvico que não é bem individualizado em radiografias e ultrassonografias, em razão dos ossos que circundam a região. Essas técnicas viabilizam a identificação e caracterização detalhada de massas em bexiga, uretra, próstata, órgãos e estruturas adjacentes que possam estar comprometidas. Do mesmo modo, a caracterização pormenorizada do espaço pélvico permite diagnóstico de massas provenientes dos ossos ou do tecido mole do canal pélvico, que poderiam ser erroneamente imputadas ao trato urinário. Entretanto, assim como ocorre com outras técnicas de diagnóstico por imagem, a conclusão requer análise de amostras oriundas da massa.
A biopsia tecidual é necessária para estabelecer o diagnóstico definitivo, mas outras técnicas podem ser consideradas na primeira abordagem. A citologia de lavado vesical constitui técnica minimamente invasiva e relativamente segura, que pode ser empregada como avaliação inicial. Entretanto, resultados falso-negativos ou inconclusivos são comuns. Biopsia aspirativa com agulha fina pode ser realizada com auxílio de ultrassom, mas há risco de implantação tumoral no trajeto da agulha. A histopatologia de fragmentos obtidos por cistoscopia oferece resultado mais consistente, mas também insuficiente. Portanto, a busca de resultado antemortem conclusivo leva à laparotomia para coleta de amostra completa, ou seja, aquela que contém a massa suspeita e todas as camadas da parede vesical adjacentes ao tumor, incluindo a margem de tecidos com aparência normal. Essa abordagem é muito relevante para os casos de lesões proliferativas do urotélio vesical, uma vez que a ideia de que todas as massas denominadas carcinomas culminam com óbito tem mudado com os avanços recentes.
Figura 37.10 Imagens ultrassonográficas de carcinoma de célula de transição em bexiga de cães. A. Fêmea, 8 anos. B. Macho, 14 anos.
Figura 37.11 Imagens ultrassonográficas de bexiga de cadela, ambas sugestivas de neoplasia. A. Carcinoma de célula de transição. B. Estruturas polipoides decorrentes de processo inflamatório crônico determinado por infecção bacteriana (cistite polipoide).
Para orientar a escolha do tratamento, os tumores vesicais podem ser classificados em razão do comportamento natural e do grau de desenvolvimento, de acordo com o estadiamento TNM:
• Tumor primário (T):
– Tis: carcinoma in situ
– T0: sem evidência de tumor primário
– T1: tumor superficial papilar
– T2: tumor invadindo parede vesical
– T3: tumor invadindo órgãos vizinhos • Linfonodos regionais (N):
– N0: sem evidências de metástases em linfonodos regionais
– N1: comprometimento de linfonodos regionais
– N2: comprometimento de linfonodos regionais e próximos • Metástases a distância (M):
– M0: sem evidências de metástases a distância
– M1: presença de metástases a distância • Grupamento TNM:
– T1 ou T2, N0, M0: estádio clínico I
– T1 ou T2, N1, M0: estádio clínico II
– T1 ou T2, N2 ou N3, M0, T3 ou T4, quaisquer N, M0: estádio clínico
III
– Quaisquer T e N, M1: estádio clínico IV.
Por princípio, o estadiamento dos tumores deveria servir também para o estabelecimento do prognóstico, contudo ainda não existem dados publicados sobre o desfecho dos casos de neoplasia vesical em cães e gatos que sejam suficientes para esse fim. Portanto, os prognósticos têm sido feitos considerando dados gerais da Oncologia, a experiência de veterinários especialistas e informações oriundas da Medicina.
De fato, existe muita semelhança entre os aspectos histomorfológicos, comportamento biológico e resposta à quimioterapia entre as neoplasias do urotélio vesical de cães e de humanos, o que as torna homólogas. Assim, o sistema de classificação proposto pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para as lesões proliferativas do urotélio vesical humano pode ser empregado para cães, uma vez que haja disponibilidade de todas as
informações diagnósticas (Tabela 37.2).
Considerando que as lesões uroteliais proliferativas são muito semelhantes entre si no que se refere às características radiográficas, ultrassonográficas e clínicas, o diagnóstico diferencial é imperativo. Diferentemente das neoplasias malignas ou com potencial maligno, a cistite polipoide cursa com formações inflamatórias benignas, secundárias a diversos tipos de agressões. O diagnóstico requer avaliação histopatológica; contudo, a diferenciação entre essas e outras massas inflamatórias e a neoplasia papilar urotelial de baixo potencial de malignidade ou os tumores de músculo liso vesical, com grau baixo de malignidade, exige cuidados especiais.
Figura 37.12 Dois casos de neoplasia vesical focal tratados por cistectomia parcial com resultados favoráveis. A e B. Carcinoma de células de transição (*) e coágulos (C). C e D. Liomioma.
Além da classificação histológica dos tumores vesicais, detalhes revelados pela imuno-histoquímica são necessários para conferir precisão diagnóstica nos casos de lesões uroteliais proliferativas, e favorecer a atribuição de características particulares aos carcinomas papilares. Pesquisas evidenciam a importância da uroplaquina III (UPIII) e da citoqueratina 7 (CK7) como marcadores diagnósticos, em cães e em humanos, para a diferenciação entre tumor primário e metástases.
A imunocitoquímica no estadiamento dos tumores uroteliais papilares pode ajudar na identificação de invasão ou microinvasão, pela identificação de células uroteliais neoplásicas dispersas ou em pequenos agrupamentos na lâmina própria.
Outro marcador diagnóstico, a ciclo-oxigenase-2 (COX-2),ausente no urotélio da vesícula urinária normal de cães e humanos, pode ter expressão marcante no carcinoma de célula de transição. A avaliação desses marcadores em biopsias, como tem sido demonstrado, além de modificar ou refinar alguns diagnósticos iniciais, orienta a escolha do tratamento e confere valor prognóstico.
■ Tratamento
A terapia varia conforme o tipo, o tamanho e a localização do tumor dentro da bexiga. A cistectomia parcial é indicada em casos de neoplasias benignas. Se forem removidos até dois terços do corpo vesical, ainda pode
ser mantida funcionalidade aceitável (ver Figura 37.7 A e C).
A cistectomia total seguida de anastomose ureterocólica é uma alternativa para os casos de neoplasias vesicais que afetam o trígono e a
porção distal dos ureteres (Figura 37.13). Porém, as complicações são inúmeras, por isso é difícil manter a qualidade de vida do paciente. Nesses casos, são necessárias terapias crônicas com antibióticos, lactulose e dieta hipoproteica.
O tratamento com radiação intraoperatória utilizando césio-137 em aplicação única com 22 a 29 Gy pode aumentar a sobrevida de parte dos pacientes, mas também resulta em complicações secundárias. Podem ocorrer lesões de mucosa do cólon, além de fibrose vesical e uretral, associadas a dissinergismo reflexo ou incontinência urinária.
Em humanos, a terapia fotodinâmica pode dar bons resultados, mas a experiência em cães ainda é pequena. Cães submetidos à terapia fotodinâmica apresentaram completa remissão da estrangúria e polaquiúria, porém hematúria e células tumorais continuaram presentes na urina. Existem relatos de terapia intravesical localizada com mitomicina C e ácido 5-aminolevulínico em associação com terapia fotodinâmica, com bons resultados em cães.
Os tumores vesicais, principalmente o carcinoma de células de transição, comumente não respondem bem à quimioterapia. Podem ser utilizadas monoterapias com cisplatina, carboplatina, vimblastina, mitoxantrona, actinomicina D ou doxorrubicina ou associação de doxorrubicina com ciclofosfamida, porém todos esses protocolos não apresentam boa resposta. Terapias intravesicais com 5-fluoruracila, cisplatina ou tiotepa podem ser úteis em neoplasias superficiais.
A utilização de piroxicam mostra-se promissora em casos de carcinoma de células de transição. A dose recomendada para cães é de 0,3 mg/kg, 1 vez/dia. Em felinos, não há estudos controlados sobre a utilização do piroxicam, mas alguns relatos mostram resposta favorável quando empregada a mesma dose para cães. O índice de cura não é alto, porém boa parte dos pacientes permanece com a doença estável. Estudos recentes demonstraram que a associação de cisplatina (60 mg/m2 IV, a cada 4 semanas) pode oferecer resultado bom. Os cães apresentam estabilização da doença e redução da massa tumoral. Esse protocolo, entretanto, por ser nefrotóxico, pode ser inviável para alguns pacientes. Outra associação que vem sendo testada é a de piroxicam diário com mitoxantrona (5 mg/m2) a cada 21 dias, mas os resultados ainda não são consistentes. Terapias intravesicais com paclitaxel e dimetilsulfóxido (DMSO) estão em estudo em humanos, com expectativa de bons resultados.
Tabela 37.2 Características histológicas das lesões proliferativas uroteliais, de acordo
com a Organização Mundial da Saúde – International Society of Urologic Pathology
Consensus Classification System.
Classi cação Características histológicas
Lesões não neoplásicas
Pólipo Formações exofíticas da mucosa com suporte de
Cistite polipoide estroma brovascular não arborescente, geralmente
com edema e in ltrado in amatório. Mitose rara
restrita à camada basal. Os pólipos broepiteliais
geralmente são solitários e, na cistite polipoide, as
protrusões são múltiplas
Lesões neoplásicas
Papiloma urotelial Formação papilar arborescente coberta por epitélio com
< 6 camadas de células em arranjo ordenado. Mitose
rara de célula basal
Neoplasia urotelial papilar com Formação papilar arborescente coberta por epitélio com
potencial de malignidade baixo > 6 camadas de células em arranjo ordenado. Mitose
rara de células da camada basal do epitélio
Carcinoma papilar*
Grau 1 (grau baixo) Aparência ordenada, variação da arquitetura ou das
características citológicas, anisocariose leve com
a nidade tintorial variável. Mitose infrequente e
limitada à metade basal do epitélio
Grau 2 (grau alto) Aparência geral desordenada com alguma polaridade;
desorganização e agrupamento irregular das células;
anaplasia e anisocariose moderadas; nucléolos
proeminentes; cromatina aglutinada. Mitose,
possivelmente atípica, em número baixo a moderado
em todos os níveis do urotélio. Pode haver invasão da
lâmina própria e do conjuntivo frouxo da camada
muscular (detrusor)
Grau 3 (grau alto) Perda total da polaridade; desorganização e
agrupamento irregular das células; pleomor smo,
anisocitose e anisocariose acentuadas; nucléolos
proeminentes; cromatina aglutinada. Mitose,
comumente atípica, em número alto em todos os níveis
do urotélio. Pode haver invasão da lâmina própria e do
conjuntivo frouxo da camada muscular (detrusor)
*Carcinomas com aparência histológica variada são classi cados pelo maior grau identi cado. Nos
casos de invasão, o carcinoma deve ser quali cado conforme a profundidade da invasão.
Adaptada de Sledge et al., 2014.1
Figura 37.13 Anastomose ureterocólica em cadela, sem raça definida, com liomiossarcoma uretral. Implantação dos dois ureteres no cólon descendente.
A imunoterapia à base de instilação intravesical do bacilo calmette-guérin (BCG) é bastante utilizada em humanos, com média de resolução de 72% em casos de carcinoma de células de transição in situ em estádio T1. Essa modalidade de terapia também diminui a taxa de progressão de tumores de alto grau de malignidade, desde que não haja expressão importante da proteína p53. O BCG gera resposta imunológica não específica mediada por linfócitos T. A liberação de citocinas, fator de necrose tumoral alfa (tumor necrosis factor alpha – TNF-alfa), e a produção de óxido nítrico no interior da bexiga contribuem para a ação citotóxica sobre as células tumorais. Os relatos sobre os efeitos dessa terapia em cães ainda são poucos, mas promissores.
■ Prognóstico
O prognóstico, na maioria dos casos de neoplasia vesical, é ruim em virtude da natureza agressiva dos tumores e da pouca resposta às terapias empregadas, principalmente nos casos de carcinoma de células de transição. Nos casos de neoplasias de origem mesenquimal, contudo, o prognóstico é melhor se o diagnóstico for precoce e a remoção cirúrgica completa for possível.
Entretanto, à medida que evoluem as ferramentas diagnósticas que oferecem caracterização mais detalhada das neo-plasias que acometem os cães e gatos, espera-se alteração dos desfechos clínicos.
■ Perspectivas futuras
Alguns protocolos para tratamento, como os já citados, ainda carecem de estudos bem conduzidos em cães e gatos. As dificuldades para avaliação dos resultados podem residir, pelo menos em parte, na falta de detalhamento sobre a natureza da neoplasia contra a qual a terapia se destina. Entretanto, essas dificuldades tendem a ser minimizadas com os resultados que vêm sendo obtidos com os estudos em andamento. Em humanos, a imuno-histoquímica é uma ferramenta muito importante para o estabelecimento de diagnóstico, prognóstico e escolha de tratamento, porque permite analisar a expressão de determinadas proteínas relacionadas com as neoplasias. A identificação e a quantificação da oncoproteína BCL-2 e do produto do oncogene MDM2 permitem o diagnóstico de algumas neoplasias de bexiga. Outras proteínas, como a do gene p53 e a timidina fosforilase, que é implicada na angiogênese de tumores vesicais, favorecem o estabelecimento de prognóstico. Em cães, não existem muitos estudos sobre a expressão dessas proteínas e relação com resposta ao tratamento e prognóstico.
Outras substâncias vêm sendo pesquisadas, por meio de imuno-histoquímica, para estabelecimento de fatores de diagnóstico e prognóstico em casos de carcinomas de bexiga em cães. Alguns estudos verificam o valor prognóstico da expressão da glicoproteína-P, glutationa-S-transferase e antígeno relacionado com o fator VIII. Outros, voltados para a identificação de marcadores para diagnóstico, têm como alvos substâncias como a glicoproteína 72 e o antígeno prostático específico (prostate-specific antigen – PSA).
Os resultados recentes de pesquisas sobre a expressão de uroplaquina III, citoqueratina 7 e COX-2 em tumores vesicais de cães e sobre a reavaliação de diagnósticos sob a luz da nova classificação das lesões uroteliais proliferativas e atribuição de graus para os carcinomas uroteliais abrem novas perspectivas.
Neoplasias uretrais
■ Incidência e etiologia Os tumores uretrais diagnosticados em cães e gatos, em sua maioria, são extensões de neoplasias vesicais ou prostáticas. A incidência de tumores uretrais primários é bastante baixa em cães e muito rara em gatos. Entre os cães, os da raça Beagle são os mais citados. Contudo, a existência de inúmeras colônias de Beagles sob controle veterinário pode ter contribuído para o destaque dessa raça como a mais afetada pelos tumores uretrais. As fêmeas são mais acometidas que os machos e, comumente, apresentam o tumor ao redor dos 10 anos de idade. Especula-se que a uretra dos machos tenha proteção extra, dada a secreção prostática que flui continuamente na taxa aproximada de 0,1 m ℓ /h. Esse fluxo pode diluir substâncias carcinogênicas presentes na urina.
Embora ainda não tenha sido estabelecido, é possível que os fatores etiológicos envolvidos na neoplasia uretral sejam os mesmos implicados no surgimento de tumores vesicais. Em seres humanos, a irritação uretral crônica é sugerida como fator de risco para o desenvolvimento de neoplasia uretral.
As neoplasias uretrais dos cães, em sua maioria, são malignas. Os carcinomas são os mais comuns, especialmente o carcinoma de células de transição. Existem relatos de outros tipos de tumores uretrais, incluindo adenoma, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, fibroma, hemangiossarcoma, liomioma, linfoma, mixoma, mixossarcoma e
rabdomiossarcoma (Tabela 37.1).
■ Comportamento natural e patologia Nos machos, os tumores ocorrem com maior frequência na uretra prostática, ao passo que nas fêmeas é acometida toda a uretra ou somente sua porção distal. Os carcinomas de células de transição são mais frequentes no seguimento proximal da uretra, ao passo que o carcinoma de células escamosas aparece na porção distal ou acomete toda a uretra. Em geral, apresentam crescimento lento e invadem tecidos vizinhos. A obstrução uretral é comum. Ocorrem metástases em 30 a 45% dos casos, em uma fase mais tardia, com predileção por linfonodos regionais, pulmões, fígado, ossos pélvicos e vértebras. Há relato de metástase cardíaca em cão. Síndrome paraneoplásica decorrente de neoplasia uretral não foi descrita.
■ Sinais clínicos
Podem ocorrer disúria, polaquiúria e hematúria como sinais iniciais da neoplasia uretral. Em fase mais avançada, dependendo do tipo e da localização do tumor, pode haver perda de competência dos mecanismos envolvidos no armazenamento de urina, resultando em incontinência urinária. Na maioria dos casos, os tumores uretrais causam obstrução e, tipicamente, o paciente apresenta estrangúria. Os sinais clínicos dos tumores uretrais são os mesmos observados em outras enfermidades do trato urinário inferior, como cistite, uretrite e neoplasia ou urolitíase vesical. É comum haver associação entre essas enfermidades e a neoplasia de uretra, fato que pode desviar a abordagem diagnóstica.
Ao exame físico, é possível detectar massa abdominal posterior ou bexiga distendida se houver obstrução uretral. A palpação retal ou vaginal, principalmente se combinada com palpação abdominal, pode revelar alterações na porção distal da uretra das fêmeas. A presença de massas uretrais pode trazer dificuldade ou até mesmo inviabilizar a cateterização transuretral.
■ Diagnóstico
Animais idosos, principalmente cadelas, com histórico de enfermidades do trato urinário inferior, devem ser avaliados em busca de neoplasias vesicais e uretrais. A urinálise frequentemente revela hematúria, leucocitúria, proteinúria e, em alguns casos, bacteriúria. Pode ser difícil identificar as células neoplásicas no sedimento urinário não corado.
Radiografias abdominais simples não são muito úteis na maioria dos casos, porém pode-se observar repleção vesical, massa em abdome posterior, aumento dos linfonodos sublombares e metástases ósseas. Quando a cateterização transuretral é possível, são mais efetivas para o diagnóstico radiográfico a uretrografia retrógrada e a uretrocistografia de contraste duplo. Caso contrário, avaliações por meio de vaginografia retrógrada com contraste positivo ou urografia excretora podem ajudar. Irregularidade e estreitamento do lume uretral são sugestivos de neoplasia.
A ultrassonografia abdominal também pode auxiliar no diagnóstico,
principalmente em casos de neoplasias na uretra proximal (Figura 37.14). Essa é a técnica de escolha em animais que não podem ser sondados. A uretroscopia pode ser útil não só pela visualização da neoplasia, mas também pela possibilidade de retirada de fragmento para histopatologia. É recomendada a avaliação da bexiga por meio de uretrocistografia de contraste duplo, ultrassonografia ou cistoscopia, uma vez que seu comprometimento pela neoplasia é possível.
Figura 37.14 Uretrocistografia de contraste duplo em fêmea, Pastor-alemão, 6 anos de idade, com carcinoma de células de transição na uretral. É possível notar irregularidade da luz uretral (seta).
Exames citológico e histopatológico são importantes para diagnóstico diferencial entre neoplasia e uretrite granulomatosa. Material para citologia pode ser coletado por biopsia aspirativa com agulha fina guiada por ultrassom ou por aspiração através de cateter transuretral.
■ Tratamento
As opções de tratamento incluem excisão cirúrgica, radioterapia e quimioterapia. Tumores uretrais benignos ou pequenos e localizados são passíveis de ressecção. Porém, as neoplasias uretrais já estão bastante avançadas e disseminadas no momento do diagnóstico, complicando bastante o tratamento cirúrgico. Nesses casos, podem ser indicadas uretrocistectomia e anastomose ureterocólica, contudo as complicações são muito graves. A radioterapia intraoperatória pode ser empregada, mas os resultados obtidos em alguns poucos casos documentados em Medicina Veterinária não foram satisfatórios. A técnica de ressecção transuretral empregada por intermédio de cistoscópio rígido, associada à radioterapia intraoperatória, mostrou-se efetiva na resolução dos sinais clínicos de carcinoma de células de transição em uretra prostática de machos, mas não em fêmeas. Os tumores uretrais não são considerados quimiossensíveis, mas o número de casos estudados até o momento é pequeno. A cisplatina, assim como outros compostos platinados, pode causar estabilização da doença. Os protocolos quimioterápicos utilizados em casos de carcinoma de células de transição em bexiga de cães podem ser empregados para tratamento uretral. Podem ser utilizados compostos platinados, doxorrubicina ou mitoxantrona, associados ou não ao piroxicam ou, então, piroxicam como monoterapia.
■ Prognóstico
O prognóstico é pobre em virtude do alto grau de malignidade das principais neoplasias envolvidas nas afecções da uretra.
■ Perspectivas futuras
A resposta dos tumores uretrais à radioterapia ou à quimioterapia ainda não foi bem avaliada. Acredita-se que possam ser estabelecidos novos protocolos, tanto radioterápicos como quimioterápicos, que resultem em aumento da sobrevida dos pacientes acometidos. As novas perspectivas abertas para os casos de lesões proliferativas uroteliais quanto ao diagnóstico, prognóstico e tratamento para as neoplasias vesicais também se aplicam às neoplasias uretrais.
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