24 Manejo da Dor no Paciente com Câncer

Introdução

 

O alívio da dor nos pacientes oncológicos tem sido uma das prioridades da Organização Mundial da Saúde (OMS) nas últimas décadas, porém aproximadamente quatro milhões de pacientes humanos morrem por ano sem terem recebido tratamento adequado para as dores relacionadas com o câncer.

Talvez a dor seja o sintoma mais comum no câncer, por isso mais de dois terços dos pacientes são acometidos por dores graves, razão pela qual devem receber tratamento analgésico em algum momento durante o curso da doença. Nos estágios iniciais do câncer, 20 a 55% dos pacientes apresentam dor, já nos casos avançados essa porcentagem sobe para 55 a 95%, mas o mais alarmante é que aproximadamente 25% dos pacientes oncológicos morrem sentindo dores graves. Outro dado importante é que, no ser humano, 67% dos pacientes com metástases apresentam dor e em 37% desses pacientes a dor é um fator determinante na piora da qualidade de vida. Isso pode explicar o fato de a incurabilidade e o sofrimento ocasionado pelo câncer serem os motivos de maior preocupação nos pacientes, inclusive mais do que a própria morte.

No campo da Medicina Veterinária, os avanços constantes em diversas áreas, como nutrição, clínica médica e cirúrgica, farmacologia e terapêutica, entre outras, permitiram um aumento expressivo na expectativa de vida dos animais de estimação. Uma vez que o câncer é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade em cães e gatos idosos, é possível supor que a incidência dessa doença também tenha aumentado. As estatísticas sobre a ocorrência e intensidade da dor nos animais com câncer são escassas, entretanto um estudo realizado com cães com câncer mostrou que 83% dos animais apresentavam dor de intensidade moderada, de acordo com a

opinião do proprietário.1 Em face das semelhanças anatomofisiológicas das vias sensoriais e da carcinogênese entre as espécies, é muito provável que a incidência e a intensidade da dor sejam similares àquelas observadas nos pacientes humanos. Entretanto, deve-se ter muito cuidado para não adotar uma visão totalmente antropomórfica, pois, apesar dessas semelhanças, há diferenças significativas nos padrões comportamentais, emocionais e sociais entre o ser humano e os animais.

 

Importância do tratamento da dor A dor oncológica não tratada causa alterações nos sistemas cardiovascular, imunológico, respiratório e gastrintestinal, ocasionando impacto negativo no tempo de sobrevida e na resposta ao tratamento, além de diminuir de forma importante a qualidade de vida dos pacientes. Diante desse quadro, o proprietário pode sentir culpa e impotência ao ver o sofrimento de seu animal e, muitas vezes, mostrar-se refratário à realização de procedimentos diagnósticos ou terapêuticos supondo que estaria prolongando o sofrimento do paciente. Em algumas ocasiões, quando a dor não é controlada efetivamente, sentimentos de culpa e desesperança podem induzir o proprietário a decidir-se pela eutanásia, mesmo antes de tentar qualquer tratamento adicional.

Sabe-se que a dor produz efeitos sistêmicos negativos sobre a homeostase. A liberação de catecolaminas estimula o sistema simpático, aumentando o trabalho cardíaco e o consumo de oxigênio do miocárdio. Além disso, a elevação dos níveis de cortisol, em virtude do estresse neurogênico, retarda a reparação tecidual e deprime o sistema imune

podendo aumentar a incidência de metástases. Page et al.2, em importante estudo, correlacionaram a presença de analgesia e o desenvolvimento de metástases. Dois grupos de ratos com adenocarcinoma mamário foram submetidos à cirurgia – um grupo recebeu morfina e o outro não. Os animais que receberam morfina tiveram 70% menos metástases.

As concentrações aumentadas de glucagon e insulina induzem desvio metabólico aumentando a gliconeogênese, em razão do desequilíbrio entre eles e do excesso de catecolaminas circulantes. A despeito da ingestão adequada de alimentos, ocorrem aumento do catabolismo proteico e, por fim, inapetência e caquexia.

A estimulação simpática continuada desvia o fluxo sanguíneo do trato gastrintestinal, compromete a motilidade e afeta a irrigação da mucosa intestinal, o que pode ocasionar alterações na flora bacteriana, má absorção, distúrbios eletrolíticos e sepse. A ativação do eixo renina-angiotensina leva à retenção de líquidos, elevação da pressão arterial e diminuição da perfusão renal. Contudo, há ativação de mediadores químicos, entre eles, o fator de necrose tumoral, que altera a permeabilidade vascular, ativa a cascata da coagulação, induz a síntese e secreção de outras citocinas, prostanoides e de outros mediadores inflamatórios.

Diante desse cenário, o controle da dor oncológica deve começar no momento do diagnóstico e seguir até o óbito ou eutanásia do paciente. Para isso, o proprietário deve ser instruído quanto à importância da correta e contínua administração dos analgésicos e da avaliação frequente pelo médico veterinário.

 

Dor e nocicepção

Atualmente, a Associação Internacional para o Estudo da Dor (International Association for the Study of Pain – IASP) define dor como “uma experiência sensitiva e emocional desagradável associada à lesão tecidual real ou ao risco potencial de lesão”. Em virtude de seu caráter subjetivo torna-se ainda mais difícil a avaliação da dor nos animais, principalmente quando estão em ambientes desconhecidos por eles. Neles, a dor pode ser definida como a percepção de uma experiência sensitiva aversiva que induz uma resposta motora protetora que, geralmente, resulta em tentativa de fuga ou defesa.

No sistema nervoso, existem estruturas altamente especializadas encarregadas de transformar esses estímulos nocivos em impulsos nervosos, conduzi-los por vias específicas, regular sua intensidade, interpretá-los e associá-los com outras informações sensoriais, para, finalmente, expressar uma resposta. Essas estruturas são representadas pelas terminações (nociceptores) e axônios das fibras sensitivas periféricas, pelos neurônios medulares, pelos tratos da medula espinal e pelas regiões supraespinais de integração no tronco cerebral, no tálamo e no córtex cerebral.

Estrutural e funcionalmente, as vias nociceptivas não são muito diferentes entre os mamíferos, por isso a maioria das informações sobre a fisiologia da dor no homem foi obtida utilizando-se modelos animais.

 

Vias nociceptivas

A dor é um dos sinais clássicos do processo inflamatório e envolve a sensibilização dos nociceptores. A hipernocicepção é induzida pela ação final dos mediadores inflamatórios (prostaglandinas e aminas simpaticomiméticas) nos respectivos receptores, localizados nos neurônios sensitivos primários, que disparam uma cascata intracelular de eventos responsáveis pela redução do limiar nociceptivo.

A nocicepção compreende a detecção dos estímulos nocivos e a consequente transmissão das informações aos centros de integração supraespinal. Quatro processos participam desde a origem até a percepção do estímulo doloroso: transdução, transmissão, modulação e integração.

 

■ Transdução

O processo de transdução implica, resumidamente, a transformação do estímulo nocivo em um potencial elétrico. Isso ocorre por meio da ativação de receptores ligados aos canais iônicos específicos para o sódio, cujo influxo produz o potencial de ação.

Os neurônios sensitivos primários (ou neurônios de primeira ordem) desempenham três funções: transdução dos estímulos sensitivos periféricos, condução dos potenciais de ação ao sistema nervoso central (SNC) e transmissão aos neurônios centrais. Nas membranas citoplasmáticas das terminações livres das fibras A-delta (Aδ) e C, existem canais de sódio voltagem-dependentes, cuja abertura deflagra os potenciais de ação. As fibras sensitivas que conduzem os impulsos nociceptivos da periferia para a medula espinal pertencem a neurônios do tipo bipolar. Por isso, apresentam um axônio periférico associado às terminações livres (nociceptores), corpos agrupados formando o gânglio da raiz dorsal e outro axônio ascendente, junto ao corno da raiz dorsal, onde pode fazer sinapses com neurônios secundários que compõem os tratos neuronais ascendentes ou com neurônios de segunda ordem (interneurônios).

Os nociceptores são terminações nervosas livres (não encapsuladas) especializadas na transformação de estímulos nocivos em impulsos nervosos. Eles fazem parte do axônio do neurônio primário (periférico) e inervam praticamente todos os tecidos. Constituem-se de estruturas dinâmicas que podem mudar suas características sob influência do meio, segundo a necessidade de adaptação. São diferenciados segundo o tipo de estímulo que os ativa:

 

• Nociceptores mecânicos A-delta (Aδ), localizados em fibras mielinizadas finas, têm campo receptivo reduzido. Eles estão em toda a superfície cutânea e são chamados de receptores mecânicos de limiar elevado ou termomecânicos, conforme a resposta à temperatura, pressão ou a ambos. Responsáveis pela sensação dolorosa localizada (dor primária), em virtude de estímulos intensos e agudos

• Nociceptores polimodais C, assim denominados por serem ativados por estímulos cutâneos mecânicos, térmicos e químicos, sendo responsáveis pela sensação de ardor e queimação, percebida de forma tardia (dor secundária e dor inflamatória). Apresentam campo receptivo amplo e medeiam a resposta dolorosa difusa e prolongada. Os nociceptores viscerais, relativamente insensíveis aos estímulos reconhecidos na pele como nocivos, são responsivos ou sensíveis à torção, distensão e isquemia. Por terem campo receptivo amplo, eles podem ser ativados pela inflamação visceral.

 

As fibras Aδ são finas e mielinizadas e têm velocidade de condução do estímulo de 5 a 55 m/s, a mesma faixa de condução das fibras A-beta (β) que também conduzem estímulos mecânicos e térmicos. As fibras Aδ do tipo I distribuem-se na pele coberta e não coberta de pelo e têm alto limiar à estimulação térmica (acima de 49°C). Essas fibras respondem de forma constante e lenta aos estímulos prolongados e talvez sejam responsáveis pela dor contínua durante a aplicação do estímulo e pela hiperalgesia primária. As fibras finas Aδ do tipo II, em menor número em relação às do tipo I, de limiar de ativação térmico ao redor dos 43°C, de resposta e adaptação mais rápidas ao estímulo térmico gradativo, são, possivelmente, responsáveis pela dor primária.

As fibras C polimodais são finas, amielinizadas, conduzem a informação nociceptiva a uma velocidade entre 0,5 e 2 m/s e têm limiar de ativação térmica ao redor dos 43°C. São responsáveis pela dor lenta nos processos inflamatórios, isquêmicos e tumorais.

Tanto as fibras Aδ como as fibras C polimodais estão distribuídas nas áreas somática e visceral. No entanto, é importante notar que a qualidade da dor somática difere daquela da dor visceral. A primeira inicialmente é lancinante e bem localizada, para depois provocar uma sensação latejante ou de ardência. Já a dor visceral e a dor muscular profunda tendem a ser pouco localizadas, difusas e em queimação. Provavelmente, isso se deva ao número total de fibras e à proporção de fibras Aδ:C polimodais presentes em cada tecido, uma vez que essa proporção é de 1:10 nas vísceras e de 1:2 no tecido cutâneo. Adicionalmente, cada fibra visceral inerva uma área muito mais extensa do que a inervada por cada fibra somática, ocasionando sobreposição entre os campos receptivos. Essa poderia ser também a explicação do porquê lesões viscerais localizadas, como uma incisão ou uma punção, não são percebidas como dolorosas e somente lesões extensas que afetam áreas consideráveis de tecido, como as induzidas por distensão ou isquemia, podem provocar dor intensa.

 

■ Transmissão

As fibras aferentes nociceptivas Aδ e C polimodais viajam pelos nervos periféricos e adentram o corno dorsal da medula espinal pelo trato de Lissauer. O corno dorsal da medula é um centro de processamento de

informações provenientes da periferia. Segundo a descrição de Rexed3, a substância cinzenta da medula espinal está organizada em diferentes camadas formadas por neurônios diferenciados morfológica e funcionalmente. A maioria das fibras sensitivas termina na camada superficial do corno dorsal, constituída pela zona marginal (lâmina I) e pela substância gelatinosa (lâmina II), embora algumas fibras Aδ possam projetar-se mais internamente para fazer sinapse na lâmina V.

Muitos dos neurônios localizados nas lâminas I, II, V e X estão relacionados com a transmissão e modulação de informação nociceptiva. Algumas das conexões entre os neurônios da lâmina I e os interneurônios da lâmina II podem ser excitatórias, enquanto outras podem ter atividade inibitória envolvendo o ácido gama-amino-butírico (Gaba) e peptídios opioides como a encefalina. Um grupo de neurônios da lâmina I, conhecidos como nociceptivos específicos, é exclusivamente excitado por estímulos provenientes das fibras nociceptivas Aδ e C. Outro grupo de neurônios, além dos impulsos nociceptivos das fibras Aδ e C, também recebe sinais dos receptores mecânicos de baixo limiar (não nociceptivos). Estes são denominados neurônios de faixa dinâmica ampla.

Os axônios dos neurônios provenientes das diferentes lâminas passam ao corno ventral contralateral e ascendem em direção ao tálamo, formando os tratos espinais. O trato espinotalâmico (formado por neurônios provenientes das lâminas I e V a VIII) tem o papel mais importante na transmissão da informação nociceptiva. No entanto, não pode deixar de ser mencionado que alguns neurônios, que formam parte dos tratos espinorreticular, espinomesencefálico e espinocervical, também podem conduzir estímulos nervosos nociceptivos e estão associados às respostas autonômicas e aos sistemas intrínsecos de controle da dor.

Os tratos espinomesencefálico e espinorreticular e as projeções mediais do trato espinotalâmico podem ser considerados componentes da via paleoespinotalâmica. Essa via se projeta para a substância cinzenta periaquedutal, hipotálamo, núcleos talâmicos mediais e intralaminares e sistema reticular e é responsável pelas respostas afetivas à dor como desconforto, mudanças de humor, reflexos autônomos e respostas endócrinas. Já as projeções laterais do trato espinotalâmico compõem a via neoespinotalâmica, responsável pela transmissão de impulsos mais rápidos e discretos, espacialmente bem localizados e que ativam os reflexos supraespinais e corticais.

 

■ Modulação

Os corpos dos neurônios nociceptivos agrupados no gânglio da raiz dorsal têm projeções axônicas bifurcadas, sendo uma projetada para a periferia (terminações) e outra realizando sinapse medular nas camadas do corno da raiz dorsal, ponto de entrada do estímulo nociceptivo no SNC. Esse estímulo pode ser amplificado ou minimizado pela participação de interneurônios excitatórios ou inibitórios, antes mesmo de ser transmitido aos centros supraespinais. Assim, a informação que chega à medula espinal (corno dorsal) pode transitar por sinapses excitatórias nas quais a mediação química envolve aminoácidos excitatórios (glutamato e aspartato), peptídios (substância P e neurocinina A) e substratos do ácido araquidônico oriundos da ação das ciclo-oxigenases (como a PGE 2).

O glutamato, por exemplo, ativa os receptores pós-sinápticos para aminoácidos excitatórios do tipo ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico (AMPA) e Kainato enquanto a substância P ativa os receptores pós-sinápticos AMPA e para neurocininas. O ácido araquidônico metabolizado pela ciclo-oxigenase produz PGE2 que sensibiliza os interneurônios excitatórios, amplificando a resposta ao estímulo nociceptivo.

A exposição continuada ao estímulo, associada ao trauma ou lesão tecidual, como no caso de tumores, causa um aumento progressivo na atividade dos neurônios excitatórios (modulação excitatória) do corno da raiz dorsal, prolongando a duração do estímulo. Dessa maneira, ocorre redução do limiar de excitabilidade aumentando a responsividade e o campo de receptividade desses neurônios. Esse fenômeno foi denominado sensibilização central (SC) e se caracteriza, entre outros fatores, pelo aumento da percepção dolorosa a estímulos inócuos. A SC é mediada por receptores para aminoácidos excitatórios do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA), localizados no corno dorsal da medula espinal e parece estar relacionada com o aumento da ciclo-oxigenase, principalmente da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) que, por meio da produção de PGE2, contribui ampliando o estímulo nociceptivo. A prevenção da SC tem se mostrado efetiva somente com a administração preventiva de substâncias analgésicas e de bloqueadores da COX nos procedimentos cirúrgicos.

Por sua vez, a atividade dos neurônios do corno dorsal da medula espinal é fortemente influenciada por tratos espinais descendentes, originados de centros supraespinais, como a substância cinzenta periaquedutal mesencefálica e a substância cinzenta periventricular que são interconectadas e, junto com a área rostroventral do bulbo, se estimuladas, produzem analgesia profunda (modulação inibitória). Tais regiões estão relacionadas com vias descendentes opioidérgicas, noradrenégicas (receptores alfa-2) e serotoninégicas, que ativam interneurônios inibitórios no corno dorsal da medula espinal aumentando o limiar nociceptivo.

 

■ Integração

Os tratos que conduzem a informação nociceptiva avançam pela medula espinal até alcançarem a formação reticular e, posteriormente, os núcleos talâmicos caudoventral lateral e o medial, localizados no complexo ventrobasal. Outras regiões talâmicas, como o complexo basal e o núcleo intralaminar, também podem participar na transmissão e no processamento da informação nociceptiva. Provavelmente, essas estruturas estejam relacionadas com os aspectos motivacional e afetivo, estreitamente ligados à forma com a qual cada indivíduo percebe a dor e responde a ela.

As informações nociceptivas são distribuídas de forma seletiva, desde o tálamo até o córtex cerebral, local de processamento final e de integração. O córtex pré-frontal e o medial possivelmente sejam as áreas mais importantes no processamento da informação nociceptiva no homem. No entanto, acredita-se que nos animais existam outras áreas cerebrais envolvidas. A maioria dos impulsos sensoriais termina na parte posterior à fissura central, denominada córtex somatossensorial, para onde fibras nervosas aferentes provenientes do tálamo se projetam. As regiões somatossensoriais I e II concentram a maioria dos corpos neuronais nociceptivos, locais onde a nocicepção passa a ser percebida como dor, após a integração nessa região do córtex cerebral.

 

Fisiopatologia da dor

Uma forma simples de entender a dor seria classificá-la como fisiológica ou mórbida (ou clínica). No primeiro grupo, a percepção da dor seria proporcional à magnitude do estímulo aplicado e estaria relacionada com os mecanismos de defesa que limitam o dano tecidual produzido por estímulos nocivos. Esse tipo de dor também poderia ser descrito como “dor protetora”. No segundo grupo, a percepção da dor estaria aumentada em relação aos estímulos nocivos, em virtude de alterações na sensibilidade ocasionadas por inflamação ou por lesões diretas no tecido nervoso, caracterizando os fenômenos de hipernocicepção.

Os nociceptores são ativados quando ocorre um estímulo físico ou químico transformando-o, imediatamente, em potencial elétrico. Todavia, sabe-se que a agressão tecidual pode, além da dor, causar lesão neuronal e celular induzindo a liberação de diversas substâncias, entre elas íons (H+ e K+), cininas (bradicininas, kalidina), citocinas (TNFμ, IL-1, IL-6, IL-8), prostanoides (PGE , PGI ), lipo-oxigenases (leucotrienos), mediador central 2 2

da resposta imune (NF-K B), peptídios (substância P, neurocinina A, CGRP), óxido nítrico (NO), histamina, serotonina, proteases, catecolaminas, glutamato e opioides endógenos. Deve-se ressaltar que essas substâncias medeiam a inflamação e a ativação de terminações simpáticas periféricas amplificando a resposta álgica. Por sua vez, sinalizam para que a migração celular ocorra com vista à defesa e reparação do dano tecidual. O resultado desses inúmeros fatores inflamatórios, dependendo da proporção e duração, sobre os nociceptores periféricos, será a redução do limiar nociceptivo. Consequentemente, isso causará a ativação do nociceptor por estímulos inócuos (alodinia), aumento ou amplificação da resposta aos estímulos nociceptivos (hiperalgesia primária) e, ainda, espraiamento da sensação nociceptiva para tecidos adjacentes sadios (hiperalgesia secundária). Todavia, nos animais essas mudanças no limiar nociceptivo podem ser, de maneira geral, denominadas hipernocicepção.

 

Classificação da dor

Um fator crítico para a evolução do manejo e tratamento da dor tem sido a sua classificação segundo a etiologia, a evolução e a resposta aos tratamentos. Entre as diversas classificações da dor, podem-se adotar aguda ou crônica (mais de 3 meses ou persistente após a cura da lesão tecidual); nociceptiva (por estimulação nociva decorrente de traumas ou tumores); e neuropática (por lesões neuronais periféricas, centrais ou ambas). Contudo, também podem ser mistas, como as neuropáticas e nociceptivas (p. ex., no câncer, em que coexistem fenômenos de nocicepção e lesões nervosas primárias ou decorrentes da terapia oncológica). Certamente, a dor de origem inflamatória aguda deverá responder bem à administração de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), enquanto a dor crônica, em virtude das alterações de sensibilidade periférica e central, poderá mostrarse refratária a esse tipo de tratamento ou até mesmo aos opioides. Mesmo assim, notou-se, ao longo da evolução terapêutica experimentada nos últimos anos na Medicina Veterinária, que muitos processos álgicos ainda carecem de diagnóstico precoce como elemento adjutório aos recursos terapêuticos. Nesse particular, entende-se que a terapia poderá ser mais eficaz ao se basear em uma abordagem terapêutica pautada no mecanismo, nas vias e nos mediadores envolvidos no processo mórbido, direcionando o tratamento para cada um dos segmentos envolvidos na mediação da dor.

■ Dor inflamatória

O processo inflamatório é um fenômeno dinâmico e multifatorial deflagrado por lesões teciduais ocasionadas pela exposição dos tecidos a agentes físicos, biológicos ou químicos. Normalmente, há indução da síntese das prostaglandinas em resposta a traumas e à liberação de outros mediadores químicos. O ácido araquidônico, oriundo da ação das fosfolipase A2 sobre os fosfolípidos da membrana celular, sofre processo oxidativo por ação da prostaglandina-endoperóxido-sintetase, também conhecida como ciclo-oxigenase (COX), formando os endoperóxidos cíclicos PGG 2 e PGH, precursores das prostaciclinas, tromboxanas e prostaglandinas E e F. Contudo, pela ação das lipo-oxigenases, ocorre formação dos hidroperóxidos instáveis que se transformam em leucotrienos.

Existem duas isoformas de COX. A intrínseca ou constitutiva, ciclo-oxigenase-1 (COX-1), é responsável pela produção das prostaglandinas que preservam a homeostase tecidual no estômago, nos rins e nas plaquetas, atuando na citoproteção gástrica, na regulação do fluxo sanguíneo renal e na função plaquetária. A ciclo-oxigenase-2 (COX-2), a isoforma induzível, aparece principalmente com a inflamação. No entanto, no SNC, nos rins, no trato reprodutivo e no endotélio vascular, atua como constitutiva, sendo responsável pela manutenção da função tubular renal, pela perfusão renal durante a hipovolemia e pela reparação da mucosa gástrica e das fraturas.

A COX-2 também pode ser encontrada em neurônios da medula espinal e sua ativação foi associada à nocicepção aguda, enquanto o aumento de sua atividade foi relacionado com a hiperalgesia. Foi mostrado que os neurônios do SNC produzem prostanoides, prostaglandina (PGE 2) e prostaciclina (PGI2), em resposta às lesões periféricas. A ativação dos receptores NMDA e AMPA depende da atividade da COX-2. Mais recentemente, foi identificada a ciclo-oxigenase 3 (COX-3), considerada uma variante da COX-1 com funções constitutivas no cérebro. A COX-3 parece estar envolvida no mecanismo analgésico da dipirona e do paracetamol (ou acetaminofeno).

Os AINE podem ser classificados de acordo com a seletividade na inibição das duas isoformas de ciclo-oxigenase. Todos os AINE inibem a COX-2, tendo atividade anti-inflamatória e analgésica, porém os inibidores seletivos de COX-2, que preservam a produção de COX-1, apresentam efeitos gastrintestinais e renais secundários menores.

A contribuição das citocinas na gênese da dor inflamatória aguda já foi demonstrada, porém a participação delas na dor inflamatória crônica poderia ser explicada pelo aumento na sensibilidade do nociceptor, induzida por injeções intraplantares diárias (14 dias) de PGE 2 ou dopamina em ratos, que persiste por 30 dias. Injeções repetidas de IL-1β, IL-8 ou TNF-α também causam redução do limiar a estímulos mecânicos. O tratamento diário com indometacina (AINE) ou atenolol (betabloqueador) inibiu 50% da hiperalgesia persistente induzida por TNF-α, e a administração concomitante de indometacina e atenolol bloqueia todo o processo. Isso sugere que a liberação de eicosanoides e de aminas simpaticomiméticas está relacionada com a hiperalgesia persistente induzida por TNF-α. Dessa maneira, sabendo que a indução de prostanoides (PGE2 e PGI2) e a liberação de aminas simpaticomiméticas podem participar da sensibilização periférica ou central por lesão crônica ou por agressão continuada, deve-se atentar que os AINE serão importantes para o controle da dor inflamatória crônica, mas o uso de associações com outros fármacos deverá bloquear os outros fatores envolvidos no processo e minimizar os efeitos adversos dos AINE.

 

■ Dor neuropática

A dor neuropática é uma modalidade de dor crônica de difícil caracterização, em decorrência da variedade de apresentações que ela pode mostrar, da falta de cuidado na avaliação médica, da presença de um componente de dor nociceptiva junto à dor neuropática ou, pelo contrário, quando das dores nociceptivas, da presença de um componente neuropático. Esse tipo de associação é de difícil diagnóstico no homem, e quase sempre compromete o resultado do tratamento.

As dores neuropáticas têm como características o aparecimento espontâneo (contínuo ou paroxístico), a reação exagerada e desproporcional aos estímulos térmicos ou mecânicos normalmente dolorosos (hiperalgesia e hiperpatia) e, também, a sensação dolorosa em decorrência de estímulos inócuos (alodinia). Para sua manifestação, é necessária a concomitância de eventos centrais e periféricos, com mecanismos fisiopatológicos semelhantes.

A dor neuropática resulta de mal funcionamento no sistema nervoso periférico ou central e, muitas vezes, é desencadeada por uma lesão, mas esta pode não envolver danos reais ao tecido nervoso. Os nervos podem ser infiltrados ou comprimidos por tumores, estrangulados por tecido cicatricial ou afetados porprocessos infecciosos. O desenvolvimento de hipernocicepção persistente, ou seja, sensação de dor ocasionada por estímulos inócuos como o simples toque, é uma característica comum na dor neuropática e pode persistir por meses ou anos após a recuperação clínica dos tecidos lesados.

As neuropatias (mononeuropatias simples e múltiplas e as polineuropatias) são geralmente associadas à disfunção sensorial ou motora, mas não é em todos os casos que a dor está presente. A dor neuropática tem caráter crônico e não responde muito bem ao tratamento com opioides, mas pode ser bem controlada com outros fármacos, como os anticonvulsivantes e antidepressivos. Em geral, a dor neuropática não é totalmente reversível, porém o tratamento adequado pode melhorar a maioria dos quadros.

 

Causas de dor A dor oncológica pode ser agrupada em três categorias de acordo com sua etiologia:

 

1. Decorrente do envolvimento tumoral direto. Em mais de 60% dos pacientes com câncer, a invasão tumoral é a causa mais comum de dor, geralmente em decorrência de metástases, invasão tumoral óssea, compressão ou infiltração nervosa ou envolvimento extenso de vísceras ou outros tecidos moles.

2. Associada ao tratamento. Dor neuropática de longa duração pode ser ocasionada pelos procedimentos terapêuticos. Como exemplos, podem ser citados a dor fantasma advinda da amputação de membros, as neuropatias periféricas ocasionadas pela quimioterapia com compostos vinka-alcaloides e as fibroses, necroses e neoplasias produzidas pela radioterapia. 3. Não associada ao processo tumoral. Os pacientes podem apresentar outras doenças que ocasionam dor concomitantemente aos processos tumorais; um exemplo frequente em cães idosos é a dor crônica associada a processos degenerativos articulares.

 

A invasão tumoral é a causa direta de dor entre 62 e 78% dos pacientes humanos. Aproximadamente 19 a 25% dos pacientes apresentam dor relacionada com os procedimentos diagnósticos (biopsias ou punções) ou terapêuticos (cirurgia, quimioterapia ou radioterapia). Uma parcela menor, entre 3 e 10%, apresenta dor em virtude de doenças concomitantes não relacionadas com o câncer. Embora não existam estatísticas na Medicina Veterinária, os números provavelmente são muito similares aos observados no homem.

A dor no paciente com câncer também pode ser classificada como aguda ou crônica. A dor aguda pode estar presente por alguns momentos ou por até várias semanas. Nesse caso, podem ser observados alguns sinais subjetivos como vocalização, taquicardia, hipertensão e alterações comportamentais que denotam ansiedade. A dor aguda pode ser autolimitante, responder bem aos analgésicos e à resolução da causa principal e, geralmente, está associada a infiltração tumoral direta, síndromes paraneoplásicas, cirurgia ou outros procedimentos diagnósticos ou terapêuticos.

A dor crônica é mais difícil de diagnosticar e de tratar. Nos seres humanos, a dor crônica é definida como aquela que persiste além do curso normal da doença, em geral por mais de 3 meses, e tem início indefinido. A intensidade dessa dor aumenta conforme a invasão tumoral e diminui nos períodos de regressão tumoral. Os sinais clássicos observados na dor aguda podem não estar presentes em razão da adaptação do sistema nervoso simpático. E, em seu lugar, podem ser observadas mudanças como ansiedade, depressão, anorexia e distúrbios do sono, entre outras alterações que diminuem a qualidade de vida.

Por sua vez, pacientes com dor crônica podem apresentar episódios transitórios de dor excruciante, mesmo na presença de terapia analgésica efetiva. Esses episódios costumam estar relacionados com a movimentação, ocasionam dor grave pouco responsiva à terapia analgésica de rotina e têm prognóstico desfavorável, pois geralmente estão associados à progressão da doença.

A intensidade da dor geralmente está diretamente relacionada com a magnitude do envolvimento metastático, no entanto pode haver diferenças de acordo com o tipo de tumor e a sua localização. Por exemplo, a dor oncológica grave é mais associada a tumores que causam destruição óssea e infiltração nervosa. Entretanto, a invasão tumoral de órgãos abdominais e pélvicos pode-se manifestar como episódios intensos de dor visceral, referida por pacientes humanos como constante, profunda, de localização imprecisa e, às vezes, irradiada para a parede torácica ou abdominal. Geralmente, a presença de dor visceral indica lesões intestinais obstrutivas crônicas. Os tumores podem crescer no lúmen das vísceras ocas ou no sistema de ductos nas vísceras parenquimatosas provocando obstrução. A dor pode ser também ocasionada por isquemia ou por distensão da cápsula fibrosa de alguns órgãos, por ativação de nociceptores mecânicos ou pela infiltração do tecido nervoso.

As síndromes paraneoplásicas podem ser responsáveis por quadros de dor e desconforto no paciente com câncer, como no caso da osteopatia hipertrófica, da febre induzida por mediadores inflamatórios, da miopatia associada ao timoma, das neuromiopatias relacionadas com os carcinomas pulmonares e de diversas neuropatias associadas a outros tipos de tumor.

Muito seguramente, a dor neoplásica crônica é a mais comum nos pacientes humanos e veterinários, contudo é a menos diagnosticada. Frequentemente, observa-se que cães portadores de osteossarcoma apendicular de longa duração mostram-se caquéticos, em grande parte talvez em virtude da dor. A infiltração periosteal e dos nervos, a destruição óssea, as microfraturas e a produção de mediadores químicos pelo tumor causam dor aguda em pacientes com câncer ósseo e, ao persistirem, essas alterações conduzirão à sensibilização dos neurônios periféricos e centrais caracterizando as alterações próprias da dor crônica.

Em pacientes humanos com câncer ósseo, a intensidade da dor está diretamente relacionada com a magnitude da destruição óssea provocada pela atividade osteoclástica. Modelos experimentais em ratos mostraram que a hiperalgesia ocasionada por neoformações ósseas, induzidas pela implantação de células tumorais, está associada à hipertrofia dos astrócitos (aumento dos corpos celulares e incremento do número e extensão dos processos distais), à sensibilização dos neurônios aferentes primários e à reorganização da transmissão nervosa espinal, como sugerido pela expressão do peptídio opioide pró-hiperalgésico dinorfina em segmentos da medula espinal ipsilateral à destruição óssea tumoral.

Por esse motivo, foi hipotetizado que a inibição da reabsorção óssea mediada por osteoclastos poderia ser uma abordagem terapêutica para o tratamento desse tipo de dor oncológica. Essa hipótese pôde ser verificada em um modelo experimental com a implantação de células osteolíticas de fibrossarcoma em ratos. Nesses animais, a proteína osteoprotegerina (OPG), por meio de sua interação com ligantes associados a osteoblastos, inibiu a reabsorção óssea pela interrupção do desenvolvimento e ativação dos osteoclastos eliminando a destruição óssea induzida pelo tumor, diminuindo os comportamentos de dor, prevenindo a reorganização neuroquímica na medula espinal, bloqueando o aparecimento dos neurônios reativos à dinorfina e evitando a hipertrofia dos astrócitos.

O crescimento tumoral ocasiona alterações celulares únicas diferentes das observadas nos casos de dor inflamatória ou neuropática. Embora os tumores malignos geralmente sejam massas anaplásicas com pouca inervação, a infiltração metastática prolongada de fibras nervosas periféricas e dos seus terminais provoca lesão nervosa por compressão ou isquemia induzindo dor grave.

A infiltração tumoral pode comprometer a integridade das fibras aferentes por provocar mudanças degenerativas, em razão da liberação crônica de neuropeptidase, e atividade espontânea das fibras aferentes primárias. A infiltração tumoral do tecido nervoso pode estimular a liberação de substâncias algogênicas que excitam e sensibilizam os nociceptores, porém é pouco claro se tais substâncias são liberadas pelo tumor ou pelo tecido circundante em resposta ao crescimento tumoral. Entre esses mediadores químicos, estão os eicosanoides, as aminas, a histamina, a serotonina, as purinas, os íons como potássio e hidrogênio, além de adenosina trifosfato (ATP). Também foi sugerido que o crescimento tumoral está associado a aumento dos níveis da endotelina I e do TNF-α, substâncias que contribuem para a liberação de outros mediadores químicos e para a sensibilização dos nociceptores.

 

Avaliação da dor oncológica Por ser uma experiência individual, a dor é de difícil identificação e quantificação. Somente o homem, por meio da expressão verbal, tem a capacidade de manifestar diretamente como percebe essa sensação. Já nos animais, o reconhecimento da presença de dor é subjetivo e, muitas vezes, é mais fácil assumir que um animal está experimentando dor em determinada situação quando se sabe que um ser humano sob as mesmas condições sentiria.

As falhas no tratamento do paciente com câncer podem ser atribuídas principalmente a déficits na avaliação, uma vez que as medidas terapêuticas iniciais devem se basear no reconhecimento da etiologia e do tipo de dor. A avaliação da dor em animais é baseada em alterações fisiológicas e comportamentais, porém em pacientes com dor oncológica crônica devem ser consideradas as alterações comportamentais e a avaliação da qualidade de vida como métodos mais recomendados para avaliação da dor secundária ao câncer. De fato, foi demonstrado em 117 cães com câncer que as principais alterações comportamentais percebidas e relatadas pelos proprietários foram o aumento da carência e a redução da alegria, mobilidade, disposição para brincadeiras, apetite, curiosidade e interesse.

Massas abdominais podem exercer pressão sobre diversas estruturas como intestino, ureteres e uretra, podendo ocasionar náuseas, vômito, constipação intestinal, diarreia, ataxia e letargia. Outros exemplos são os tumores cerebrais que, além de poderem induzir mudanças comportamentais, ataxia e convulsões, são capazes de provocar dores de cabeça insuportáveis por aumento da pressão intracraniana. No paciente oncológico veterinário, essas manifestações são difíceis de interpretar e raramente são associadas à dor e tratadas.

As manifestações de dor podem diferir muito entre espécies e, ainda, entre indivíduos da mesma espécie. Por esse motivo, é muito importante conhecer os padrões de comportamento da espécie a ser avaliada e, quando possível, o comportamento normal do paciente antes que este apresentasse a doença, sendo necessária, portanto, a colaboração do proprietário. O proprietário ou o cuidador do animal é de fundamental importância para a correta avaliação da dor e o consequente sucesso do tratamento analgésico.

 

■ Métodos de avaliação

Muitas ferramentas utilizadas em recém-nascidos e em crianças foram adaptadas e aproveitadas na Medicina Veterinária. Os métodos que ganharam mais popularidade foram as escalas visuais análogas, as escalas

numéricas, as escalas simples descritivas (Figura 24.1) e as escalas multifatoriais. Todas foram adaptadas para uso em animais e mostraram diversos graus de precisão e confiabilidade.

Na escala visual análoga (EVA), traça-se uma linha de 100 mm, na qual um dos extremos é considerado “ausência de dor” e o outro “a pior dor imaginável”. O observador avalia o animal e depois faz uma marca na linha, de acordo com a intensidade da dor que acredita que o animal está experimentando. A distância desde o extremo de “ausência de dor” até a marca (em mm) é o escore de dor. A escala numérica (EN) segue o mesmo princípio, mas a linha traçada já apresenta os números, que geralmente vão de 0 a 10.

Na escala simples descritiva (ESD), são usadas quatro ou cinco expressões para descrever os possíveis graus de dor (p. ex., ausência de dor, dor leve, dor moderada ou dor grave), cada uma designada com um número que será o escore de dor registrado para o paciente.

As escalas multifatoriais (EMF) são formadas por várias ESD relacionadas com parâmetros subjetivos (como atitude, postura ou vocalização) e objetivos (como frequência cardíaca, frequência respiratória ou dilatação da pupila) nas quais a somatória final da avaliação das diferentes variáveis serve para determinar a intensidade da dor. Entre as escalas multifatoriais mais conhecidas, estão as descritas por Conzemius et

al.4, Hellyer e Gaynor5 – Colorado State University Veterinary Teaching

Hospital Pain Score –, Firth e Haldane6 – University of Melbourne Pain

Scale (UMPS) – e Holton et al.7 – Glasgow Scale.

As alterações comportamentais, como mudanças de personalidade, diminuição da qualidade do sono, redução do apetite, distúrbios posturais, vocalização, diminuição no nível de atividade e modificações na interação com membros da família ou outros animais, podem ser utilizadas como indicadores de dor crônica em animais de estimação. Nesse particular, em estudo recente foram avaliadas as principais alterações comportamentais e a presença e intensidade da dor em cães com neoplasias. Foi demonstrado que a colaboração do proprietário é essencial para a avaliação da dor no paciente com câncer e que os donos conseguem avaliar distúrbios comportamentais induzidos pela dor nos seus animais, em sua grande maioria (81,2%).

A qualidade de vida pode ser avaliada abordando pelo menos três aspectos importantes na vida do animal: o físico, o psicológico e o social. O desempenho físico é avaliado pela identificação de sintomas associados à doença e seu tratamento, como também pela habilidade do animal em realizar as atividades normais do cotidiano. Na avaliação psicológica, que também pode fornecer informações sobre a função cognitiva, podem ser identificados estados de distresse psicológico grave até a sensação positiva de bem-estar. O desempenho social se refere aos aspectos quali e quantitativos do relacionamento social, das interações e da integração social.

Por meio de uma escala de avaliação da qualidade de vida (ver Anexo no

fim deste capítulo.), Yazbek e Fantoni8 demonstraram que, similarmente ao que acontece no ser humano, a dor oncológica também afeta a qualidade de vida em cães, provocando mudanças no comportamento, no estado físico e no relacionamento com os proprietários. A escala é composta por 12 questões com quatro alternativas possíveis de resposta. Cada questão vale de 0 a 3, alcançando um total de 36 pontos. Zero é considerado a pior qualidade de vida e 36 a melhor. As questões abrangem informações sobre comportamento, interação com o proprietário e avaliação da dor, apetite, cansaço, distúrbios do sono, problemas gástricos e intestinais, defecação e micção. Para validação, a escala foi submetida a proprietários veterinários e não veterinários (leigos) de cães saudáveis, cães com doenças dermatológicas e cães com câncer e dor. Cães com câncer e dor (moderada) apresentaram escore de qualidade de vida 20,7, os cães com doença dermatológica obtiveram escore 30,6 e os cães saudáveis 34,0, sendo a diferença entre os grupos estatisticamente significativa (p < 0,001). Este resultado demonstra a baixa qualidade de vida de cães com dor oncológica moderada em comparação aos outros animais e enfatiza a importância da constante avaliação durante o tratamento. Essa abordagem é valiosa, pois, além de contribuir na identificação do problema, pode ser usada na avaliação da eficiência do tratamento, facilitando a interação e troca de informações entre o proprietário e o médico-veterinário e aumentando a possibilidade de identificar os efeitos adversos ou a ineficácia do protocolo terapêutico.

 

Figura 24.1 A. Escala visual análoga (EVA). B. Escala numérica. C. Escalas simples descritivas.

Tratamento

Para o tratamento da dor oncológica, é necessário desenvolver um plano de trabalho dirigido ao profissional e ao proprietário ou ao encarregado do animal. O principal objetivo talvez não seja o total alívio da dor, mas sim a restauração e a manutenção da qualidade de vida por meio do controle da causa ou pela alteração da percepção da dor por parte do paciente.

Existem vários recursos que podem ser usados para o tratamento da dor, entretanto as abordagens terapêuticas podem ser classificadas como farmacológicas e não farmacológicas. As farmacológicas envolvem o uso de quimioterápicos, analgésicos e outras substâncias que potencializem os efeitos desses medicamentos ou que mudem a percepção da dor. As abordagens não farmacológicas englobam técnicas comportamentais, radiação, cirurgia, neurocirurgia, condutas de enfermagem e todas as tentativas de promover conforto ao paciente e de avaliar a eficiência do tratamento. Em virtude da complexa natureza da dor oncológica, algumas vezes é necessária a associação de diversas técnicas para obter sucesso em seu controle.

Procedimentos mais complexos, como implantação de cateteres, neurocirurgias, bloqueios nervosos, entre outros, podem ser usados para o manejo da dor oncológica, porém até 85% dos pacientes humanos podem ser tratados adequadamente apenas com a abordagem farmacológica e isso não deve divergir muito no âmbito da Medicina Veterinária.

Alguns aspectos importantes a serem considerados são as vias de administração, a posologia e a dose dos analgésicos. As vias de administração mais usadas no paciente oncológico são: oral > subcutânea > transdérmica > retal > intravenosa > epidural. A via intramuscular dificilmente é usada, pois é pouco prática, aumenta o desconforto e as aplicações repetidas podem trazer complicações ao paciente.

Os medicamentos devem ser administrados com base em sua meia-vida plasmática, e não conforme “sejam necessários”. Isto é, os analgésicos devem ser administrados pelo horário e não pela necessidade. Em termos gerais, são necessárias de quatro a cinco meias-vidas até que as concentrações plasmáticas de um medicamento alcancem o equilíbrio. Por essa razão, a eficiência do tratamento e sua possível modificação somente deveriam ser consideradas 2 ou 3 dias após o início.

As doses de um mesmo fármaco podem variar de forma importante entre pacientes em razão da alteração dos parâmetros farmacocinéticos ocasionada pela idade, pelo estado nutricional e pelo comprometimento das funções hepática e renal. Alguns medicamentos (principalmente os AINE) se ligam em grande proporção às proteínas plasmáticas, por isso devem ser criteriosamente empregados em pacientes debilitados e com hipoproteinemia.

A integridade da função renal é fundamental para a eliminação de analgésicos opioides e não opioides. Os opioides são eliminados principalmente pelos rins, por isso, nos casos de insuficiência ou comprometimento da função renal, as doses devem ser ajustadas individualmente. A função hepática é importante para a biotransformação intermediária da maioria dos analgésicos. Contudo, a insuficiência hepática não deveria ser um fator limitante para o uso de opioides; nesses casos, o paciente pode recebê-los, mas deve-se lembrar de que, muito provavelmente, o período de ação será prolongado.

A OMS desenvolveu um esquema terapêutico, com três degraus, baseado na intensidade da dor sofrida pelo paciente. No primeiro degrau, quando a dor é de pouca intensidade, inicia-se o tratamento com um analgésico não opioide, geralmente um AINE. No segundo, em casos de dor moderada, pode-se adicionar um opioide fraco ao protocolo e, no terceiro, na presença de dores graves, pode-se substituir o opioide fraco por um opioide potente

(Figura 24.2).

Entretanto, a resposta ao tratamento também deve ser utilizada como parâmetro de avaliação. Por isso, quando em qualquer um dos três degraus não se obtém o efeito desejado, deve-se tentar a associação com fármacos adjuvantes (antidepressivos, corticosteroides ou anticonvulsivantes, por exemplo). O tratamento deve ser mantido até que comece a ser ineficiente no controle da dor, caso em que as doses dos analgésicos, quando possível, podem ser aumentadas até observar sinais de toxicidade intoleráveis. Caso o tratamento não esteja sendo eficaz, passa-se ao degrau superior, mantendo o fármaco coadjuvante que tenha se mostrado eficiente.

 

Figura 24.2 Escada analgésica para tratar a dor. Adaptada de World Health Organization,

1996. 9

 

Em um quarto estágio, poderiam ser classificados os casos de dor persistente, mesmo após ter adotado corretamente as medidas terapêuticas nos degraus 1, 2 e 3. Nesses casos de dor incontrolável, pode-se pensar na utilização de técnicas especiais, como a infusão epidural ou intratecal de opioides, a anestesia regional ou a neurocirurgia.

 

■ Terapia primária

Nos casos de dor causada por infiltração tumoral ou compressão, a remoção cirúrgica, a quimioterapia ou a radioterapia devem ser consideradas sempre que possível. O estadiamento do tumor deveria servir para determinar a extensão do envolvimento tumoral e, se possível, o prognóstico. Dar uma visão real do problema é de grande utilidade no momento de estabelecer os objetivos do tratamento, pois estes podem mudar de acordo com a condição do paciente, a expectativa de qualidade de vida, os custos e os anseios do proprietário.

A dor secundária pode ocorrer por infecção bacteriana e a consequente resposta inflamatória em tumores ulcerados. Contudo, muitos pacientes se encontram imunossuprimidos em virtude da atividade tumoral (linfossarcoma e outras neoplasias mieloproliferativas) ou por tratamento com agentes imuno e mielossupressores. Nesses casos, a remoção dos tumores e a terapia antibiótica, baseada na cultura e antibiograma, fazem-se necessárias.

 

■ Analgesia preventiva e multimodal Todos os procedimentos cirúrgicos induzem lesões teciduais, em maior ou menor grau, que invariavelmente provocam a deflagração da resposta inflamatória. Ao considerar a fisiopatologia da dor e a cascata de eventos que terminam na sensibilização periférica e central, parece racional pensar que o momento em que os analgésicos são administrados pode ser um fator determinante na intensidade da dor pós-operatória e no sucesso ou dificuldade do tratamento.

De fato, com base no conceito de analgesia preemptiva, formulado

originalmente por Crile em 191310, hoje em dia se sabe que a administração de opioides antes da indução da lesão aos tecidos reduz as alterações no processamento da informação nociceptiva no sistema nervoso. Da mesma forma, a redução ou eliminação da resposta inflamatória pode diminuir os impulsos nociceptivos que agravam a sensibilização do SNC. Os benefícios da analgesia preventiva em animais têm sido comprovados em estudos experimentais e clínicos com opioides e com anti-inflamatórios não esteroidais. É importante ressaltar que o uso da analgesia preventiva facilita o tratamento da dor no período pós-operatório, aumentando os intervalos de administração e reduzindo as doses finais totais de analgésicos. Porém, não elimina completamente a dor nem torna desnecessário o uso de analgésicos no período pós-cirúrgico.

É claro que em muitos casos o conceito de analgesia preemptiva não pode ser aplicado, pois em animais que sofreram traumatismos por atropelamento ou naqueles com fraturas secundárias a neoplasias ósseas, por exemplo, a lesão tecidual já ocorreu e a dor, com suas consequências no SNC, já está estabelecida. Entretanto, a administração de analgésicos na maior brevidade possível ainda tem valor terapêutico, uma vez que, quanto mais tempo transcorre entre a ocorrência das lesões e o início do tratamento, maior será o grau de sensibilização do SNC e mais difícil será o manejo da dor.

Outro conceito importante é o da “terapia multimodal”. Como explicado anteriormente, na dor clínica participam mecanismos periféricos e centrais, além de diversas vias nervosas e neurotransmissores. Por esse motivo, é pouco provável que uma única classe de fármaco seja eficiente para aliviar completamente a dor, sendo necessária a utilização de substâncias com mecanismos de ação distintos e que atuem em diferentes pontos no sistema nociceptivo. Um exemplo clássico é a associação de opioides e AINE. Enquanto os opioides atuam centralmente, diminuindo a entrada de estímulos nociceptivos e alterando a percepção, os AINE atuam reduzindo a resposta inflamatória periférica e minimizando a produção e liberação de substâncias sensibilizantes na medula espinal. A associação de anestesia locorregional potencializa a analgesia transoperatória e reduz ainda mais a hipersensibilidade.

O uso da terapia multimodal oferece outras vantagens, evitando a falta de cobertura por diferenças nos períodos de latência dos fármacos usados nos protocolos (normalmente, os opioides têm períodos de latência e de ação curtos, mas são longos nos AINE). Por sua vez, a associação de substâncias com mecanismo de ação diferente potencializa os efeitos e permite reduzir as doses totais, minimizando a possibilidade do aparecimento de efeitos

indesejáveis (Tabela 24.1).

 

■ Anti-inflamatórios não esteroidais Os AINE são comumente aceitos como úteis no tratamento do paciente com câncer, pois a secreção local de prostaglandinas é um dos mecanismos envolvidos na gênese da dor oncológica. A OMS recomenda seu uso como agentes únicos no tratamento da dor leve a moderada e em associação com os opioides para a dor moderada a grave. Além de serem comprovadamente eficientes no manejo da dor ocasionada por tumores ósseos, os AINE são úteis no manejo da dor causada pelo câncer somático e visceral e por aquela induzida pela infiltração de tecidos moles, artrite e procedimentos cirúrgicos.

O principal mecanismo de ação responsável pelos efeitos analgésico, anti-inflamatório e adversos dos AINE é a inibição da biossíntese das prostaglandinas inflamatórias, pela inibição das enzimas COX-1 e COX-2. A maioria inibe equipotentemente a COX-1 e COX-2, porém alguns apresentam ação predominantemente na COX-2 e outros fármacos mais recentes inibem seletivamente a COX-2 (coxibs). Ainda, reduzem a liberação de substância P, inibem a migração e a quimiotaxia de leucócitos, inibem a ativação de neutrófilos e a atividade da fosfolipase-C, interferem centralmente na atividade dos opioides, da serotonina e do óxido nítrico, entre outros mecanismos. Não causam tolerância e apresentam efeito “teto” (acima de determinada dose, não existe acréscimo da ação analgésica, aumentando apenas os efeitos colaterais). Em cães e gatos com câncer, os AINE devem ser utilizados a longo prazo e, por isso, os que causem menor incidência de efeitos adversos devem ser os de escolha para esses pacientes.

 

Tabela 24.1 Principais fármacos utilizados isoladamente ou em associações para tratar a

dor de origem neoplásica em cães e gatos. As doses e os regimes de administração

foram selecionados com base na literatura científica e na experiência clínica dos autores.

 

AINE Dose Via

 

Meloxicam Cães 0,2 mg/kg, no primeiro dia, depois IV, IM, SC, VO

0,1 mg/kg, SID

 

Gatos 0,05 mg/kg, SID VO

 

Carprofeno Cães 2,2 mg/kg, 2 vezes/dia, ou 4,4 VO, SC

mg/kg, SID

 

Gatos – –

 

Vedaprofeno Cães 0,5 mg/kg, SID VO

 

Gatos – –

 

Piroxicam Cães 0,3 mg/kg, SID VO

 

Gatos 0,3 mg/kg, a cada 48 h VO, mais utilizado no

protocolo quimioterápico

 

Dipirona Cães 25 a 35 mg/kg, 3 vezes/dia VO, IM, IV, SC

Gatos 25 mg/kg, 2 vezes/dia VO, IM, IV, SC

 

3 dias depois: 12,5 mg/kg, SID

 

Cetoprofeno Cães 1 a 2 mg/kg, SID IV

 

VO, 1 mg/kg, por até 5

dias

 

SC, 2 mg/kg, por até 3

dias

 

Gatos 1 a 2 mg/kg, SID IV

 

VO, 1 mg/kg, por até 5

dias

 

SC, 2 mg/kg, por até 3

dias

 

Opioides Dose Via

 

Opioides Dose Via

 

Mor na Cães 0,1 a 1 mg/kg, a cada 4 a 6 h SC, IM, IV (lenta e

diluída). Evitar em cães e

gatos com mastocitoma

 

Gatos 0,03 a 0,3 mg/kg, 3 ou 4 vezes/dia SC, IM, IV (lenta e diluída)

Mor na Cães 0,07 a 0,1 mg/kg, a cada 24 h Completar para um

epidural volume nal de 0,13 a

0,26 mℓ/kg.

 

Podem ocorrer prurido,

retenção urinária e,

raramente, depressão

respiratória tardia

 

Gatos 0,07 a 0,1 mg/kg, a cada 24 h Completar para um

volume nal de 0,13 a

0,26 mℓ/kg.

 

Podem ocorrer prurido,

retenção urinária e,

raramente, depressão

respiratória tardia

 

Buprenor na Cães 5 a 20 μg/kg, 2 ou 3 vezes/dia IV, IM, SC

 

Gatos 5 a 20 μg/kg, 2 ou 3 vezes/dia IV, IM, SC, sublingual

 

Butorfanol Cães 0,2 a 0,6 mg/kg, a cada 2 a 4 h IV, IM, SC

 

Gatos 0,2 a 0,8 mg/kg, a cada 2 a 4 h SC, IM

 

Meperidina Cães 2 a 4 mg/kg, a cada 1 a 2 h IM, SC. Evitar em cães e

gatos com mastocitoma

Gatos 3,5 a 10 mg/kg, a cada 30 a 120 min IM, SC

 

Codeína Cães 0,5 a 2 mg/kg, 2, 3 ou 4 vezes/dia VO. Atualmente mais

utilizado como

antitussígeno; efeito

analgésico questionável

 

Gatos 0,5 a 2 mg/kg, 2, 3 ou 4 vezes/dia VO

 

Tramadol Cães 2 a 6 mg/kg, 2 ou 3 vezes/dia IV, IM, VO

 

Gatos 1 a 4 mg/kg, 2 ou 3 vezes/dia IV, IM, VO

 

Metadona Cães 0,1 a 0,3 mg/kg, a cada 8 h IV, IM, SC

 

Gatos 0,05 a 0,2 mg/kg, a cada 8 h IV, IM, SC

 

Adesivos Cães 25, 50, 75, 100 μg/h Produz analgesia após 12

transdérmicos a 24 h da aplicação. O

de fentanila efeito dura

aproximadamente 72 h

 

Gatos 25 μg/h Produz analgesia após 12

a 24 h da aplicação. O

efeito dura

aproximadamente 72 h

 

Coadjuvantes Dose Via

Coadjuvantes Dose Via

 

Cetamina Cães 0,2 a 1 mg/kg, bolus; depois 0,002 a IV. Pode ser usada no

0,01 mg/kg/min na forma de perioperatório e para infusão contínua reverter a sensibilização

central em casos de dor

neuropática e crônica

 

Gatos 0,2 a 1 mg/kg, bolus; depois 0,002 a IV. Pode ser usada no

0,01 mg/kg/min na forma de perioperatório e para infusão contínua reverter a sensibilização

central em casos de dor

neuropática e crônica.

 

Amitriptilina Cães 0,5 a 2 mg/kg, SID VO. Pode ser usada por

longos períodos

 

Gatos 0,5 a 2 mg/kg, SID VO. Pode ser usada por

longos períodos

 

Gabapentina Cães 5 a 15 mg/kg, 2 ou 3 vezes/dia VO

 

Gatos 2 a 10 mg/kg, 2 ou 3 vezes/dia VO

 

IM = via intramuscular; IV = via intravenosa; SC = via subcutânea; SID = dose única diária VO = via oral.

 

Cães e gatos são mais suscetíveis aos efeitos adversos dos AINE, assim fármacos indicados para uso em humanos não devem ser considerados seguros para animais.

Os AINE são contraindicados em pacientes nefropatas, hepatopatas, trombocitopênicos, hipertensos arteriais, cardiopatas com insuficiência cardíaca congestiva, desidratados, hipotensos e que estejam sendo medicados com fármacos que possam causar nefrotoxicidade e disfunção plaquetária. Todos os pacientes com câncer que estiverem sendo medicados com AINE devem ser cuidadosamente monitorados em relação a sangramento gastrintestinal e nefrotoxicidade durante a quimioterapia.