51 Distúrbios Histiocíticos

Introdução

Os histiócitos são células que apresentam um precursor medular CD34+ em comum e se diferenciam em dois grandes grupos: células dendríticas e macrófagos. As células dendríticas têm como função a apresentação de antígenos aos linfócitos T. Podem ser subdivididas em células dendríticas de Langerhans, localizadas no epitélio da pele e dos tratos respiratório, reprodutor e alimentar, e células dendríticas intersticiais, localizadas na região perivascular da maioria dos órgãos, com exceção do sistema nervoso central, no qual estão restritas às leptomeninges e ao plexo coroide. Os macrófagos, por sua vez, têm como principal função a fagocitose de partículas inertes, restos celulares e microrganismos.

Os distúrbios histiocíticos abrangem um amplo espectro de enfermidades caracterizadas por variados comportamentos biológicos. Cães e gatos podem manifestar desde lesões não neo-plásicas reacionais até neoplasias benignas e tumores malignos altamente agressivos. Em cães, as células dendríticas de Langerhans podem originar o histiocitoma e a histiocitose de células de Langerhans, que compreendem uma forma disseminada da

doença (Tabelas 51.1 e 51.2). Em gatos, as células dendríticas de Langerhans podem originar a histiocitose pulmonar de células de Langerhans. As células dendríticas intersticiais são responsáveis pela maioria dos distúrbios histiocíticos em cães e gatos, incluindo a histiocitose reativa canina, o sarcoma histiocítico e a histiocitose progressiva felina. Os macrófagos geralmente estão associados a distúrbios agressivos, como o sarcoma histiocítico de macrófagos.

 

Histiócitos e diferenciação histiocítica Diversas citocinas e fatores de crescimento influenciam no desenvolvimento e na diferenciação dos histiócitos. O crescimento das células dendríticas é influenciado pelo fator de crescimento estimulante de colônias granulocítica e macrofágica, FLT3, stem cell fator, fator de necrose tumoral α, interleucina-4 e fator de crescimento de transformação β1. O desenvolvimento e a diferenciação de macrófagos são influenciados pelo fator de crescimento estimulante de colônias granulocítica e macrofágica e pelo fator de crescimento estimulante de colônia de macrófagos.

O desenvolvimento de anticorpos monoclonais direcionados à marcação de células dendríticas e macrófagos permitiu a identificação dessas células em tecidos de cães e gatos e, consequentemente, o diagnóstico dos

distúrbios histiocíticos (Tabela 51.3).

Em razão da sua principal função – de apresentação de antígenos aos linfócitos T –, as células dendríticas expressam molécula de CD1a que, com o complexo maior de histocompatibilidade (MHC classes I e II), são responsáveis pela apresentação de peptídios, lipídios e moléculas glicolípidicas ao linfócito T. As moléculas de CD1a são mais específicas para as células dendríticas, enquanto o MHC é amplamente expresso em uma variedade de células.

 

Tabela 51.1 Principais distúrbios histiocíticos em cães.

Histiócito Distúrbio

 

Célula dendrítica de Langerhans Histiocitoma

 

Histiocitose de células de Langerhans

 

Célula dendrítica intersticial Histiocitose reativa

 

Sarcoma histiocítico

 

Macrófago Sarcoma histiocítico hemofágico

 

Tabela 51.2 Principais distúrbios histiocíticos em gatos.

 

Histiócito Distúrbio

 

Célula dendrítica de Langerhans Histiocitoma pulmonar de células de

Langerhans

 

Célula dendrítica intersticial Histiocitose progressiva felina

 

Sarcoma histiocítico

 

Macrófago Sarcoma histiocítico hemofágico

 

Tabela 51.3 Principais marcadores imuno-histoquímicos utilizados no diagnóstico dos

distúrbios histiocíticos.

 

Anticorpo Histiocitoma Histiocitose Sarcoma Sarcoma

reativa histiocítico histiocítico

hemofágico

CD18 + + + +

 

E-caderina + – – –

 

CD1a* + + + – ou baixa

expressão

 

MHC II + + + +

 

Thy-1 (CD90) – + – –

 

CD11c* + + + –

 

CD11d – – – +

 

*Realizado apenas em material congelado.

 

O complexo de β-integrinas (CD11/CD18) é importante no processo de adesão celular e está expresso em todos os leucócitos. São moléculas heterodiméricas que consistem de uma única subunidade β (CD18 ou β2) e quatro subunidades CD11 (CD11a, CD11b, CD11c e CD11d). O CD18/CD11c é expresso em células dendríticas intersticiais e de Langerhans. Macrófagos expressam CD11b ou CD11d, sendo este último específico para macrófagos residentes em sítios hematopoéticos, como a polpa vermelha esplênica e a medula óssea. CD11d é um marcador específico para sarcomas histiocíticos hemofágicos oriundos de macrófagos. Uma parcela de células dendríticas intersticiais da derme também expressa CD11b.

O complexo de β-2 integrinas também é detectado em tecidos felinos, porém anticorpos monoclonais específicos para CD11a e CD11c ainda não estão disponíveis para a espécie. CD11b e CD11d são detectados em reações cruzadas utilizando anticorpos caninos. O CD18 canino e felino é detectado por anticorpos espécie-específicos e pode ser utilizado em tecido parafinado, o que facilita a utilização no estudo dos distúrbios histiocíticos. O CD11b e o CD11c estão disponíveis apenas em material congelado.

As células dendríticas de Langerhans se diferem das células dendríticas intersticiais da derme pela expressão de E-caderina e por serem negativas a Thy-1 (CD90), que é um marcador positivo para células dendríticas intersticiais reativas.

 

Distúrbios histiocíticos em cães

■ Histiocitoma cutâneo

Incidência e comportamento natural

Os histiocitomas são neoplasias benignas originárias de células de Largerhans comumente diagnosticadas em cães. São tumores dinâmicos que apresentam rápido crescimento seguido de regressão espontânea em 1 a 4 meses. Esta regressão está associada à imunidade antitumoral mediada por linfócitos, entretanto os fatores que determinam o início da regressão tumoral permanecem desconhecidos. Estudos recentes sugerem que a redução da expressão da E-caderina está associada à infiltração linfoide e consequente regressão dos tumores.

Essas neoplasias afetam preferencialmente cães jovens, com menos de 3 anos de idade, entretanto podem se desenvolver em cães de qualquer faixa etária. As raças que apresentam maior risco para o desenvolvimento dessa neoplasia são Boxer, Bulldog, Doberman Pinscher, Labrador Retriever, Rottweiler, Cocker Spaniel, Schnauzer e Scottish Terrier.

 

Sinais clínicos

Os histiocitomas apresentam-se como nódulos isolados, alopécicos, bem circunscritos, de 0,2 a 3 cm de diâmetro, de consistência firme, coloração rósea ou avermelhada e abrangência epidermodermal. Podem estar associados à ulceração cutânea e inflamação peritumoral. Em virtude de sua aparência, os histiocitomas são descritos como tumores com aspecto de botão, que se localizam preferencialmente em região de cabeça, pavilhão

auricular, pescoço e membros (Figura 51.1).

A ocorrência de histiocitomas múltiplos é também denominada histiocitose de células de Langerhans. É caracterizada pelo envolvimento da pele, dos linfonodos e, raramente, dos órgãos internos. Nesses casos, as lesões podem persistir por mais de 10 meses, antes da regressão espontânea. Um estudo revelou predisposição da raça Sharpei ao desenvolvimento dessa forma da doença.

 

Diagnóstico

A biopsia aspirativa com agulha fina, seguida de avaliação citopatológica, frequentemente confere o diagnóstico presuntivo dos histiocitomas cutâneos. Avaliação histopatológica e imuno-histoquímica podem ser necessárias em histiocitomas disseminados ou tumores que não tenham regredido espontaneamente. A aparência histológica dos histiocitomas é extremamente variável, dependendo do tempo de evolução do tumor e do grau de inflamação secundária. Figuras mitóticas são numerosas, entretanto, atipia nuclear e formas multinucleadas são raras. Densos agregados de plasmócitos e linfócitos maduros são comumente observados. As células de Langerhans expressam CD1a, MHC- II, CD11c e E-caderina. A imunomarcação para Thy-1 e CD4 é negativa.

Figura 51.1 Apresentação clínica do histiocitoma cutâneo. Nódulo alopécico, bem circunscrito, eritematoso, localizado em lábio inferior de cão da raça Bernese Mountain Dog (A) e em membro pélvico de cão da raça Boxer (B).

 

Tratamento e prognóstico

A observação sem tratamento pode ser indicada para a maior parte dos histiocitomas, em virtude de sua capacidade dedescartar o envolvimento sistêmico regressão espontânea. Terapias imunossupressoras, incluindo o uso de corticosteroides, são contraindicadas por prejudicarem a regressão tumoral mediada por linfócitos. A excisão cirúrgica ou a criocirurgia podem ser recomendadas em tumores que estejam promovendo desconforto ao paciente. O prognóstico dos histiocitomas é bom, exceto nos casos de histiocitose de células de Langerhans que eventualmente não regridem espontaneamente e podem proporcionar complicações no manejo de extensas áreas de ulceração tumoral.

 

■ Histiocitose reativa

A histiocitose reativa caracteriza-se pela proliferação não neo-plásica de células dentríticas intersticiais. De acordo com a localização das lesões, é classificada em histiocitose cutânea (HC) e histiocitose sistêmica (HS). A etiopatogenia dessas afecções permanece desconhecida, entretanto acredita-se na ocorrência de um desequilíbrio nos mecanismos de resposta do sistema imune.

 

Histiocitose reativa cutânea

Incidência e comportamento natural

A HC foi descrita em 1986 como um distúrbio proliferativo de histiócitos caracterizado pelo desenvolvimento de nódulos, placas, úlceras ou crostas na pele e no tecido subcutâneo, sem envolvimento sistêmico. A idade dos pacientes afetados pode variar entre 2 e 11 anos, sem predisposição sexual. Um estudo realizado em 32 cães sugeriu maior incidência da histiocitose reativa em cães das raças Golden Retriever, Dogue Alemão e Boiadeiro das Flandres.

 

Sinais clínicos

A HC pode apresentar-se como lesões isoladas (Figura 51.2) ou multifocais

(Figura 51.3), localizadas em cabeça, pavilhão auricular, plano nasal, mucosa nasal, membros, escroto e tronco. As lesões, por sua vez, podem apresentar-se como nódulos, placas, úlceras ou crostas, de crescimento lento ou acelerado. Estudo recente revelou que 10 dos 32 cães avaliados apresentavam lesões envolvendo as narinas ou o plano nasal, sendo estas acompanhadas por edema, eritema, despigmentação e respiração estertorosa.

 

Diagnóstico

O diagnóstico da histiocitose cutânea é estabelecido mediante o histórico do paciente, os sinais clínicos e a avaliação histopatológica e imuno-histoquímica das lesões. Os principais diagnósticos diferenciais incluem histiocitoma, linfoma cutâneo, mastocitoma e enfermidades piogranulomatosas. Na avaliação histopatológica, observa-se um infiltrado de grandes histiócitos difusamente dispersos na derme, acompanhados por neutrófilos e linfócitos. Figuras de mitose são ocasionais. Na avaliação imuno-histoquímica, as células dendríticas intersticiais expressam CD1a, CD11c, MHC-II, Thy-1 e CD4, mas são negativas para E-caderina. Frente ao diagnóstico histopatológico e imuno-histoquímico de histiocitose reativa, devem ser realizados exames complementares, incluindo hemograma, perfil bioquímico sérico, radiografia de tórax e ultrassonografia abdominal, para descartar o envolvimento sistêmico (HS).

Figura 51.2 Histiocitose cutânea reativa em cão. Lesão nodular, eritematosa, alopécica, localizada em narina direita. Imagem cedida por Marconi Rodrigues de Farias.

Figura 51.3 Histiocitose cutânea reativa em cão da raça Golden Retriever. A. Lesão alopécica, bem circunscrita, localizada em região de face. B. Múltiplas placas eritematosas, disseminadas em região do tronco.

Tratamento e prognóstico

Existem poucos relatos que avaliam a resposta ao tratamento da histiocitose cutânea. Ocasionalmente, alguns animais podem apresentar regressão espontânea das lesões. A excisão cirúrgica proporciona resultados satisfatórios em um número limitado de animais, sendo frequente o surgimento de novas lesões.

Em razão do fato de ser um distúrbio no sistema imune, o uso de corticosteroides sistêmicos acompanha índices de remissão em cerca de 50% dos casos. A maioria dos animais tratados com prednisona oral necessitam de terapias de manutenção a longo prazo, para que não ocorram recidivas. As doses utilizadas de prednisona variam de 0,5 a 2 mg/kg a cada 24 h.

Fármacos imunossupressores, como azatioprina e ciclosporina, são recomendados em lesões refratárias a corticosteroides, ou cães com efeitos deletérios associados ao uso prolongado de prednisona oral. Esses fármacos podem ser associados a ácidos graxos essenciais e vitamina E. Um relato de caso de histiocitose cutânea em um cão, da raça Cocker Spaniel, de 12 anos de idade, apresentando lesões nodulares, alopécicas, eritematosas e ulceradas, localizadas em região interdigital, revelou remissão completa com terapia com cliclosporina oral, na dose de 5 mg/kg a cada 24 h, durante 6 meses. O paciente não apresentou efeitos colaterais com o tratamento.

Estudo recente demonstrou resposta terapêutica satisfatória com o uso de tetraciclina e niacinamida, na dose de 250 mg a cada 8 h, para cães com peso inferior a 10 kg, ou na dose de 500 mg a cada 8 h, para cães com peso superior a 10 kg. Estudos anteriores revelaram que a associação de tetraciclina e niacinamida garante efeitos imunorreguladores. Os efeitos colaterais associados a essa terapia incluem anorexia, letargia, vômito e diarreia.

O prognóstico da histiocitose cutânea é reservado em virtude do elevado índice de recorrência das lesões e da necessidade de terapia imunossupressora a longo prazo. Entretanto, o índice de óbito associado à enfermidade é extremamente baixo.

 

Histiocitose reativa sistêmica

Incidência e comportamento natural

A HS é um distúrbio histiocítico proliferativo de ocorrência incomum em cães. A principal diferença da histiocitose sistêmica em relação à histiocitose cutânea é o envolvimento simultâneo de múltiplos órgãos. As lesões são observadas comumente na pele e no tecido subcutâneo, nas membranas mucosas, nas pálpebras, na esclera, nos linfonodos, no pulmão, no baço, no fígado e na medula óssea. A HS manifesta-se preferencialmente em cães com idade entre 3 e 9 anos e das raças Rottweiler, Golden Retriever e Bernese Mountain Dog.

 

Sinais clínicos

Os sinais clínicos variam de acordo com os órgãos afetados e a gravidade da doença. Anorexia, letargia, perda de peso, linfonodomegalia, conjuntivite e dispneia são comumente associadas a nódulos, placas ou úlceras cutâneas.

 

Diagnóstico

As lesões cutâneas da histiocitose sistêmica são histologicamente semelhantes às lesões da histiocitose reativa cutânea, o mesmo ocorrendo com o painel imuno-histoquímico. A aparência das lesões em outros órgãos consiste da proliferação perivascular de grandes histiócitos associada a infiltrado de linfócitos, neutrófilos e eosinófilos. O diagnóstico definitivo é estabelecido mediante os sinais clínicos e achados de exames complementares compatíveis com envolvimento sistêmico. Anemia, trombocitopenia, monocitose e linfopenia são frequentemente relatadas. Tratamento e prognóstico

As lesões associadas à histiocitose sistêmica raramente apresentam regressão espontânea. Terapias isoladas com corticosteoides aparentemente são ineficazes a longo prazo. Já o uso de azatioprina ou ciclosporina proporcionou resposta satisfatória em alguns animais. Porém, um estudo demonstrou indução de remissão em apenas 6 de 26 cães com histiocitose sistêmica tratados com ciclosporina sistêmica ou doxorrubicina. Lesões oculares podem responder favoravelmente à terapia tópica com ciclosporina A (0,2 a 1%). O prognóstico da HS é desfavorável em decorrência dos episódios alternados de resposta terapêutica à recidiva dos sinais clínicos. Alguns animais, portanto, não respondem favoravelmente às terapias imunossupressoras.

 

■ Sarcoma histiocítico

Incidência e etiologia

O sarcoma histiocítico é uma neoplasia maligna derivada de células dendríticas intersticiais. Outra forma da doença, oriunda de macrófagos, é denominada sarcoma histiocítico hemofágico. O sarcoma histiocítico foi descrito primeiro em cães da raça Bernese Mountain Dog, sendo sugerida uma associação familiar pela identificação de herança poligênica nessa raça. Além dos Berneses, raças como Rottweiler, Golden Retriever e Flat-Coated Retriever são predispostas ao desenvolvimento dessa neoplasia. Os sarcomas histiocíticos acometem preferencialmente cães de meia-idade a idosos, porém já foram descritos em pacientes com menos de 3 anos.

Em um levantamento de dados realizado na Holanda sobre a causa de óbito de 1.092 cães da raça Bernese Mountain Dog e 536 da raça Flat-Coated Retriever, foi observado que o câncer foi o responsável por 55,1% e 63,8% dos óbitos nessas duas raças respectivamente, e que o sarcoma histiocítico representou 64,4% dos casos de câncer em Bernese Mountain Dog e 46,4% em Flat-Coated Retriever.

Estudos recentes envolvendo cães das raças Bernese Mountain Dog e Flat Coated Retriever apontaram anormalidades em importantes genes supressores de tumor, como o PTEN, o RB1 e o CDKN2A/B, que também são descritos em sarcomas histiocíticos humanos e podem participar com outros genes do desenvolvimento tumoral.

 

Comportamento natural

Em razão da ampla distribuição das células dendríticas intersticiais no organismo, os sarcomas histiocíticos podem se desenvolver em quase todos os tecidos. A forma de apresentação da doença pode ser localizada

(originada em um único órgão, com focos solitários ou múltiplos) (Figura

51.4) ou disseminada (com envolvimento de múltiplos órgãos). Antigamente, utilizava-se o termo histiocitose maligna para descrever a forma disseminada da doença, entretanto o termo mais aceito atualmente é sarcoma histiocítico disseminado.

Os principais órgãos acometidos por essa neoplasia são baço, linfonodos, fígado, pulmão, medula óssea, pele, subcutâneo, musculatura esquelética, cérebro e região articular de ossos longos, embora existam relatos de envolvimento do estômago, pâncreas, mediastino, cavidade nasal, cavidade oral, testículo, rins, próstata, glândulas adrenais e olhos. Em relação à forma localizada da doença, esta parece ser mais comum em tecido subcutâneo de

membros (Figuras 51.4 e 51.5), enquanto a forma disseminada da doença ocorre mais comumente em baço, fígado, medula óssea, linfonodos e

pulmão e pele (Figura 51.6). Os índices de metástase variam entre 70 e 91% e o envolvimento linfonodal é um evento frequente em virtude da capacidade circulante das células dendríticas intersticiais durante a

apresentação de antígeno nos linfonodos (Figura 51.7).

O sarcoma histiocítico em sistema nervoso central pode ser primário ou consequência de metástase de sarcoma histiocítico disseminado. Como as células dendríticas intersticiais do sistema nervoso são restritas às meninges e ao plexo coroide, esses tumores em geral se originam nas leptomeninges e se estendem para o cérebro. Geralmente, as lesões são focais, apresentando-se como massas solitárias subdurais; menos comumente, apresentam-se como infiltrado difuso nas meninges. Os sarcomas histiocíticos primários do sistema nervoso central (SNC) raramente causam metástases extracranianas, porém é possível ocorrer metástase em SNC de sarcomas histiocíticos extracranianos. Na avaliação de 177 casos de neoplasias intracranianas secundárias, foi relatada a ocorrência de sete sarcomas histiocíticos. Em um trabalho publicado sobre sarcomas histiocíticos em SNC, a raça Welsh Corgi Pembroke foi a mais predisposta (7/15 animais), porém, em dados de revisão da Universidade de Davis, com mais de 70 casos de sarcoma histiocítico primário de SNC, esta raça não foi representada.

 

Figura 51.4 Sarcoma histiocítico localizado na face plantar dos dígitos do membro pélvico de cão da raça Dobermann.

 

O sarcoma histiocítico articular geralmente é uma forma localizada da doença, que acomete a região intra-articular ou periarticular de ossos

apendiculares (Figura 51.8). As articulações do joelho e cotovelo são as mais afetadas, seguidas pela articulação coxofemoral. Foi sugerida uma associação entre doenças articulares prévias e o desenvolvimento de sarcomas histiocíticos neste local em cães da raça Bernese Mountain Dog. Em estudo retrospectivo com 35 casos de tumores articulares, o sarcoma histiocítico representou 51,4% dos tumores nessa localização e os cães da raça Rottweiler foram os mais prevalentes.

A ocorrência de sarcomas histiocíticos ósseos também é relatada. Um estudo avaliou 19 casos de envolvimento ósseo, sendo que 15 animais apresentavam a forma disseminada e 4, a forma localizada da doença. As raças Rottweiler e Golden Retriever foram as mais predispostas e as localizações mais frequentes foram as regiões periarticular, vertebral, úmero proximal e costela.

Figura 51.5 Sarcoma histiocítico localizado em membro pélvico de cão sem raça definida. A. Massa envolvendo toda a circunferência e extensão do membro pélvico, com área de ulceração na superfície craniolateral. B. Aspecto macroscópico da face medial do membro pélvico acometida pelo tumor.

Figura 51.6 Sarcoma histiocítico cutâneo disseminado em um cão sem raça definida. Imagem cedida por Samanta Aires Celeste.

Figura 51.7 Sarcoma histiocítico em cão. A. Radiografia abdominal revelando uma massa em região de retroperitônio com envolvimento de linfonodo, em cão com diagnóstico de sarcoma histiocítico. B. Linfonodo (seta) e massa em região de retroperitônio.

Figura 51.8 Sarcoma histiocítico articular em cão da raça Rottweiler. A. Aumento de volume na articulação fêmuro-tíbio-patelar. B. Aspecto macroscópico da lesão no exame de necropsia.

 

 

O envolvimento ocular em casos de sarcoma histiocítico foi avaliado em estudo envolvendo 26 casos, dos quais 11 apresentavam sinais sistêmicos da doença. As raças Rotweiller, Golden Retriever e Labrador Retriever foram as mais acometidas pela doença. A presença de massa intraocular visível foi constatada em 10 dos 26 pacientes avaliados.

 

Sinais clínicos

Os sinais clínicos dos sarcomas histiocíticos costumam ser inespecíficos, incluindo anorexia, perda de peso e apatia. A presença de linfadenomegalia é comum e muitas vezes pode ocorrer em sítios distantes do tumor primário. Outros sinais clínicos são dependentes dos órgãos acometidos pela doença e do grau de infiltração tumoral.

Animais com envolvimento pulmonar geralmente apresentam tosse e dispneia. Sarcomas histiocíticos em SNC levam ao desenvolvimento de convulsões, incoordenação e paralisia. Sinais de dor e claudicação são observados nos pacientes com localização articular ou periarticular. Nos sarcomas histiocíticos ósseos, os sinais variam desde dor e claudicação até o desenvolvimento de paralisia, quando ocorrem o acometimento vertebral e a compressão medular concomitante.

Os principais sinais clínicos descritos nos casos de sarcoma histiocítico intraocular foram exoftalmia, buftalmia, hifema, cegueira, massas intraoculares, dor, secreção ocular, edema corneal, aumento da pressão intraocular, blefaroespasmo e hiperemia conjuntival.

 

Diagnóstico

O diagnóstico do sarcoma histiocítico pode ser obtido por meio de achados citológico e histopatológico, entretanto o diagnóstico definitivo em tumores pleomórficos, que têm características semelhantes às de carcinomas e neoplasias de células redondas, necessita de avaliação imuno-histoquímica.

As células dos sarcomas histiocíticos geralmente são grandes, mononucleares e associadas à presença de células gigantes multinucleadas. Apresentam anisocitose e anisocariose marcantes, os núcleos são redondos, ovais com nucléolo proeminente, citoplasma moderado a abundante, levemente basofílico e vacuolizado. A presença de inúmeras figuras de mitose e de figuras de mitose atípicas é comum. Algumas lesões podem se apresentar com células fusiformes, isoladas ou combinadas com células mononucleares e células gigantes multinucleadas.

Os histiócitos neoplásicos expressam moléculas características das células dendríticas, como CD1a e MHC de classes I e II, que são moléculas responsáveis pela apresentação de peptídios, lipídios e glicolipídios para os linfócitos T. Além dos marcadores já citados, ocorre a expressão de CD11c/CD18, importantes moléculas de adesão no processo de apresentação de antígenos. A marcação de CD18 é comum a todos os leucócitos, embora em diferentes graus de marcação, portanto faz-se necessário excluir a origem linfoide de células marcadas com CD18 por meio da marcação com anticorpos mais específicos para linfócitos, como CD3, CD79a e CD20.

Outro marcador imuno-histoquímico recentemente avaliado para sarcomas histiocíticos foi o CD204. Os autores testaram a expressão de CD204 em 50 casos de sarcoma histiocítico e compararam com a expressão desse marcador em outros 19 casos de sarcomas não histiocíticos e 62 casos de neoplasias de células redondas. Houve positividade em 100% dos sarcomas histiocíticos e nenhum outro sarcoma apresentou marcação para o CD204. Apenas 1/62 casos (5,3%) de neoplasias de células redondas foi positivo para o marcador, sugerindo que o CD204 é um marcador imuno-histoquímico sensível e que pode ser usado em material parafinado.

Além da marcação imuno-histoquímica, a expressão do CD204 foi recentemente avaliada em preparados citológicos por teste de imunocitoquímica. Foram avaliados dez casos de sarcoma histiocítico canino e 45 casos de outros tumores. Todas as amostras citológicas de sarcoma histiocítico apresentaram marcação positiva em mais de 50% das células, enquanto outros tumores deram negativo para esse marcador, sugerindo que este pode ser um exame de triagem rápido e sensível para o diagnóstico da doença em cães.

Em razão do caráter invasivo e do elevado potencial metastático dos sarcomas histiocíticos, é importante o estadiamento dos pacientes acometidos por essa neoplasia mediante exames laboratoriais de imagem.

Os principais achados das radiografias torácicas em casos de sarcoma histiocítico com envolvimento pulmonar são a presença de lesões nodulares e o envolvimento de linfonodos esternais, mediastinais ou traqueobrônquicos. A presença de infiltrado difuso ou efusão pleural é menos frequente. Os sarcomas histiocíticos ósseos geralmente cursam com lesões líticas, porém a presença de lesões proliferativas também pode ser vista, assim como o aumento de volume dos tecidos moles adjacentes.

As alterações ultrassonográficas mais frequentes são hepatomegalia, esplenomegalia ou presença de nódulos ou massas nesses órgãos. O envolvimento de outros órgãos da cavidade abdominal assim como a linfadenomegalia marcante também são achados possíveis no exame ultrassonográfico desses pacientes.

A avaliação hematológica por intermédio de hemograma e perfil bioquímico sérico também é recomendada. Anemia não regenerativa e trombocitopenias leves a moderadas são comumente detectadas em animais com sarcomas histiocíticos, o que difere da anemia regenerativa grave e trombocitopenia marcante detectadas em cães com sarcoma histiocítico hemofágico. O mielograma pode revelar o infiltrado neoplásico na medula óssea, principalmente em cães portadores de pancitopenias. Alterações na função hepática e hipercalcemia podem ser detectadas em exames bioquímicos.

Autores descrevem a presença de hiperferritinemia em cães portadores de sarcoma histiocítico, porém destacam que esse é um achado laboratorial comum em portadores de linfoma, alterações inflamatórias hepáticas e anemias hemolíticas.

 

Tratamento e prognóstico

A evolução clínica do sarcoma histiocítico disseminado costuma ser rápida e fatal. A forma localizada da doença, se diagnosticada de forma precoce, possibilitando a intervenção cirúrgica e o tratamento quimioterápico adjuvante, pode ter prognóstico mais favorável.

Os sarcomas histiocíticos de localização periarticular estão relacionados com melhor prognóstico quando comparados a outras localizações da doença. Em estudo comparativo envolvendo 19 cães com sarcoma histiocítico periarticular e 31 cães com sarcoma histiocítico em outras localizações, a média de sobrevida dos pacientes foi de 391 e 128 dias, respectivamente. Quando avaliados em relação ao estadiamento da doença, pacientes com sarcoma histiocítico periarticular que não apresentavam metástase a distância no momento do diagnóstico apresentaram tempo médio de sobrevida de 980 dias, enquanto os animais com metástase tiveram tempo médio de sobrevida de 253 dias. Em relação aos sarcomas histiocítico intraoculares, a sobrevida de 14 pacientes avaliados após enucleação variou de 5 dias a 6 meses.

A utilização de terapia local (cirurgia e/ou radioterapia), associada à quimioterapia antineoplásica com lomustina (60 a 90 mg/m²) para o tratamento de sarcoma histiocítico na forma localizada, resultou em aumento da sobrevida em estudo realizado com 16 cães. O intervalo livre de doença foi de 243 dias e o tempo médio de sobrevida, de 568 dias.

A eficácia da lomustina (60 a 90 mg/m²) no tratamento dos sarcomas histiocíticos foi avaliada em 59 cães (56 cães com doença macroscópica e 3 cães com doença residual). Dos 56 animais com doença macroscópica, a taxa de resposta ao protocolo quimioterápico foi de 46% (5 remissões completas e 21 remissões parciais) e o tempo médio de resposta foi de 85 dias. O tempo médio de sobrevida dos animais que obtiveram resposta inicial (completa ou parcial) foi de 172 dias e dos animais que não apresentaram resposta (doença estável ou progressiva) foi de 60 dias. Os 3 cães que apresentavam doença residual no início da quimioterapia apresentaram recidiva da doença 164, 231 e 250 dias após o início do tratamento, sendo que um cão veio a óbito após 568 dias e 2 animais estavam vivos 433 e 884 dias após o diagnóstico inicial.

A administração de vinorelbina em regime paliativo foi avaliada em nove cães com sarcoma histiocítico. Neste estudo, foram observados quatro casos de doença estável (por um tempo médio de 61 dias), um caso de remissão completa (com tempo livre de doença e sobrevida de 162 e 227 dias, respectivamente), um caso de remissão parcial (com tempo livre de doença e sobrevida de 771 e 1.264 dias, respectivamente) e três casos de doença progressiva.

Outros quimioterápicos, como a doxorrubicina e o paclitaxel, foram avaliados de forma isolada ou em um pequeno número de animais, não existindo até o momento estudos em larga escala publicados sobre a eficácia desses fármacos no tratamento do sarcoma histiocítico em cães.

Após a observação de que os bisfosfonatos apresentam efeitos deletérios sobre a viabilidade de macrófagos, um estudo foi realizado avaliando a eficácia da combinação dos agentes quimioterápicos com os bisfosfonatos no tratamento in vitro de células de linhagem de sarcomas histiocíticos caninos. Três linhagens celulares de sarcomas histiocíticos foram incubadas com diversos agentes quimioterápicos isolados (doxorrubicina, clorambucila, vincristina, carboplatina, lomustina) e também de forma isolada com alguns bisfosfonatos (clodronato, zoledronato, pamidronato, alendronato, etidronato). Após esse procedimento, as mesmas linhagens celulares foram incubadas com todas as combinações possíveis de quimioterápico e bisfosfonatos. Foi observada diminuição na viabilidade das células tumorais nas combinações de vincristina e clodronato, doxorrubicina e zoledronato, doxorrubicina e pamidronato e doxorrubicina e alendronato. As linhagens celulares tratadas com vincristina e clodronato e doxorrubicina com zoledronato apresentaram um aumento na porcentagem de apoptose. Além desses efeitos sobre a viabilidade das células, o estudo demonstrou que a combinação de vincristina e clodronato acarreta um bloqueio do ciclo celular das células neoplásicas de sarcomas histiocíticos caninos in vitro e que a administração de zoledronato com a doxorrubicina aumenta a captação da doxorrubicina pelas células neoplásicas testadas, aumentando o efeito antineoplásico desse fármaco. Os mecanismos envolvidos em todos esses processos ainda não estão totalmente elucidados e os autores sugerem mais estudos sobre a utilização dessa combinação de terapias no tratamento do sarcoma histiocítico canino.

 

■ Sarcoma histiocítico hemofágico Incidência

O sarcoma histiocítico hemofágico é atualmente o único distúrbio histiocítico descrito em cães que se origina de macrófagos, precisamente aqueles localizados na polpa vermelha esplênica e na medula óssea. Dados epidemiológicos de estudo com 17 casos de sarcoma histiocítico hemofágico citam as raças Bernese Mountain Dog (6 casos), Golden Retriever (4 casos), Rottweiler (3 casos) e Labrador Retriever (2 casos) como mais predispostas. A idade dos animais acometidos nesse trabalho variou entre 2,5 e 13 anos e não houve predisposição sexual.

 

Comportamento natural e diagnóstico Cães com sarcoma histiocítico hemofágico apresentam uma síndrome clínica diferente dos animais portadores de sarcoma histiocítico de células dendríticas, sendo esta caracterizada por anemia hemolítica moderada a grave em razão da eritrofagocitose pelas células neoplásicas e da trombocitopenia de consumo.

A presença de anemia hemolítica associada à trombocitopenia pode inicialmente confundir o diagnóstico com síndrome de Evans, porém os testes de detecção de anticorpos antieritrocitários (Coombs) são negativos. Os cães portadores de sarcoma histiocítico hemofágico geralmente apresentam moderada hiperbilirrubinemia, sem icterícia, nas apresentações iniciais da doença. Outros achados laboratoriais importantes incluem hipoalbuminemia e hipocolesterolemia, provavelmente secundários à produção de citocinas inflamatórias, como IL-6 e TNF-α, que diminuem a síntese hepática de albumina e colesterol. Além dos achados descritos, é comum a ocorrência de alterações hemostáticas, como prolongamento do tempo de tromboplastina parcial (TTP).

Os animais geralmente apresentam esplenomegalia difusa, sem a presença de grandes nódulos visíveis em baço e nos sítios metastáticos, como pulmão e fígado. A avaliação citológica dos aspirados de baço e medula óssea de animais com sarcoma histiocítico hemofágico pode revelar desde histiócitos bem diferenciados (principalmente na medula óssea) até células com características neoplásicas marcantes, encontradas principalmente em baço. Mesmo nos casos em que as células se apresentem bem diferenciadas, o comportamento da doença é agressivo, com invasão subsequente de pulmão e fígado.

O exame histopatológico revela a presença de infiltrado difuso de histiócitos na polpa vermelha esplênica, com marcada eritrofagocitose, acompanhados de focos de hematopoese extramedular, trombos e infarto. Nos casos metastáticos, há presença de eritrofagocitose na vasculatura pulmonar, nos sinusoides hepáticos e na medula óssea. A formação de trombos também é um evento comum em fígado e pulmão. O envolvimento dos linfonodos ocorre com menor frequência.

A identificação dos macrófagos mediante técnica imuno-histoquímica pode variar de acordo com o tecido envolvido. Macrófagos expressam CD11b/CD18 (células de Kupffer, micróglia, células tipo A sinovial), porém macrófagos de sítios hematopoéticos, como os que dão origem ao sarcoma histiocítico hemofágico, expressam moléculas de CD11d/CD18, ambos marcadores disponíveis para serem usados em tecidos fixados em formalina. A expressão de CD1a, frequente nos distúrbios histiocíticos de células dendríticas apresentadoras de antígenos, normalmente é fraca ou ausente nos macrófagos que dão origem ao sarcoma hemofágico, uma vez que a principal função dos macrófagos é a fagocitose e não a apresentação de antígeno.

 

Tratamento e prognóstico

Tratamentos efetivos para o sarcoma histiocítico hemofágico ainda não foram estabelecidos e atualmente utilizam-se os mesmos fármacos adotados para a variante de células dentríticas. O sarcoma histiocítico hemofágico está relacionado com o pior prognóstico de todos os distúrbios histiocíticos, com tempo de sobrevida de 1 a 2 meses. Os fatores que contribuem para o pior prognóstico incluem a grave anemia e o desenvolvimento de coagulopatias.

 

■ Histiocitoma fibroso maligno O termo histiocitoma fibroso maligno refere-se a um grupo de tumores com características histológicas que se assemelham tanto a histiócitos como a fibroblastos. O uso de técnicas de imuno-histoquímica permitiu delinear a linhagem do tumor. A positividade para vimentina, desmina e S100 e a ausência de marcação para CD18 e CD11 permitiram diferenciá-lo dos distúrbios histiocíticos descritos. Atualmente, o histiocitoma fibroso maligno não é considerado um distúrbio histiocítico, e sim um sarcoma de tecidos moles.

 

■ Nódulos fibro-histiocitários esplênicos O termo nódulos fibro-histiocitários esplênicos foi introduzido em 1998 com o intuito de fornecer informações para os clínicos e patologistas a respeito de um complexo de alterações esplênicas de tipo indeterminado. Infelizmente, o termo abrange diversas doenças com prognósticos distintos, desde processos reacionais até neoplasias mais agressivas, envolvendo tipos celulares diferentes. Portanto, em virtude da falta de especificidade diagnóstica, sugere-se que este termo não seja mais utilizado, e sim deva ser realizada a caracterização precisa do tipo de doença envolvida.

 

Distúrbios histiocíticos em gatos

■ Histiocitose progressiva felina

Incidência e comportamento natural

A histiocitose progressiva felina (HPF) é uma neoplasia originária de células dendríticas recentemente descrita em gatos. Aparentemente, as fêmeas são mais afetadas do que os machos e a idade de ocorrência pode variar entre 2 e 17 anos.

As lesões desenvolvem-se inicialmente na pele e, com o passar dos meses ou anos (o tempo de evolução varia de 1 mês a 3 anos, com média de 13,4 meses), progridem para linfonodos e múltiplos órgãos. A apresentação cutânea da neoplasia caracteriza-se pela presença de múltiplos nódulos alopécicos, de consistência firme, abrangência epidermodermal, localizados

preferencialmente em região de cabeça e membros (Figura 51.9). Eventualmente, podem ser detectados tumores em abdome, região lateral do tórax, flanco e dorso. Com o passar do tempo, as lesões podem aumentar gradualmente, gerando ulceração cutânea e formação de placas coalescentes. Os principais sinais clínicos que acompanham o envolvimento sistêmico da neoplasia incluem anorexia, perda de peso, dispneia e linfonodomegalia.

Figura 51.9 Histiocitose progressiva felina em membro pélvico. Imagem cedida por Claudia Custódio.

 

Diagnóstico

O diagnóstico da HPF é realizado mediante avaliação histopatológica das lesões. Inicialmente, as células tumorais são monomórficas e exibem baixo índice mitótico, anisocitose e anisocariose leve, caracterizando uma neoplasia de baixo grau de malignidade, com curso clínico indolente. Nas fases avançadas da doença, pode-se constatar pleomorfismo intenso, anisocitose, aumento do índice mitótico e presença de células gigantes multinucleadas.

O estadiamento clínico deve ser efetuado com o objetivo de investigar o envolvimento de linfonodos, pulmões e vísceras abdominais nas fases avançadas da doença. Os principais diagnósticos diferenciais incluem doenças fúngicas e microbacterianas, linfoma cutâneo epiteliotrópico, mastocitoma e sarcoma histiocítico. A avaliação imuno-histoquímica pode ser necessária para definir o diagnóstico definitivo. Sem o histórico prévio das lesões, pode não ser possível diferenciar a histiocitose progressiva felina em fase final do sarcoma histiocítico.

Apesar da HPF ser historicamente classificada como doença originada de células dendríticas intersticiais, em um estudo recente com 5 casos de HPF, quatro foram positivos para imunomarcação de E-caderina. Os autores sugerem que novos estudos por microscopia eletrônica ou novos marcadores imuno-histoquímicos são necessários para confirmar a origem exata dessa doença.

 

Tratamento e prognóstico

A excisão cirúrgica auxilia no controle de lesões isoladas diagnosticadas na fase inicial da doença, entretanto é comum o aparecimento de novas lesões com o passar dos meses ou anos. Terapias com corticosteroides, ciclosporina, interferon-γ, vincristina, vimblastina e L-asparaginase não revelaram resultados satisfatórios, sendo constatada progressão da neoplasia. Até o presente momento, não há terapia descrita para a histiocitose progressiva felina. Dessa forma, o prognóstico é considerado reservado.

 

■ Histiocitose pulmonar de células de Langerhans

Incidência

A histiocitose pulmonar de células de Langerhans é um distúrbio descrito em gatos idosos, com idade entre 10 e 15 anos, caracterizada por quadro respiratório progressivo com evolução desfavorável.

 

Comportamento natural e diagnóstico Os animais afetados apresentam sinais respiratórios, incluindo dispneia, taquipneia e aumento dos esforços respiratórios, podendo estes ser de evolução aguda ou crônica. As radiografias torácicas podem revelar padrão broncointersticial difuso a miliar.

Em humanos, essa doença apresenta caráter reacional, principalmente em pacientes fumantes. A origem certa em felinos não foi estabelecida. Em razão da possibilidade de invasão de outros órgãos e das características citológicas das lesões, sugere-se um processo neoplásico, entretanto testes de clonabilidade apresentaram resultados conflitantes, necessitando de mais estudos para confirmar o tipo de processo envolvido.

O diagnóstico normalmente é realizado após a necropsia dos animais, sendo observado processo infiltrativo envolvendo todos os lobos pulmonares, com pulmões difusamente firmes, pequenos nódulos mal definidos e coalescentes que se estendem a partir de locais peribronquiolares até a superfície pleural. A presença de lesões extrapulmonares também foi descrita, com envolvimento de pâncreas, rins, fígado e linfonodos. Os linfonodos traqueobronquiais e os que drenam os órgãos abdominais acometidos normalmente estão aumentados.

As alterações microscópicas caracterizam-se pelo infiltrado de histiócitos nas paredes e lúmen das vias respiratórias, com extensão para ductos alveolares e alvéolos. As células apresentam moderado pleomorfismo, anisocariose e anisocitose. Na avaliação imuno-histoquímica, as células apresentam marcação positiva para CD18 e E-caderina, sendo que a marcação para CD1 ainda não foi avaliada em virtude da ausência de material congelado dessas lesões. A marcação de E-caderina costuma ser reduzida nas lesões extrapulmonares, sugerindo a perda de expressão durante o processo de migração dessas células.

 

Tratamento e prognóstico O tratamento de suporte nos poucos casos descritos na literatura não demonstrou resultado, tornando o prognóstico até o momento desfavorável.

 

■ Sarcoma histiocítico felino Os sarcomas histiocíticos em felinos podem ser localizados ou disseminados e são observados com menor frequência em relação aos cães. As duas variantes são descritas, tanto de células dendríticas como de macrófagos. Os principais órgãos afetados são baço, fígado, medula óssea e linfonodos, embora existam relatos na literatura de envolvimento pulmonar, de traqueia, mediastino, rins, vesícula urinária, SNC e cavidade nasal. A presença de anemia e trombocitopenia marcantes pode ser decorrente do envolvimento da medula óssea ou da variante hemofágica oriunda de macrófagos.

Diferentemente de cães, em que há dados compilados de casos de sarcomas histiocíticos, em felinos a literatura disponível relata casos isolados. A ausência de alguns marcadores específicos para felinos pode dificultar o diagnóstico em algumas situações e os marcadores utilizados em cada caso descrito na literatura diferem entre os relatos.

O sarcoma histiocítico felino foi diagnosticado em três casos em que os animais apresentaram sinais vagos de apatia, anorexia, perda de peso e febre. Os exames laboratoriais demostraram anemia, trombocitopenia e aumento do TTPA. O diagnóstico foi firmado por meio de análise citológica, histopatológica e imuno-histoquímica. Os animais apresentaram envolvimento esplênico, hepático e marcada eritrofagocitose. Todos os casos apresentaram evolução desfavorável, com ausência de resposta ao tratamento utilizado.

A amputação de membro como tratamento para um sarcoma histiocítico felino localizado na pele da região do tarso foi descrita em um trabalho, porém, segundo os autores, houve aparecimento de múltiplas lesões 60 dias após a cirurgia e o animal foi submetido à eutanásia.

Além dos sarcomas histiocíticos de origem de células dendríticas, foi descrito um caso de sarcoma histiocítico de origem macrofágica em cavidade nasal de felino. A análise citológica e histopatológica foi sugestiva de sarcoma histiocítico e o diagnóstico foi firmado por meio de imuno-histoquímica pela positividade para CD18, MHCII e lisozima e ausência de marcação para CD3, CD79a, CD1a, CD11c e E-caderina, sugerindo assim a origem macrofágica do tumor. O paciente apresentou sobrevida de 3 meses e, durante a necropsia, foi observado envolvimento da medula óssea.

Na literatura, existem outros casos relatados de sarcoma histiocítico hemofágico em gatos, sendo diagnosticados após anemia persistente e esplenomegalia. Os achados histopatológicos demonstraram infiltrado neoplásico em baço, fígado e medula óssea e presença de eritrofagocitose, semelhantemente ao descrito em cães. A imuno-histoquímica confirmou a origem de macrófagos. Autores japoneses diagnosticaram um sarcoma histiocítico hemofágico em um felino com anemia, perda de peso e múltiplos nódulos esplênicos. A citologia e a histopatologia esplênica revelaram histiócitos atípicos e presença de hemafagocitose. Foi realizado imuno-histoquímica para confirmação da neoplasia. O animal foi submetido à quimioterapia antineoplásica com lomustina, e a sobrevida relatada foi de 107 dias. O exame pos mortem revelou a presença de infiltrado neoplásico em medula óssea, fígado, linfonodo e glomérulo.

Assim como em cães, o SNC também pode ser um local para o desenvolvimento de sarcoma histiocítico em felinos. Foi relatado um caso de tumor em SNC detectado mediante ressonância magnética em felino com sinais neurológicos. O diagnóstico definitivo de sarcoma histiocítico foi realizado no exame pos mortem, 43 dias após a consulta inicial, por intermédio das características histopatológicas associadas ao exame imuno-histoquímico.

O tratamento efetivo para sarcomas histiocíticos em felinos não foi descrito, embora existam citações do uso de quimioterapia antineoplásica com lomustina em casos isolados. O prognóstico parece ser semelhante ao descrito em cães, com curso clínico agressivo e altamente metastático.

 

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