22 Vacinas Antitumorais

Introdução

O câncer é um dos principais problemas de saúde pública mundial e uma das principais causas de morte entre crianças e adultos. É também observado em cães e gatos, mas não existem ainda estatísticas descritas na

literatura norte-americana sobre essas ocorrências.1,2 A comunidade científica, por sua vez, atenta-se para a relação entre o sistema imune e o

desenvolvimento e a progressão do câncer.3

Como tratamento das neoplasias, a utilização de vacinas terapêuticas está se tornando realidade mesmo que, inicialmente, apenas em modelos experimentais. Como resultado, várias evidências sugerem adicionar à imunoterapia a combinação de tratamentos convencionais, como cirurgia,

radioterapia e quimioterapia.4 Modelos animais demonstraram que as células TCD8+ e CD4+ têm papel importante na erradicação de tumores, e as células CD8+ lisam as células tumorais, já as células CD4+ liberam

citocinas e estimulam a forte resposta inflamatória na área do tumor.5

Quando células normais se tornam malignas, são capazes de expressar antígenos que podem inibir a rejeição do sistema imune pelo hospedeiro. Então, as células malignas podem se proliferar sem serem “observadas”

pelo sistema imune.6 As células tumorais são usualmente pobres apresentadoras de antígenos – os quais expressam baixos níveis de antígenos de complexo principal de histocompatibilidade (MHC, major histocompatibility complex) e coestimulador molecular – e frequentemente apresentam algumas alterações no processo de antígenos ou no transporte, o que resulta na inabilidade de apresentar antígenos tumorais para células T

do hospedeiro.1,6

 

Conceitos de imunologia

O termo imunidade é derivado do latim immunitas. Historicamente, a imunidade é o meio de proteção para a doença, mais especificamente doenças infecciosas. As células e as moléculas são responsáveis por constituírem o sistema imune, e sua resposta coletiva ou coordenada à introdução de substâncias estranhas, os antígenos, é chamada de resposta imune.

 

Imunologia no câncer

O sistema imune reage aos antígenos por meio de resposta imune celular ou humoral. A imunidade tumoral, por sua vez, ocorre predominantemente

pelo processo imune celular.7 Essa resposta pode acontecer de duas maneiras: rápida e inespecífica ou lenta e específica. A imunidade inespecífica ou inata inclui as barreiras físicas e químicas para patógenos e as células que fagocitam patógenos (macrófagos, células dendríticas, neutrófilos e células natural killer [NK]). Já a imunidade específica ou adquirida é composta pelas células T e B. As células T são subdivididas em células citotóxicas, que expressam correceptor de CD8+ e molécula de MHC classe I, e células T helper, que expressam correceptor de CD4+ e reconhecem molécula de MHC classe II.

■ Imunidade inespecífica

As células dendríticas (DC, dentritic cells) são células apresentadoras de antígenos (APC, antigen presenting cell) e iniciam a resposta imune antitumor por meio de fagocitose e processando os antígenos tumorais, que ativarão as células T específicas. Os macrófagos são as células mais eficientes para promover a fagocitose, pois reconhecem os patógenos e invadem-no, levando até a apoptose das células malignas. Eles produzem produtos tóxicos, como óxido nítrico e peróxido de hidrogênio, que têm

propriedades bactericidas e tumoricidas.8 A ativação dos macrófagos faz com que ocorra a liberação de citocinas, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa, tumor necrosis factor alpha) e interleucinas (IL) 1, 6 e 12, induzindo resposta inflamatória local e imune sistêmica, com subsequente ativação de neutrófilos, DC, células NK e T. Já as células NK são responsáveis por eliminar células tumorais, especialmente aquelas que apresentam baixo MHC classe I e escaparam da ação de células CD8+. Sua capacidade tumoricida pode ser aumentada pela presença de citocinas,

incluindo interferons e interleucinas (IL-2 e IL-12).9 Porém, o papel das

células NK na imunidade tumoral, in vivo, é incerto.7

 

■ Imunidade específica

As células T reconhecem os peptídios (proteínas de antígenos). Já as células B reconhecem, além dos peptídios, outras proteínas, ácidos nucleicos, lipídios e outras moléculas.

As células, na sua ativação, desempenham papel central na resposta imune. Elas apenas reconhecem as APC, sendo as DC e os macrófagos os mais eficientes nesse processo. As APC processam os antígenos em fragmentos peptídicos que são colocados em estruturas denominadas MHC. Assim, as células T reconhecem os antígenos por meio dos receptores celulares [receptor de células T (TCR, T cell receptor)], sendo ativados e

respondendo por meio de resposta imune celular e humoral.10

Células CD8+ têm papel específico nas células T citotóxicas. Quando as DC apresentadoras de antígenos do MHC classe I coestimulam as moléculas, o antígeno específico de cada célula T CD8+ se diferencia em célula T citotóxica, entrando no estroma tumoral.

As células T CD4+ atuam na regressão dos tumores, imprimindo a estimulação de CD8+ e transformação de CD4+ em células T helper 1 (Th1), que produzem interferon-gama (IFN-gama) e mantêm a resposta da célula T citotóxica CD8+, ou células T helper 2 (Th2), que produzem IL-4,

IL-5 e IL-13 e suporte humoral de células B.10

 

Imunovigilância do tumor

O conceito de que o sistema imune pode prevenir o câncer chama-se teoria da vigilância imunológica. A imunovigilância propõe que o sistema imune reconheceria o aparecimento de células tumorais, eliminando-as antes da doença clinicamente detectada. As células tumorais só cresceriam caso secretassem antígenos, mas não imunogênicos tumorais, escapando assim

da resposta imune destrutiva.11

 

Mecanismos de evasão tumoral O desenvolvimento de neoplasias em animais que apresentem seu sistema imune íntegro denota que existem vários meios para que as células tumorais escapem ao reconhecimento do sistema imune. Quando esse processo ocorre, é chamado de evasão tumoral, podendo surgir desde alterações da própria célula tumoral até alterações das células do sistema imune, que não

respondem à presença de células tumorais.12 Esse processo de evasão tumoral com frequência é chamado de escape tumoral. Muitas são as causas dessa evasão:

• A expressão de MHC classe I pode ser diminuída nas células tumorais, porque ela não é reconhecida pelas células T citotóxicas • Produção das células tumorais, citocinas, que suprimem a resposta imune antitumoral

• Os tumores são responsáveis pela produção de citocinas, como IL-10 e IL-6, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). A circulação dessas substâncias faz com que ocorra defeito na maturação das

DC.13,14 Antígenos tumorais podem induzir tolerância específica imunológica pelo crescimento tumoral e ausência da ativação das DC.

 

Como mencionado anteriormente, as células tumorais apresentam muitos mecanismos de evasão para a resposta do sistema imune. Porém, se descobertos esses mecanismos, é possível interferir sobre eles e bloquear a evasão tumoral. Dessa forma, será possível tratar e garantir o sucesso da imunoterapia.

 

Imunoterapia

Pode-se realizar a imunoterapia dos tumores de diversas formas: ativa ou passiva, específica ou inespecífica. A imunoterapia ativa induz uma resposta do sistema imune do animal contra o tumor. Na passiva, utiliza-se uma substância efetora que age diretamente contra o tumor. Na imunoterapia inespecífica, procura-se levar o sistema imune a um maior nível de atividade, para destruir as células neoplásicas. Já a específica é dirigida contra determinados alvos tumorais, na forma ativa (pela vacinação) ou passiva (anticorpos monoclonais).

 

■ Ativa inespecífica

Bacilo Calmette-Guérin O bacilo Calmette-Guérin (BCG) é a utilização de Mycobacterium bovis atenuado. O mecanismo preciso do BCG antitumoral não é muito claro; porém, em contato com as células malignas, o BCG induz a produção de citocinas, como IFN-gama, IFN-alfa, IL-2, fazendo com que atraiam e ativem os neutrófilos, macrófagos e as células T, induzindo memória para

as células e promovendo proteção para a recidiva da doença.15 O BCG é muito utilizado em pacientes humanos nos carcinomas de células de transição na vesícula urinária, por meio de infusão. Segundo Meijden et al., relata-se, em cães e gatos, sua aplicação intralesional, mostrando alguma resposta nas neoplasias mamárias, porém devendo estar associada à intervenção cirúrgica. Segundo Rutten et al., o tratamento não é efetivo quando o BCG é aplicado localmente em tumores mamários. Porém, notou-se aumento da sobrevida dos animais quando se aplicou o BCG com ou sem Corynebacterium parvum, localmente, associado à mastectomia em

cadelas.16-19 Mukaratirwa et al. notaram que, ao se associarem intralesional BCG e vincristina sistêmica, havia uma resposta nos TVT e também uma

estimulação das células TIL.20

Corynebacterium parvum é uma substância bacteriana que tem atividade antitumoral em humanos e caninos com melanoma. A utilização de C. parvum em cães com melanoma oral em estádios II e III, em associação com cirurgia, apresentou melhores resultados do que em animais tratados

apenas com cirurgia.21,22

 

Lipossomo encapsulado muramil tripeptídio fosfatidiletanolamina

O lipossomo encapsulado muramil tripeptídio fosfatidiletanolamina (L-MTP-PE, liposome-encapsuled muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine) é derivado de pequena estrutura da parede do Mycobacterium. Quando o L-MTP-PE é fagocitado, as citocinas, como IL-6 e TNF-alfa, são produzidas, estimulando os macrófagos e os monócitos a aumentarem sua habilidade tumoricida. Sua eficácia é bem documentada na Medicina Humana em pacientes portadores de osteossarcoma, melanoma e

carcinoma renal.23

Na Medicina Veterinária, vários trabalhos foram realizados por MacEwen et al., utilizando-se L-MTP-PE em cães e gatos com vários tipos de

neoplasias.22,24,25 Realizaram-se amputações nos cães que apresentavam osteossarcomas apendiculares, administrando-se L-MTP-PE (IV) em 50% dos casos; os demais receberam placebo. O tempo de sobrevida foi de 7,4

meses para os animais tratados com L-MTP-PE e 3 meses para os demais.23 Já em outro estudo, compararam-se cães com osteossarcoma apendicular a animais que recebiam quimioterapia, com cisplatina associada a L-MTP-PE, ou apenas cisplatina, notando-se também maior tempo de sobrevida nos animais que receberam associação de medicamentos (14,6 meses vs. 10

meses).26

Vail et al. utilizaram L-MTP-PE em cães com hemangiossarcoma esplênico. Os animais eram esplenectomizados, formando-se dois grupos: um recebia quimioterapia (doxorrubicina mais ciclofosfamida) associada a L-MTP-PE, e o outro o mesmo protocolo quimioterápico, porém apenas lipossomo placebo (L-PE) — evidenciou-se sobrevida com 9 meses versus

5,7 meses nos cães que receberam L-MTP-PE.27

MacEwen et al., em estudo randomizado, utilizaram L-MTP-PE associado ao recombinante canino do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (rcGM-CSF, recombinant canine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) em 98 cães com melanoma oral em

estádios II e III.25 Compararam-se os cães apenas operados (controle) àqueles animais operados que receberam L-MTP-PE associado a GM-CSF ou apenas L-MTP-PE. Notou-se que não ocorreu diferença significativa nos animais que receberam tratamento no grupo-controle. Porém, os cães que iniciaram o tratamento mais precocemente (estádio I) apresentaram maior sobrevida, livre da doença.

■ Celular inespecífica

Interleucina-2

A IL-2 foi descoberta como fator de crescimento para células T. Os linfócitos humanos cultivados na presença de altas doses de IL-2 têm grande atividade citotóxica contra as células tumorais, sendo denominados lymphokina-actived killers (LAK). São capazes de manter remissão durável de 25 a 30% em pacientes com metástases de melanoma e carcinoma

renal.28 Na medicina veterinária, o tratamento com IL-2 humana indica que os receptores da IL-2 canina respondem à estimulação da interleucina

humana.29 Os cães que receberam IL-2 por via intravenosa (IV) em altas doses, durante 4 dias, quando receberam aplicação de linfócitos humanos, apresentaram apenas sintomatologia gastrintestinal, não se observando

febre, edema e choque.30

 

■ Passiva

Refere-se à terapia na qual se utiliza o agente ou a célula administrada para resposta terapêutica, tradicionalmente caracterizada pelas terapias de anticorpos.

 

Anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais (mAc) vêm sendo estudados há mais de 30 anos. Sua obtenção foi possível pela formação de hibridomas, ou seja, a fusão de células B normais obtidas de pessoas que haviam sido imunizadas com determinado antígeno, secretando-se assim anticorpos contra esse antígeno, com plasmócitos neoplásicos incapazes de secretar as

imunoglobulinas.31

A terapia mAc vem sendo aplicada em vários estudos clínicos e como rotina em pacientes humanos com câncer. Segundo Slamon et al., a utilização de trastuzumabe para câncer de mama deve ser associada à

quimioterapia, a fim de se obter maior sucesso.32

■ Ativa específica

Vacinas antitumorais

As vacinas para câncer são a forma mais ativa de imunoterapia, uma vez que agem sobre o sistema imune e são específicas para aquele tumor. Existem várias formas de vacinas antitumorais com células ou lisados tumorais, peptídios derivados de antígenos tumorais. Podem utilizar modificações genéticas nas células tumorais que as levem a expressar moléculas de membrana que estimulam as células T ou secretem citocinas.

O alvo do tratamento com vacinas anticâncer é induzir a resposta imune antitumoral, levando à regressão tumoral ou das metástases. Diferentemente da resposta da quimioterapia, a qual resulta na rápida morte celular, a resposta clínica das vacinas depende do sistema imune, levando-se, às vezes, vários meses para se obter resposta, a qual poderá ser célula-mediada ou resposta humoral.

Estão sendo desenvolvidos vários estudos clínicos de vacinas antitumorais, de diversos tipos, em vários ensaios em fases I a III.

 

Tipos de vacinas

■ Vacinas de conjunto de células e lisados tumorais São vacinas feitas com o próprio tecido, ou melhor, do tumor do paciente (vacinas autólogas), preparadas individualmente para cada paciente. Quando se utilizam as vacinas de um conjunto de células, significa que são várias células do mesmo tipo histológico do tumor, porém de vários pacientes, pool de células tumorais. Essas células, para serem inativadas, ou melhor, mortas, são irradiadas com raios gama. Muitas vezes são adicionados e/ou introduzidos ativadores antes ou logo após a inativação das células.

Elas podem proteger de forma heterogênea contra os antígenos, impossibilitando a ocorrência da evasão tumoral em vários tipos de câncer.

U’ren et al. investigaram o papel terapêutico de vacinas alogênicas de células lisadas tumorais em trabalho não randomizado, em fases I e II, em

animais com hemangiossarcoma e melanoma.33 Os animais recebiam a vacina a cada 2 semanas, durante 3 meses, mantendo a quimioterapia em conjunto com a vacina. A toxicidade foi mínima. Apenas 6 de 75 cães apresentaram vômitos, náuseas, febre e leve dor abdominal. Eles notaram que o tempo de sobrevida foi maior nos pacientes que haviam recebido a vacina.

Podem-se utilizar diferentes adjuvantes nas vacinas de células ou lisados tumorais, já que vários são os caminhos para imunoestimular o paciente ao tumor. As citocinas, como IL-2, IL-12, GM-CSF e IL-15, são as mais usadas.

Segundo Hooge et al., quando utilizaram vacinas autólogas com conjunto de células lisadas, tranfectadas com GM-CSF em sarcomas de tecidos moles e melanoma, notou-se, no local da vacina, grande infiltrado de células inflamatórias, diferentemente dos animais que só receberam vacina

placebo.34

Em estudo desenvolvido por Alexander et al., no qual se utilizavam vacinas feitas por um conjunto de células alogênicas expressando o antígeno gp100 (xenogênico), conseguiu-se manter resposta parcial em cinco casos e total em apenas um caso de melanoma entre 34 animais

tratados, mantendo-se essa resposta por mais de 6 semanas no mínimo.35

Felizzola, em um estudo com 35 animais usando vacinas autólogas feitas com o próprio tumor, em cães com melanoma oral, comparou pacientes operados que receberam quimioterapia e operados com imunoterapia e puderam concluir que os pacientes que receberam a vacina após terem sido

operados apresentaram, em 1 ano, sobrevida de 50% (Figuras 22.1 e 22.2).36 Foram desenvolvidas vacinas heterólogas, pelo mesmo autor, para cães submetidos à cirurgia e sem a coleta no ato cirúrgico. Utilizaram outros melanomas de cães, nos quais foram realizados um pool de tumores e

aplicados em outro animal (Figuras 22.3 e 22.4).37

 

Figura 22.1 Sobrevida das vacinas autólogas de melanoma para cães.

 

Figura 22.2 Vacinas autólogas para cães com melanoma.

Em um relato de caso que apresentava neoplasia pulmonar (adenocarcinoma bronquiolar) associaram cirurgia e aplicação de lisado de células tumorais, que apresenta de 6 a 27 dias de sobrevida pós-operatório. Com a aplicação desta vacina na 30a semana, foi feito BCG. O paciente, então, sobreviveu livre de doença e metástases até a 44a semana e foi

eutanaziado na 50a semana.38

 

■ Vacinas genéticas

São vacinas que apresentam modificações genéticas de células tumorais que as levam a expressar moléculas de membrana coestimulatória para células T ou mesmo a secretar citocinas. Nas vacinas gênicas, utilizam-se vetores de plasmídio de ácido desoxirribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid) que induzem a resposta imunológica celular e humoral do paciente contra o alvo do tumor. As vacinas são aplicadas via intradérmica ou no músculo para ativar localmente as DC. Esses vetores são imunologicamente inertes.

Figura 22.3 Gráfico de sobrevida das vacinas heterólogas de melanoma para cães (Kaplan Meier).

 

Figura 22.4 Vacinas de um pool de cães com melanoma, isto é, células heterólogas.

 

Desde 1990, essas vacinas vêm sendo utilizadas em pacientes humanos com melanoma cutâneo metastático, linfoma, câncer de próstata e carcinoma renal com até 20% de regressão tumoral.

Em grande estudo efetuado na medicina veterinária, foram utilizadas vacinas xenogênicas com DNA humano ligado a uma proteína tirosinase, as quais foram usadas em cães com melanoma oral. Os cães receberam a vacina após o tratamento local da doença por meio de cirurgia. Após receberem a vacina 2 vezes/semana por 4 semanas, notou-se que os cães apresentaram grande aumento na sobrevida em comparação apenas ao

tratamento convencional.38

Existem vacinas que apresentam mais de um método para obtenção, isto é, utilizam a terapia gênica associada ao conjunto de células lisadas, como a

vacina feita para melanoma canino com a proteína g100.34

■ Vacinas vetores virais

Utilizam-se os vetores virais em vacinas para poder expressar genes. Nas vacinas antitumorais com vetores virais, elas ajudaram a carrear genes com antígenos, imunoestimuladores de citocinas e moléculas para dentro da célula tumoral, promovendo, assim, resposta do paciente ante o câncer. Os vírus utilizados são atenuados, não causando efeitos patógenos ao paciente com câncer. A família Poxviridae é a mais utilizada como DNA viral, para

imunoestimular o paciente com câncer.39

 

■ Vacinas de células dendríticas As DC são os mais potentes antígenos presentes nas células, tendo papel

fundamental na resposta imune primária.40

Vacinas com DC em humanos vêm demonstrando baixa toxicidade quando comparadas a quimioterapia e imunoterapia com IL-2 e IFN-alfa, sendo a resposta mais específica contra a célula tumoral, levando ganho à qualidade de vida. As DC podem ser pulsadas ou incluídas com peptídios tumorais, ácido ribonucleico (RNA, ribonucleic acid) ou DNA em antígenos tumorais conhecidos ou com células tumorais lisadas, com vetores virais ou não (lipossomos). A preparação das vacinas de DC necessita de intenso processo laboratorial e longo período para sua

manipulação.40

As DC poderão ser originadas in vitro de células sanguíneas mononucleares periféricas ou da medula óssea, coletadas de um animal saudável. São utilizadas citocinas (GM-CSF, TNF) para promover a diferenciação das células sanguíneas em DC, nas culturas de células em

estufa.41,42 Elas permanecem durante 7 a 10 dias, quando já ocorre sua diferenciação, e haverá as DC. Logo após a obtenção dessas células DC, dependendo do tipo de vacina, elas serão pulsadas com extratos de linhagens tumorais ou transformadas com RNA tumoral do paciente, utilizando vetores virais.

Gyorffy et al. enfatizam a eficácia das vacinas com DC em cães com melanoma oral. As vacinas são aplicadas mensalmente, em um total de três aplicações. Anteriormente, os cães eram tratados com métodos conservadores (cirurgia e radioterapia), encontrando-se um longo tempo

sem recidiva.43

 

Considerações finais

Nota-se que as vacinas antitumorais agem como coadjuvantes no tratamento do câncer primário, bem como em metástases, estabilizando a doença e melhorando a qualidade de vida. Essas vacinas não têm os efeitos tóxicos da quimioterapia, levando a uma melhor aceitação por veterinários e proprietários. O futuro da Oncologia será o tratamento celular e o tratamento com vacinas antitumorais; contudo, enquanto isso, ainda devem ser realizados mais estudos e pesquisas em busca de novas descobertas nessa área. Sabendo que o cão é o modelo experimental do homem em comportamento de tumores espontâneo, estudos na Veterinária ajudarão o tratamento de câncer nos homens.

 

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