1 Epidemiologia e Etiologia do Câncer

 

Radiação ionizante

Nessa categoria, incluem-se as radiações eletromagnéticas (raios X e gama) e as de partículas C, partículas alfa e beta, prótons e nêutrons. Esses carcinógenos fazem parte do ambiente natural e têm como fonte principal a radiação ionizante, isto é, raios cósmicos, radônio e radiação terrestre, e cerca de 18% decorrem de fontes médicas e industriais. As radiações ionizantes são identificadas como carcinógenos universais por terem capacidade de provocar câncer em quase todos os tecidos, de todas as espécies, em qualquer idade, incluindo os fetos.

Conforme se observou nos sobreviventes das bombas atômicas de Nagasaki e Hiroshima, uma única exposição à radiação ionizante foi suficiente para desencadear o desenvolvimento das neoplasias. Essas pessoas foram acometidas por leucemias, principalmente mielocítica aguda e crônica, 6 anos depois, e por tumores sólidos aproximadamente 20 anos após a contaminação. Até mesmo as radiações terapêuticas foram carcinogênicas, pois aproximadamente 10% das pessoas irradiadas em razão de tumores na cabeça e pescoço durante a latência desenvolveram neoplasias de tireoide.

Encontram-se descritos na literatura casos de linfomas em cães que sofreram exposição às ondas eletromagnéticas. Também há relatos de osteossarcoma com essa espécie em animais expostos ao estrôncio 90. A exposição à radiação gama aumenta o risco de neoplasias de origem epitelial e mesenquimal em cães.

Há casos de cães acometidos por neoplasias pulmonares secundárias à inalação de plutônio 239, o qual tem origem em partículas alfa. E, também, foram diagnosticados osteossarcomas em cães submetidos à quimioterapia intraoperatória.

 

Radiação ultravioleta

A radiação ultravioleta (UV) com comprimento de onda apropriado pode ser absorvida por bases de DNA e gerar alterações nelas. A porção UV do espectro solar pode ser dividida em três faixas de onda, sendo 320 a 400 ηm (UVA), 280 a 320 ηm (UVB) e 200 a 280 ηm (UVC). Provavelmente, a radiação UVB é a responsável pelo desenvolvimento do câncer de pele.

A alteração mais frequente é a geração de dímeros entre pirimidinas adjacentes em um filamento de DNA. Em consequência, esses dímeros interferem na transcrição e replicação do DNA.

Esse tipo de lesão do DNA é reparado pela via de excisão de nucleotídios. As cinco fases dessa via são: reconhecimento da lesão de DNA, incisão do filamento de DNA de ambos os lados da lesão, remoção da lesão, síntese de um trecho de nucleotídios e ligação do trecho aos nucleotídios adjacentes. Acredita-se que sejam necessários produtos de pelo menos 20 genes para que ocorra o reparo da excisão. Supõe-se que, quando há exposição excessiva ao sol, o mecanismo de reparo da excisão é sobrecarregado e algumas lesões do DNA não são reparadas.

No ser humano, a importância do reparo da excisão é observada em pacientes com o distúrbio autossômico recessivo xeroderma pigmentoso, em que há uma incapacidade hereditária de reparar a lesão do DNA, induzida pela radiação UV. Esses pacientes demonstram extrema fotossensibilidade e têm um risco 2 mil vezes maior de câncer de pele nas áreas expostas ao sol.

A oncogenicidade da radiação UVB pode ser aumentada pelo seu efeito deletério sobre a imunidade, que pode interferir na destruição da célula tumoral pelo sistema imunológico.

Em cães e gatos, a exposição à radiação solar, além de provocar queimaduras, determina o desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas a neoplásicas na pele e nas membranas mucosas pela ação dos raios UVB. Com frequência, são diagnosticados carcinomas de células escamosas em

gatos expostos à luz solar (Figura 1.10).

As lesões, em geral, comprometem mais as áreas despigmentadas ou pouco pigmentadas de pele e mucosa do plano nasal, da boca, da pele periocular, das orelhas e da área ventral do abdome.

Os efeitos moderadores da melanina cutânea têm sido propostos como importantes protetores contra a ação da luz UV. Contudo, recentemente, algumas observações fazem suspeitar que a melanina possa ser deletéria à pele. Isso porque, quando a melanina é exposta à radiação UV, produtos fotodinâmicos podem ser deletérios ao DNA e a outras proteínas.

Figura 1.10 Gato acometido por carcinoma de células escamosas em região periocular.

 

■ Carcinogênese viral

Os indícios da participação dos vírus na etiologia dos tumores provêm de observações em animais e foram propostos pela primeira vez em 1900. Vários vírus de DNA e RNA implicam a formação de tumores, tanto em animais quanto em seres humanos. As infecções virais constituem fatores de risco significativos, passíveis de controle na etiologia do câncer.

Os carcinógenos virais causam transformações pela capacidade de integrarem seus genomas ao DNA da célula do hospedeiro. Em geral, os vírus são responsáveis pela produção de uma proteína transformadora, codificada por um oncogene, que mantém o estado do vírus maduro. Para os vírus de RNA, não é possível a integração direta do genoma do hospedeiro, pois seu genoma é RNA. Inicialmente, o RNA viral é convertido em uma cópia de DNA, o provírus, utilizando o RNA como modelo e a enzima codificada pelo vírus, transcriptase reversa. O provírus é então integrado ao genoma do hospedeiro e replicado com ele. Os vírus de RNA de filamento único que usam essa via são denominados retrovírus.

Os vírus de DNA e os de RNA associados com mais frequência à

oncogênese em animais estão descritos na Tabela 1.9.

Além dos papilomavírus, os vírus de DNA oncogênicos incluem os herpesvírus, papovavírus (abrangendo papilomavírus e poliomavírus), adenovírus, hepadnavírus e poxvírus. Os vírus de DNA carcinógenos são responsáveis por um grande número de neoplasias em aves e primatas e somente os papilomavírus podem causar neoplasias nos animais domésticos, incluindo cães e gatos.

São poucos os vírus de DNA que provocam o desenvolvimento de neoplasias em cães e gatos. Alguns papilomavírus podem desencadear os carcinomas de células escamosas em gatos (doença de Bowen) e ainda induzir a transformação de papilomas em carcinomas de células escamosas nos cães.

Em cães, os papilomavírus provocam lesões cutâneas e orais. A papilomatose cutânea acomete com mais frequência a face medial dos membros pélvicos. As lesões têm aspecto verrugoso, são múltiplas, de superfície áspera e escura. Em razão do caráter infeccioso, a papilomatose acomete com mais frequência os animais jovens. A neoplasia é facilmente transmissível por simples escarificação e a incubação é de 4 a 6 semanas. Os animais acometidos por essa virose têm imunidade definitiva.

A forma oral, em geral, localiza-se em torno dos lábios e na boca, e os tumores podem se propagar pelas bochechas, pelo palato duro, pela língua e pela faringe.

Na espécie felina, a papilomatose viral é uma condição reconhecida causada por papilomavírus específico para o gato. Ao contrário do que ocorre com os cães, os papilomas aparecem em gatos mais velhos, com idade entre 6 e 13 anos. A localização mais frequente é na pele. O diagnóstico depende da histopatologia e da imuno-histoquímica. A terapia pode ser efetuada por excisão cirúrgica e a administração parenteral de interferon é mais uma opção terapêutica.

Os herpesvírus ou hepadnavírus (incluindo o vírus da hepatite B) podem causar câncer no ser humano e em vários animais não domésticos.

Os vírus de RNA com potencial carcinogênico denominam-se oncomavírus ou oncovírus, organismos integrantes da subfamília Oncovirinae, em que estão os vírus causadores de leucemia em mamíferos e aves e de sarcomas em mamíferos, aves e serpentes, bem como aquele responsável pelo carcinoma mamário da fêmea do camundongo (mouse mammary tumor virus, MMTV).

Os oncovírus contêm uma enzima denominada DNA polimerase, dependente do RNA viral, também conhecida como transcriptase reversa, que produz DNA a partir dos modelos de RNA viral. O DNA assim elaborado e contendo informações relativas à produção viral (virógena) e à transformação celular (oncógena) é incorporado ao DNA cromossômico (genoma) do hospedeiro e transmitido de acordo com as Leis de Mendel. Tal mecanismo explica a transmissão vertical, ou seja, da gestante para o feto, conhecida de modo geral nas oncoviroses, exceto na leucemia felina, em que a transmissão é horizontal, isto é, por meio de contágio de um animal para outro.

 

Tabela 1.9 Vírus carcinogênicos.

 

Vírus Tumor Espécie

 

Vírus de RNA Família dos

retrovírus:

 

• HTLV-I Leucemia/linfoma Ser humano

de células T adultas

• FeLV Leucemia/linfoma Felinos

 

• Vírus da Leucemia/linfoma Bovinos

leucose bovino bovina

 

• Vírus da Leucemia/linfoma Aves

leucose aviário aviária

 

Vírus de DNA Família Carcinoma Ser humano

hepadnavírus (vírus hepatocelular da hepatite B)

 

Família herpes-vírus Linfoma de Burkitt Ser humano (vírus Epstein-Barr) na África; carcinoma

nasofaríngeo na

China

 

HVH-8 Sarcoma de Kaposi Ser humano

 

Vírus da Doença de Aves enfermidade de Marek/linfoma Marek

 

Família papovavírus Papilomas/verrugas Ser humano e (vírus dos animais papilomas)

Carcinoma do colo Ser humano

do útero

 

Enfermidade de Felinos Bowen/carcinoma

de células escamosas

 

Família adenovírus Adenomas Ovinos

 

Adaptada de Morris et al., 2002.14 RNA = ácido ribonucleico; DNA = ácido desoxirribonucleico; HTLV-1 = vírus linfotrópico da célula humana do tipo 1; FeLV = vírus da leucemia viral felina; HVH-8 = herpes vírus humano.

 

Além da alta morbidade e mortalidade das retroviroses emgatos, as infecções por vírus de RNA predispõem ao desenvolvimento neoplásico em gatos e provavelmente de alguns tumores em cães. As três retroviroses de maior importância clínica são a leucemia viral felina (FeLV), o sarcoma viral felino (FeSV, feline sarcoma virus) e a imunodeficiência viral felina (FIV, feline immunodeficiency virus).

 

Leucemia viral felina

A leucemia viral felina também está associada ao desenvolvimento de linfoma nos gatos, apesar de nem todos os casos de câncer serem soropositivos para essa retrovirose. Essa infecção viral prevalece em gatos ou, em especial, em gatos de reprodução.

Os gatos têm a mais alta incidência de neoplasias hematopoéticas dos animais domésticos, com 20% dos linfomas sendo causados pelo vírus da leucemia felina.

 

Sarcoma viral felino

Esses carcinógenos virais, os vírus do sarcoma felino, são verdadeiros híbridos e resultam da recombinação do DNA proviral da FeLV com proto-oncogenes do gato. São várias as funções biológicas normais dos proto-oncogenes, e quando estes se alteram ou se ativam inapropriadamente chamam-se oncogenes, os quais são importantes no desenvolvimento do fenótipo canceroso.

Os proto-oncogenes podem ser ativados por mutações que produzem translocações de cromossomos, como as que podem estar associadas à inflamação e aos sarcomas pós-vacinais, ou pela incorporação de retrovírus como a FeLV.

Somente 2% dos fibrossarcomas em gatos têm a influência dos retrovírus no seu desenvolvimento. Os tumores induzidos por FeSV são lesões solitárias e acometem geralmente gatos jovens. Os fibrossarcomas não virais são multicêntricos e desenvolvem-se com maior frequência em gatos mais idosos.

Os fibrossarcomas induzidos por FeSV têm crescimento rápido, e 30% dessas neoplasias apresentam metástases nos pulmões ou em outros órgãos. Os gatos acometidos por tumores induzidos por FeSV multicêntricos têm prognóstico desfavorável. Em razão da rápida proliferação, essas neoplasias são potencialmente sensíveis à quimioterapia (doxorrubicina, vincristina) e à radioterapia. A excisão cirúrgica combinada à radioterapia também é opção terapêutica para os tumores induzidos por FeSV.

 

Imunodeficiência viral felina

As neoplasias mais diagnosticadas associadas às infecções por vírus da imunodeficiência são os linfomas, os tumores mieloides (leucemia mielógena, doenças mieloproliferativas) e alguns sarcomas e carcinomas.

Os gatos infectados com FIV e FeLV têm mais tendência a desenvolver linfomas e leucemias do que os não infectados.

Os linfomas associados a FeLV e FIV em geral são extranodais e acometem gatos mais velhos, em torno de 8,7 anos.

Os carcinomas de células escamosas também podem estar associados a infecções por FIV, assim como carcinomas mamários, fibrossarcomas, doenças mieloproliferativas e mastocitomas.

 

■ Carcinogênese por parasitas e bactérias As neoplasias podem derivar de processos crônicos, induzidos pela presença de larvas. Apesar de não estarem bem definidos os mecanismos pelos quais o processo crônico incita o desenvolvimento neoplásico, a literatura é rica em relatos de sarcomas esofágicos associados à infecção por Spirocerca lupi em cães.

Os carcinomas biliares foram diagnosticados em cães e gatos infectados com Clonorchis sinensis.

A interdependência da infecção pelo trematódeo Opistorchis felineus e o aparecimento de carcinomas hepáticos em cães e gatos estão documentados na literatura.

Os seres humanos podem desenvolver neoplasias gástricas (carcinoma gástrico e linfoma) associadas às infecções crônicas com Helicobacter spp., ao passo que em ratos essas bactérias induzem o desenvolvimento de carcinomas hepatocelulares.

 

■ Alimentação e carcinogênese A dieta não é considerada somente fonte de nutrientes, mas sim de várias outras substâncias que podem participar da promoção ou inibição do processo da carcinogênese.

Considerando que são escassos os estudos que correlacionam o tipo de dieta à carcinogênese em animais, serão inicialmente descritos alguns resultados de investigações realizadas em seres humanos.

Entre os muitos fatores prováveis associados à etiologia do câncer, estima-se que a dieta possa causar cerca de 20 a 30% de todos os cânceres no ser humano em países economicamente desenvolvidos.

A distribuição geográfica relaciona-se com a incidência de muitos tipos de tumores em seres humanos. No Ocidente, as dietas com alto teor de gordura relacionam-se com a elevada incidência de neoplasias de intestino grosso, mama, próstata, endométrio e pâncreas. O alto nível de gordura na alimentação provavelmente atua nos mecanismos da oncogênese. Fatores como estresse oxidativo, déficit de metilação e desequilíbrio dos ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 estão ligados à nutrição e contribuem para o aumento do risco de desenvolvimento de câncer.

Há evidências de que a obesidade no ser humano influencie a gênese do câncer colorretal. A obesidade insulina-resistente mantém elevados os níveis plasmáticos de glicose e ácidos graxos, induzindo alterações metabólicas, estresse oxidativo, inflamação crônica e carcinogenicidade. O excessivo peso corpóreo e o aumento de calorias constituem fatores de risco para os cânceres de cólon, mama, próstata, reto e endométrio.

Alguns elementos, como a proteína animal e a gordura, principalmente de carnes vermelhas, estão associados à ocorrência de câncer de cólon, bem como a gordura saturada ao câncer de próstata, mama, reto e endométrio. Os alimentos queimados, defumados, em conserva e salgados são apontados como fatores de risco para as neoplasias de esôfago e estômago.

Alguns estudos epidemiológicos sugerem que a dieta pode atuar como agente de quimioprevenção do câncer. Apesar de as bases moleculares não estarem ainda bem definidas no ser humano, com a alimentação rica em fibras, grãos, frutas e vegetais e também com aquela em que menos de 30% das calorias totais provêm de gordura, o risco de câncer é menor.

Por meio dos resultados de algumas pesquisas realizadas em cães, constatou-se a possibilidade de fatores nutricionais atuarem como agentes etiológicos em tumores de mama. Os animais que receberam alimentação caseira tiveram a mais alta prevalência de tumores. Também a ingestão de carnes, em especial a de suínos e bifes, foi definida como fator de risco no desenvolvimento de displasias e tumores mamários.

Observou-se maior prevalência de câncer de mama em cadelas obesas e nas pacientes que consumiam grande quantidade de carne vermelha. Na mulher, a obesidade está associada às elevadas concentrações de estrógeno. Esse hormônio provém da transformação no tecido adiposo da androstenodiona em estrona e, na sequência, em estrógeno, o qual induz a proliferação celular.

A obesidade também foi considerada fator influente na gênese dos tumores de células de transição da bexiga urinária em cães. Apesar de o mecanismo carcinogênico não estar bem esclarecido, é provável que elevadas concentrações de carcinógenos lipofílicos permaneçam armazenadas no tecido adiposo.

Algumas especulações na área médica sugerem a utilização de certos precursores de vitaminas e outros componentes que possam reverter o processo de carcinogênese. Também em Medicina Veterinária avaliaram-se os efeitos benéficos da suplementação nutricional com polifenóis para cães e gatos.

Nesses animais, detectou-se que os polifenóis não flavonoides, principalmente o resveratrol, têm um poder antioxidante de 20 a 50 vezes superior ao da vitamina E. Com a função primordial de proteger a célula submetida a um estresse, a captação de radicais livres pelos flavonoides se estende ao DNA, prevenindo assim alterações genômicas e mutações responsáveis pela carcinogênese.

Os polifenóis podem evitar a formação de tumores de pele por meio da inibição de enzimas que estimulam a multiplicação das células neoplásicas e reduzem a carcinogênese na cavidade oral e no intestino.

Contribuindo com o controle do câncer em cães, os flavonoides atuam por meio de vários mecanismos:

 

• Inibição da formação de carcinógenos a partir de pró-carcinógenos • Contribuição da conjugação e eliminação de carcinógenos • Formação de complexos inativos com alguns carcinógenos • Reparo do DNA alterado por mutagênese oxidante.

 

Os efeitos antioxidantes e antimutagênicos evidenciam os benefícios dos polifenóis no controle do câncer em cães e gatos.

 

■ Hereditariedade, idade e carcinogênese As neoplasias ditas hereditárias estão relacionadas com a perda de genes supressores de tumor. Isso explica a quase totalidade das doenças malignas que existem em crianças, em geral produzidas por um aumento da predisposição ao desenvolvimento de tumores já ao nascimento.

Os indivíduos com anormalidades cromossômicas apresentam maior risco de câncer. Por exemplo, pessoas com síndrome de Down, que possuem três cromossomos 21 em vez de dois normais, apresentam um risco 20 vezes maior de leucemia aguda.

São identificados vários tipos de câncer familiar no ser humano, que se desenvolvem em decorrência de alterações nos genes supressores de tumores, como o Rb, que causa o câncer infantil (retinoblastoma), e o p53, que está alterado em várias neoplasias. Assim, a neoplasia familiar aparece mais em crianças ou adultos jovens que em pessoas idosas, as quais são mais afetadas pelo câncer espontâneo. Alguns cânceres herdados (no ser

humano) e seus genes responsáveis são mencionados na Tabela 1.10.

Em cães e gatos, a idade é um fator importante no desenvolvimento do câncer.

 

Tabela 1.10 Cânceres familiares que ocorrem em seres humanos.

 

Neoplasia Gene Localização cromossômica

 

Retinoblastoma Rb1 13q

 

Tumor de Wilms WT1 11 p

Von Hippel-Lindau VPL 3 p

 

Neoplasia múltipla endócrina MEN1 11q

 

MEN2 10q

 

Neuro bromatose NF1 17q

 

NF2 22q

 

Síndrome de Li-Fraumeni p53 17 p

 

Polipose adenomatosa familiar APC/FAP 5q

 

Câncer de cólon não polipoide MILH1 3 p

hereditário

MILH2 2 p

 

Melanoma MLM 9 p

 

Câncer de mama BRCA1 17q

 

BRCA2 13q

 

Adaptada de Morris 14 et al ., 2002.

 

Apesar de algumas neoplasias malignas comprometerem animais jovens, os cães e gatos mais idosos, em geral, são os mais afetados por essa doença. Provavelmente, o aumento da taxa de doenças malignas está relacionado com uma combinação de fatores, como:

 

• Exposição mais prolongada aos agentes carcinogênicos • Debilidade do sistema imunológico; ambos associados à maior longevidade dos animais.

 

As neoplasias mais frequentes em cães jovens, em torno de 6 meses de idade, são as do sistema hematopoético, da pele e do cérebro. A incidência dos tumores cerebrais e dos hematopoéticos em animais jovens excede a dos cães adultos ou idosos. Os mastocitomas também são relativamente frequentes em cães jovens, assim como as neoplasias linfoides se desenvolvem com grande frequência em gatos novos.

Em cães e gatos, certas raças têm mais predisposição para o

desenvolvimento dos tumores, as quais estão descritos na Tabela 1.11.

Quanto à suscetibilidade racial, o Boxer é um dos mais acometidos pelo câncer. Os osteossarcomas são mais frequentes em raças grandes.

 

■ Carcinogênese hormonal Determinados hormônios podem influenciar o desenvolvimento do câncer intensificando a replicação celular e também a progressão de células que já estão acumulando eventos iniciadores.

Os estrógenos e, em menor proporção, a progesterona influenciam o desenvolvimento do câncer de mama em cães e gatos. Uma observação proveniente da patogênese da neoplasia induzida por hormônios é a excessiva estimulação hormonal, em especial nos órgãos que normalmente são controlados por polipeptídios ou hormônios esteroides.

Em várias pesquisas, os resultados evidenciam os benefícios da ovarioisterectomia precoce em relação à gênese das neoplasiasmamárias, em especial do carcinoma mamário. Constatou-se incidência de tumores mamários na proporção de 1:100. Cadelas submetidas à ovarioisterectomia antes do primeiro estro e as fêmeas esterilizadas após o primeiro estro têm incidência de neoplasias mamárias de 1:12. Esse valor passa para 1:4 em fêmeas submetidas à ovarioisterectomia após o segundo estro.

Tabela 1.11 Predisposição racial das neoplasias caninas.

 

Local Neoplasia Raça

 

Estômago Carcinoma Pastor Belga

 

Glândula mamária Diversos Boxer, Pointer, Dachshund,

Retriever do Labrador, Setter

Inglês, Springer Spaniel Inglês,

Spaniel Britânico

 

Narinas e seios paranasais Diversos Airedale Terrier, Collie, Scottish

Terrier

 

Orofaringe Diversos Boxer, Golden Retriever, Cocker

Spaniel

 

Ovário Carcinoma Pointer

 

Pâncreas Carcinoma Airedale Terrier

 

Insulinoma Poodle

 

Sistema esquelético Osteossarcoma Wolfhound Irlandês, Dogue

Alemão, São Bernardo, Boxer,

Pastor-alemão, Rottweiler

 

Sistema hematopoético Linfoma Boxer

 

Histiocitose maligna Bernese Mountain Dog

Sistema nervoso Diversos Bulldog, Boxer, Boston Terrier

 

Tecido cutâneo Mastocitoma Boxer, Bulldog, Retriever do

Labrador, Golden Retriver

 

Tumores vasculares Boxer

 

Hemangiossarcoma Pastor-alemão

 

Fibrossarcoma Retriever do Labrador

 

Testículo – Boxer, Collie, Pastor-alemão

 

Tireoide Carcinoma Beagle, Boxer, Retriever do

Labrador, Golden Retriever

 

Vesícula urinária Carcinoma Beagle, Collie, Scottish Terrier

 

Adaptada de Morris et al., 2002.14

 

Os estrógenos endógenos e a progesterona podem provocar o aparecimento de hiperplasias e lesões neoplásicas.

Há relatos de hormônio-dependência entre progesterona e fibroadenoma mamário nas gatas. Nas fêmeas da espécie canina, a administração de estrógenos, como o dietilestilbestrol, está ligada à gênese de carcinomas ovarianos.

Os estrógenos também podem influenciar o desenvolvimento de fibromas benignos nas cadelas, sendo necessária a ovarioisterectomia para prevenir ou evitar a recorrência.

É provável que o hormônio de crescimento interfira na carcinogênese dos adenocarcinomas mamários. As fêmeas da espécie canina tratadas com progesterona têm aumento na síntese de hormônio de crescimento, o qual tem efeitos sobre a carcinogênese mamária.

Nos machos da espécie canina, a testosterona influencia a gênese dos adenomas perianais e, assim, a orquiectomia inibe o risco de desenvolvimento de outros tumores. Outras neoplasias, como o câncer de próstata, não são afetadas pela secreção de testosterona.

Apesar das hipóteses de que alguns hormônios podem aumentar a incidência das neoplasias, ainda persistem controvérsias sobre a gênese dos tumores hormônio-dependentes em cães e gatos. É provável que na oncogênese hormonal, diferente daquela induzida por vírus e substâncias químicas, a proliferação celular não necessite de um agente iniciador específico. Os hormônios induzem proliferação celular com consequentes mutações genéticas que dão origem aos oncócitos. Assim, na carcinogênese hormonal, a proliferação celular antecede ou sucede as mutações genéticas.

Para outros pesquisadores, a influência hormonal na gênese neoplásica se restringe à proliferação das células já transformadas por outros carcinógenos. Os genes específicos envolvidos na progressão dos tumores hormônio-dependentes permanecem desconhecidos. No entanto, acredita-se que oncogenes, genes supressores de tumor e os do reparo de DNA estejam envolvidos na carcinogênese hormonal, principalmente na induzida pelos esteroides sexuais.

Os tumores hormônio-dependentes mais diagnosticados em cães e gatos compreendem os de mama, útero (endométrio e musculatura lisa), ovário, testículo, próstata, tireoide e o osteossarcoma. O mecanismo de carcinogênese desses tumores é semelhante, apesar de ser desencadeado pela ação de hormônios específicos.

As neoplasias mamárias acometem com mais frequência as fêmeas, mas cães machos com hiperestrogenismo secundário à sertolioma também podem desenvolver esse tipo de tumor. Constatou-se que hormônios como estrógeno, prolactina, andrógenos e tireoidianos podem induzir a carcinogênese mamária.

A incidência de tumores mamários benignos e malignos nas cadelas se eleva com a expectativa de vida e com a administração prolongada de progestágenos e se reduz com a ovariectomia precoce. Observou-se que o risco de desenvolvimento de tumores mamários em pacientes esterilizadas antes do primeiro estro é de 0,05%. Esses índices se elevam para 8% quando a ovarioisterectomia se realiza após o primeiro estro e para 26% após o segundo ciclo estral.

A intensidade e a duração da exposição do epitélio mamário à ação conjunta da prolactina e do estrógeno interferem no risco de desenvolvimento do câncer de mama. Isso porque, provavelmente, a prolactina facilita a ação mitótica de seus receptores. No entanto, não pode ser desconsiderada a possibilidade de que a prolactina estimule a mitose das células epiteliais mamárias. O estrógeno induz o crescimento celular por mecanismos como:

 

• Estimulação e liberação do fator de crescimento tumoral alfa e do fator de crescimento semelhante à insulina

• Inibição do fator de crescimento tumoral beta.

 

Constata-se controvérsia na literatura sobre os fatores que podem estar relacionados com as neoplasias de mama em cadelas. Alguns pesquisadores associam o aparecimento dos tumores de mama com os desequilíbrios endócrinos provocados pela presença de cistos foliculares e persistência do corpo lúteo e também por fatores como pseudogestação, nuliparidade, obesidade e administração de progestágenos. No entanto, outros autores afirmam que esses fatores não interferem de modo significativo na carcinogênese de glândulas mamárias.

De acordo com dados da literatura, a progesterona exógena em cães e gatos estimula a síntese do hormônio do crescimento na glândula mamária, com proliferação lóbulo-alveolar e consequente hiperplasia de elementos mioepiteliais e secretórios, induzindo o crescimento de tumores benignos em animais jovens. Apesar de o estrógeno estimular o crescimento ductal, a administração contínua e em altas doses de estrógeno combinado com progesterona acarreta risco de desenvolvimento de tumores de mama malignos. Alguns receptores hormonais, como os de estrógeno, andrógeno, progestágenos, prolactina e para o fator de crescimento epidérmico, já foram constatados em neoplasias mamárias de cadelas, podendo haver vários receptores em um mesmo tumor.

A influência hormonal no desenvolvimento de carcinomas mamários em gatos machos não está bem elucidada. Constatou-se que nesses animais a neoplasia de mama evoluiu sem a influência de elevadas concentrações de estrógenos e progesterona endógenos, como observado nas fêmeas. Assim, são necessárias novas investigações para se obter esclarecimentos sobre a carcinogênese nesses animais.

O liomioma é uma das neoplasias mesenquimais que acometem o útero de cadelas e gatas. A presença de receptores para estrógeno e progesterona nessa neoplasia sugere que esses hormônios participem da gênese tumoral.

O câncer endometrial em cadelas e gatas raramente ocorre. A gênese dessa neoplasia não está definida.

Os tumores de epitélio ovariano são mais frequentes nas cadelas e raros em gatas. É provável que pela ação das gonadotropinas o ovário permaneça exposto à ação do estrógeno do fluido folicular, o que estimula a proliferação das células epiteliais da superfície ovariana.

A hiperplasia prostática em cães resulta da multiplicação basocelular acinar induzida pela ação dos hormônios esteroides sexuais. Apesar disso, nas neoplasias ocorre a proliferação das células ductais, que, em geral, não expressam receptores para andrógenos. E, ainda, a supressão hormonal por meio da orquiectomia não altera o risco de desenvolvimento de tumores prostáticos. Em ratos, constatou-se que altas concentrações de di-hidrotestosterona provocam hiperplasia prostática seguida de transformações neoplásicas.

Constatou-se que, provavelmente, as alterações hormonais não estão associadas à carcinogênese testicular nos animais domésticos. Por mecanismos etiológicos ainda indefinidos, observa-se maior predisposição ao desenvolvimento das neoplasias testiculares em cães com criptorquidia.

O hormônio estimulante da tireoide (TSH, thyroid-stimulating hormone) tem ação sobre crescimento e função tireoidianos. Animais de regiões com deficiência de iodo e com elevações nos níveis de TSH têm mais predisposição a desenvolver tumores de tireoide. Além da carcinogênese por TSH, as neoplasias de tireoide em cães e gatos contêm receptores para o estrógeno. O fato de as fêmeas serem acometidas com mais frequência sugere que os hormônios sexuais femininos participem da carcinogênese tireoidiana.

A terapêutica com administração de fármacos antitumorais e a exérese da glândula responsável pela síntese do hormônio carcinogênico constituem opções valiosas para o controle de neoplasias hormônio-dependentes. Um exemplo é a involução do tumor primário de mama, além das metástases em linfonodos e pulmão, após a ablação hormonal pela ovariectomia.

Os mecanismos de ação nos tratamentos hormonais de tumores hormônio-dependentes consistem em antagonizar o agente que está estimulando a proliferação neoplásica. A eficácia dessa terapêutica pode estar diretamente relacionada com o número de receptores hormonais presentes no tumor, pois, em estádio inicial, de crescimento a maioria desses tumores é responsiva aos hormônios antagonistas e aos fármacos anti-hormonais.

Apesar dos benefícios da terapêutica hormonal e anti-hormonal já constatados nas neoplasias hormônio-dependentes no ser humano, faz-se necessário ampliar essas pesquisas em cães e gatos. É importante avaliar os riscos dos agentes terapêuticos, pois o tamoxifeno, fármaco com ação antiestrogênica empregado no controle de câncer de mama na mulher, em cadelas provocou edema de vulva, piométrio, endometrite, metaplasia escamosa de endométrio, cistos ovarianos, sinais de estro, além de incontinência e infecção urinária. Para finalizar, o conhecimento da expressão dos receptores hormonais nas neoplasias dos animais domésticos e a terapêutica hormonal constituem áreas amplas de pesquisa em Medicina Veterinária.

 

Considerações finais

Apesar de a carcinogênese em cães e gatos ser multifatorial, envolvendo fatores intrínsecos (microambientais) e extrínsecos (macroambientais), o conhecimento da etiologia neoplásica é de fundamental importância na profilaxia dos tumores. A exposição dos animais a determinados agentes carcinogênicos pode ser evitada se algumas medidas preventivas forem consideradas. A incidência neoplásica em cães e gatos pode ser reduzida por meio de certos procedimentos:

 

• Esterilização precoce, antes do primeiro estro • Orquiectomia em animais criptorquídicos • Evitar exposição às substâncias químicas, radiações (eletromagnéticas e solar)

• Consumir dieta balanceada

• Prevenir infecções virais, ecto e endoparasitárias • Evitar fatores de estresse.

 

É dever do médico veterinário orientar os proprietários de animais de companhia quanto aos fatores de risco de câncer, porque, com a maior longevidade, atualmente, o câncer é a principal causa de óbito em cães e gatos.

 

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* Hill em 1965 não considerou a reversibilidade em seu artigo orginal. Em vez dessa característica, ele cita analogia e estudos experimentais como, respectivamente, a capacidade de se comparar a processos patofisiológicos similares e ter resultados concordantes por estudos experimentais.

 

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