Aspectos essenciais em estudos experimentais

hipertensão, ou seja, negros com estágio 1 ou 2 e brancos com

estágio 1 ou 2. Após essa estratificação por raça e estágio de

hipertensão arterial, faz-se à alocação aleatória, sabendo-se que

contarão com número rigorosamente igual de pacientes com tais

características distribuídos em cada grupo.

 

Aspectos essenciais em estudos

 

experimentais

 

Amostragem

 

Para restringir a heterogeneidade dos pacientes incluídos em um

ensaio clínico, eles devem ser selecionados com base em critérios

específicos de inclusão (presença da condição ou doença) e de

exclusão (presença de outras doenças, doença atípica ou com

prognóstico ruim, contra-indicações ao tratamento, recusa em

participar do estudo, etc.). Dessa forma, há maior probabilidade de

as diferenças observadas nos desfechos estarem relacionadas com

o tratamento e, assim, melhorar a validade interna do estudo.

No entanto, muitos critérios de exclusão (vistos comumente em

pacientes na prática clínica) possibilitam diminuir a capacidade de

generalização dos resultados. Por conseqüência, pacientes em

ensaios clínicos constituem amostra tendenciosa e altamente

selecionada de todos os pacientes com a condição de interesse.

 

Tratamento

 

O tratamento em questão pode ser analisado segundo três

aspectos: capacidade de generalização, complexidade e magnitude

do efeito. A capacidade de generalização se relaciona com a

implementação do tratamento comprovadamente eficaz na prática

clínica usual, para que possa ser reproduzido em outras situações.

A complexidade dos tratamentos utilizando, com freqüência, múltiplas alternativas terapêuticas, deve ser analisada com critério

para que as intervenções possam ser aplicadas de modo

reproduzível. A magnitude do efeito refere-se à avaliação dos

desfechos esperados em relação às outras alternativas terapêuticas

ou do grau de melhora clínica relacionada com um fator isolado ou

dominante como causa de uma doença.

Ao final do estudo, informações sobre o tratamento que o paciente

recebeu são essenciais. Isso porque são muitas as situações em

que um paciente designado para receber um tratamento A não

adere ao tratamento (ainda que pareça uma necessidade óbvia),

caracterizando a chamada falta de adesão (compliance). Além

disso, pode ocorrer de um paciente que, a princípio, concordou em

participar da investigação, abandone o estudo. Uma outra situação é

a de troca de medicações: o paciente passa a tomar o medicamento

B por conta própria. Essas informações abrangem situações

comprometedoras para a análise do ensaio experimental e devem

sempre ser relatadas, para que os cálculos estatísticos as incluam

nos números finais.

 

Evolução

 

Os critérios considerados como resposta ao tratamento devem ser

estabelecidos de modo explícito pelo estudo, para se saber com

exatidão o que é melhora; os efeitos colaterais devem igualmente

ser estabelecidos e analisados ao final do estudo.

Dados como diminuição da pressão arterial sistólica de pelo

menos 10% com uso de determinado anti-hipertensivo, redução de

certa massa tumoral de 50% em um determinado período de tempo

com o uso de novo quimioterápico e aumento da fração de ejeção

ventricular utilizando-se nova classe de droga cardiotônica são

alguns exemplos de resultados a serem analisados em estudos

experimentais diversos. Deve-se garantir sempre que tais aferições

sejam feitas com o mesmo rigor nos dois grupos de estudo.

 

Mascaramento (Blinding)

A fim de evitar interferências subjetivas em um estudo

experimental, o ideal é que nem o paciente nem o médico saibam

quem está tomando o medicamento (estudo duplo-cego). Isso para

que, no caso do paciente, questões psicológicas não o influenciem a

tentar saber se está tomando o medicamento ou placebo e, assim,

se sentir mais ou menos motivado a até abandonar o estudo por

achar que, ao tomar placebo, não há razão para ele se manter em

algo que não lhe trará benefícios. No caso do médico, o

mascaramento evita a situação “tentadora“ de alterar a ordem do

sorteio para direcionar o comprimido contendo o medicamento a um

paciente que, na opinião dele, não poderia ficar sem o tratamento.

Em resumo, o mascaramento pode ser realizado em quatro

níveis:

 

1. alocação — os pesquisadores não devem saber em quais

grupos de tratamento os pacientes serão alocados para não

interferirem na distribuição aleatória;

2. pacientes — não devem saber que tipo de tratamento estão

recebendo para não interferirem na adesão ao tratamento;

3. médicos — não devem saber que tratamento cada paciente

recebeu para não interferirem no atendimento aos pacientes;

4. avaliação — os pesquisadores que avaliam os desfechos

clínicos e/ou laboratoriais não podem conhecer os grupos de

tratamento para não interferirem nas aferições.

 

Nem sempre o mascaramento é possível, sobretudo em algumas

situações clínicas específicas (por exemplo, depressão medular com

quimioterapia) nas quais os efeitos observados podem dar uma

pista sobre o grupo de tratamento utilizado.

 

Erros Nas Conclusões de Estudos Experimentais

 

Um indivíduo com determinado exame positivo pode não ter

aquela doença, assim como existe a probabilidade de um paciente

doente apresentar exame negativo, como já foi comentado no

capítulo 8. Igualmente, os resultados de um estudo terapêutico

experimental — ainda que seja randomizado (talvez até estratificado), controlado, duplo-cego — podem não refletir as reais

conclusões que deveriam ser extraídas.

Quando, na introdução desta seção, foram destacados os

atributos essenciais de um estudo para que possa produzir

resultados confiáveis, na realidade, foram citados os passos a

serem seguidos no planejamento e na execução de um estudo

experimental (experimento clínico, ensaio clínico ou clinical trial).

Tais passos são essenciais para evitar, a qualquer custo, que

determinado ensaio clínico contenha um ou vários “furos”.

Os furos podem ocorrer por qualquer viés (bias) — ou seja,

tendenciosidade, sobretudo subjetiva — em algum ponto do estudo;

por exemplo, pode ocorrer um viés na alocação de um grupo-

controle — sem um emparelhamento homogêneo; no tamanho da

amostra — insuficiente para produzir resultados com poder

estatístico, ou ainda, como já foi citado, na alocação tendenciosa do

tratamento pelo médico. Esses fatores, dentre outros, podem afetar

os dados finais retirados do estudo para a análise estatística.

Provoca-se um erro de amostragem, por exemplo, quando

pacientes negros e brancos não são distribuídos nas mesmas

proporções em dois grupos utilizados para comparação de regimes

anti-hipertensivos distintos. Se houver menos rigor — como na

simples técnica de aferição da pressão arterial em um dos grupos

—, tende-se ao erro de aferição. Ambas as incorreções constituem o

chamado vício de um estudo, que, ao lado do acaso, atua na

produção dos referidos furos.

O acaso é um erro inerente a qualquer estudo, por mais bem

planejado, conduzido e calculado que seja este. Ainda que se

calcule o número adequado de pacientes (tamanho da amostra) a

serem seguidos, com critérios de inclusão bem definidos, desfechos

criteriosos, imparcialidade na execução do tratamento de grupos

homogêneos, e se faça análise estatística com modelos

corretamente aplicados, existirá sempre a chance de aquela

diferença (ou diferenças) ter ocorrido ao acaso ou mesmo não se ter

chegado à conclusão de que o tratamento é benéfico, quando na

realidade o é. Como foi visto nos capítulos 5 e 6, esses dois tipos de

erros atribuídos ao acaso são os chamados de erro tipo I e erro tipo

II — como demonstra o Quadro 10.1.

Conclusão do Conclusão que deveria ser tirada

 

Estudo Tratamentos Tratamentos não

são diferentes são diferentes

 

Tratamentos não Decisão correta Erro tipo II

são diferentes (erro β)

 

Tratamentos são Erro tipo I (erro α) Decisão correta

diferentes

QUADRO 10.1 — Relação entre conclusões alcançadas e

conclusões que deveriam ter sido tiradas em um estudo terapêutico

experimental

 

Se um medicamento que nunca produziu efeito de reversão de

uma arritmia em estudos anteriores agora traz resultados fantásticos

em novo estudo experimental, há de se pensar na possibilidade de

ter ocorrido um erro tipo I, ou seja, apesar dos resultados benéficos

demonstrados, ele pode não ter produzido tal efeito de fato.

Essa probabilidade de o medicamento em questão ter sido

superior ao tratamento convencional é, em geral, expressa nos

trabalhos através do valor de P. Se este trabalho fornece uma

evidência de que a droga testada reverte certa arritmia em

porcentagem superior à droga convencional com um P < 0,05, então

ele expressa uma chance inferior a 5% de a diferença ter ocorrido

ao acaso. Tal chance poderia ser, por exemplo, menor que 1% caso

o pesquisador quisesse ser mais rigoroso ao pensar em eliminar a

chance de erro tipo I.

No entanto, caso ele fosse muito rigoroso, incorreria no risco de

não conseguir mostrar um benefício que realmente existe. Comisso,

aumentaria a probabilidade de erro tipo II (erro β). Uma boa opção,

nesse caso, é o aumento do tamanho da amostra, a fim de diminuir

a chance da ocorrência do acaso (lembrar a razão de probabilidades

referida para a moeda jogada), ao mesmo tempo em que testaria a

droga em um maior número de indivíduos com resultados

potencialmente favoráveis. Quanto menor for a probabilidade de

erro tipo II, maior será o poder do estudo.