Tratamento do Hipogonadismo

retroalimentação negativa com a hipófise, observamos níveis elevados de

LH e FSH. Esse é o tipo de hipogonadismo mais frequente, e o que tem o

pior prognóstico com relação à fertilidade.

Já as disfunções hipofisárias ou hipotalâmicas, que comprometam a

geração de LH, FSH ou GnRH, levam ao hipogonadismo secundário, ou

hipogonadotrófico. Nesse caso, o testículo é sadio, porém a falta de

estímulo hipofisário leva à redução da produção de testosterona e redução

de produção de espermatozoides. O hipogonadismo secundário costuma ter

resposta muito melhor ao tratamento de fertilidade, uma vez que o testículo

costuma responder bem ao estímulo medicamentoso.

 

Tratamento do Hipogonadismo

 

O tratamento do hipogonadismo deve ser totalmente diferente para o

homem que deseja ou não a fertilidade. Quando a fertilidade não é desejada,

o tratamento vai se basear apenas na normalização dos níveis séricos de

testosterona, visando à melhora de toda a sintomatologia clínica

apresentada.

Recomendamos que, quando a fertilidade for ainda desejada, a

terapia com testosterona exógena seja proibitiva, uma vez que bloqueia

o eixo HHT, com isso bloqueando o funcionamento das células de

Leydig e agravando ainda mais a infertilidade.

 

Tratamento do Hipogonadismo no Paciente

 

que não Deseja Fertilidade

 

Nos homens hipogonádicos com desejo apenas de melhora de

sintomatologia clínica, porém sem necessidade de preservação de sua

fertilidade, a terapia androgênica clássica deve ser iniciada. Como o foco

deste capítulo é o tratamento da infertilidade causada pelo

hipogonadismo, não nos alongaremos com detalhes sobre a reposição

androgênica no sexo masculino.

Tratamento da Infertilidade no Homem com

 

Hipogonadismo

 

Hipogonadismo hipogonadotrófico

O paciente com infertilidade por hipogonadismo hipogonadotrófico

costuma ter bom prognóstico quando tratado adequadamente.

A hiperprolactinemia é uma causa frequente de hipogonadismo

hipogonadotrófico, devido à inibição do eixo reprodutivo pela prolactina.

Entre as causas mais frequentes estão os prolactinomas (micro se menores

que 1 cm e macro se maiores de 1 cm), farmacológicas, e funcionais (p. ex.,

hipotireoidismo). O tratamento adequado é tratar a causa de base, isto é,

reduzir os níveis de prolactina. Nos prolactinomas (micro ou macro), o

tratamento inicial se dá com agonistas dopaminérgicos, que reduzem os

níveis de prolactina, e consequentemente levam ao restabelecimento do

eixo HHT (a resposta terapêutica depende de vários fatores, e

procedimentos cirúrgicos não estão descartados; uma revisão compreensiva

sobre o tratamento de prolactinomas está além dos objetivos deste capítulo).

A cabergolina é atualmente a droga de primeira escolha, por ter melhor

índice de resposta, menos efeitos colaterais, melhor aceitação e melhor

posologia. Geralmente, o uso de 1 comprimido de 0,5 mg de cabergolina

por semana costuma ser o suficiente para a normalização da prolactina na

maioria dos casos. Raramente, doses maiores como até 3,5 mg/semana

podem ser necessárias para a normalização dos níveis séricos da prolactina

e redução do volume do prolactinoma. Os efeitos colaterais mais comuns

dos agonistas dopaminérgicos são náuseas, vômitos, tontura, hipotensão

postural, síncope, cefaleia e congestão nasal. Nos casos de resistência aos

agonistas dopaminérgicos (que podem acontecer em 10% dos casos de

prolactinomas), de intolerância aos medicamentos, ou de sintomas

compressivos por macroprolactinomas que não diminuíram de tamanho

após o início do tratamento medicamentoso, o tratamento cirúrgico do

prolactinoma estará indicado. Existem situações em que o eixo HHT pode

não se restabelecer completamente após hiperprolactinemia crônica. Nesse

caso, tratamentos adjuvantes estão sendo estudados na literatura, mas de

maneira geral, serão semelhantes ao tratamento do hipogonadismo

hipogonadotrófico idiopático ou genético, que será discutido a seguir.

Se o hipogonadismo for causado por alguma doença tratável ou por

algum fator desencadeante que seja possivelmente retirado (como abuso de

álcool, drogas como maconha, opioides, corticoides, dentre outros), deve-se

tratar a doença de base e retirar o fator agressor, para que haja a

reversibilidade do quadro.

Nos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico de causa idiopática,

genética (como na síndrome de Kallmann), por lesões estruturais de região

hipotálamo-hipofisária (por tumores, cirurgias, irradiação, doenças

infecciosas ou infiltrativas etc.) ou por bloqueio do eixo HHT por uso

prévio de esteroides androgênicos anabolizantes, um tratamento específico

para a infertilidade deve ser iniciado.

Atualmente, um dos tratamentos de primeira linha preconizados

para essa situação é o estímulo testicular com gonadotrofina coriônica

humana (hCG) produzida por engenharia genética.

O hCG é uma molécula muito parecida com o LH. Ambos compartilham

da mesma subunidade alfa, e se diferenciam por pequenas mudanças entre

suas subunidades beta. O hCG é capaz de se ligar e estimular os receptores

de LH das células de Leydig, funcionando como um análogo de LH. O uso

de hCG é comprovadamente eficaz na maioria dos casos em elevar a

produção intratesticular de testosterona no paciente que não tem disfunção

primária nas suas células de Leydig. E, muitas vezes, é capaz de

restabelecer a espermatogênese sem necessidade de outras medicações

adicionais.

Diversos protocolos têm sido realizados nos serviços que tratam de

infertilidade masculina, visando encontrar qual a melhor dosagem e

posologia do hCG para essa finalidade.

Revisando a literatura, encontramos protocolos com injeções subcutâneas

ou intramusculares de hCG, desde doses de 500 UI até 3.000 UI de hCG, de

duas vezes por semana até a aplicação em dias alternados.

Recomendamos que se inicie com doses menores como 1.000 UI a

cada dois dias, aumentando a dose em 50% a cada 1-2 meses, caso não

haja normalização dos níveis séricos de testosterona com a dosagem

utilizada. O uso do hCG pode trazer aumento do risco de eventos

tromboembólicos, além de ginecomastia, acne, dor testicular, retenção

hídrica, cefaleia, depressão, irritação e reações cutâneas nos locais de

aplicação (eritema, dor e reações alérgicas).

Caso o paciente permaneça em azoospermia e infertilidade mesmo após 6

meses de tratamento com hCG isolado:

Recomendamos que se inicie a estimulação agora combinada, tanto

das células de Leydig, quanto das células de Sertoli. Estas podem ser

estimuladas pela injeção subcutânea de FSH recombinante humano,

também produzido por engenharia genética. O FSH recombinante

demonstrou bons resultados quando aplicado em doses médias de 75 a

150 UI três vezes por semana. Apesar de a maioria dos casos de

hipogonadismo hipogonadotrófico obter resultados satisfatórios com o uso

de FSH recombinante associado ao hCG dentro dos primeiros 4 meses de

tratamento, pode ser necessário um tratamento longo, de até 18 meses, para

se alcançar a fertilidade. Nesses casos, pode-se aumentar a dose do FSH

recombinante para 225 UI três vezes por semana caso o paciente mantenha-

se azoospérmico mesmo após 6 meses de tratamento, ou para 300 UI 3

vezes por semana, caso a azoospermia permaneça mesmo após 1 ano de

tratamento. Trata-se de medicação geralmente muito segura e eficaz, mas

que ocasionalmente pode cursar com efeitos colaterais como cefaleia, acne,

ginecomastia, varicocele, ganho ponderal, sintomas flu-like, reações

cutâneas no local de aplicação e discreto aumento do risco de eventos

tromboembólicos.

Um dado interessante que os estudos têm mostrado é que homens com

hipogonadismo hipogonadotrófico não precisam atingir um espermograma

com contagem normal de espermatozoides para conseguirem atingir a

fertilidade. Muitos estudos mostraram pacientes que atingiram fertilidade

com contagens muito baixas, como apenas 1 a 1,5 milhão de

espermatozoides por mililitro. Cerca de 90% dos pacientes com

hipogonadismo hipogonadotrófico conseguem alcançar pelo menos 1

milhão de espermatozoides/mL no espermograma após 1 ano de tratamento

com hCG e FSH recombinante, quando se excluem pacientes com

antecedente de criptorquidia ou com qualquer outro fator de risco para lesão

testicular primária prévia. Caso o paciente não obtenha fertilidade mesmo

depois de 20 meses em tratamento combinado com hCG associado ao LH,

ou após 8 meses já tendo atingido uma contagem de pelo menos 5 milhões

de espermatozoides/mL, no espermograma, deve-se indicar o uso de

técnicas de reprodução assistida, conforme detalhado mais adiante neste

capítulo.

Uma outra possibilidade terapêutica para o tratamento da infertilidade

causada por hipogonadismo hipogonadotrófico de causa hipotalâmica é o

tratamento com a infusão subcutânea pulsátil de GnRH, feita por meio de

uma bomba de infusão contínua, de alto custo, geralmente disponível

apenas em centros de referência e hospitais terciários. A bomba fica pré-

programada para infundir doses pulsáteis de 100 a 400 ng/kg de GnRH a

cada 90 a 120 minutos no tecido subcutâneo da parede abdominal do

paciente. Devido a alto custo, inconveniência, pouca disponibilidade e falta

de resposta nos casos em que o hipogonadismo é causado por doença

hipofisária, esse tipo de tratamento é atualmente pouco realizado.

O citrato de clomifeno é um modulador seletivo do receptor estrogênico

(SERM), que se liga aos receptores de estrogênio sem estimulá-los,

funcionando como um antagonista desses receptores. Dessa forma, inibe a

retroalimentação negativa que o estrogênio exerce sobre as células

hipotalâmicas e hipofisárias e, com isso, ativa uma maior produção de

GnRH e de gonadotrofinas endogenamente.

Recomendamos doses de 25 mg diários ou 50 mg em dias alternados,

as quais costumam ser suficientes para estimular uma maior produção

de testosterona intratesticular e, consequentemente, de

espermatozoides, em pacientes que ainda possuem uma reserva

hipotálamo-hipofisária parcial. Seu uso pode ser isolado ou associado a

outras técnicas como o hCG.

O estímulo gonadotrófico com clomifeno é especialmente útil nos casos

de hipogonadismo hipogonadotrófico funcional, sem lesão anatômica ou

estrutural hipotálamo-hipofisária, como acontece, por exemplo, nos casos

de pacientes com hipogonadismo por obesidade e síndrome metabólica, que

costumam responder muito bem a esse tipo de tratamento, por possuírem

níveis de estradiol elevados, que suprimem fortemente o eixo HHT, ou

mesmo nos casos de hiperprolactinemia em que o eixo não se restabelece

adequadamente após redução dos níveis de prolactina. No entanto, ainda

faltam estudos que garantam a segurança do seu uso a longo prazo, de

forma que sua utilização com essa finalidade ainda é considerada off-label.

O uso de inibidores de aromatase, como o anastrozol, em doses de 0,25 a

1 mg/dia, também pode ser útil para o tratamento do hipogonadismo

hipogonadotrófico causado pelo hiperestrogenismo. Efeitos indesejados, porém, como a perda de massa óssea fazem com que esse tipo de

tratamento não seja seguro para ser utilizado a longo prazo.

Para pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico que desejam

preservar a fertilidade futura, mas que não estejam procurando tratamento

para fertilidade no momento, uma boa opção de tratamento seria a

associação da terapia androgênica clássica a doses baixas de hCG

subcutânea ou intramuscular. Hsieh et al. demonstraram preservação da

espermatogênese em homens hipogonádicos que recebiam 500 UI de hCG

subcutâneo em dias alternados, associados à terapia clássica com

testosterona tópica ou intramuscular, quando se comparava o espermograma

basal do paciente com novo espermograma colhido após 1 ano de

tratamento. Outros estudos mostraram que doses menores como 250 UI a

cada 2 dias já conseguiam manter os níveis de testosterona intratesticular

dentro da faixa da normalidade enquanto os pacientes eram submetidos à

terapia androgênica clássica.

 

Hipogonadismo hipergonadotrófico

Na infertilidade por disfunção primária dos testículos, infelizmente as

possibilidades terapêuticas e as respostas aos tratamentos disponíveis hoje

em dia são muito menores, com prognóstico de fertilidade muito mais

sombrio.

Como a espermatogênese nesses casos é muito comprometida e as

células de Leydig e de Sertoli respondem muito mal a qualquer tipo de

estímulo, o tratamento indicado para esses casos é a tentativa de extração de

espermatozoides para serem utilizados em técnicas de reprodução assistida.

Dentre as técnicas disponíveis, pode-se inicialmente tentar a aspiração

percutânea dos espermatozoides do epidídimo (PESA) e, caso não haja

captação de quantidade suficiente de espermatozoides, procede-se à

aspiração percutânea de espermatozoides do testículo (TESA), conforme

ilustrado na Figura 6.3. Ambos são procedimentos simples, realizados sob

anestesia local, com a introdução de agulha visando à aspiração de fluido

que será analisado microscopicamente, em busca de espermatozoides vivos,

móveis, morfologicamente saudáveis e capazes de fertilizar um óvulo

doado. Alguns cirurgiões preferem fazer essa extração por meio de técnicas

abertas em vez da técnica percutânea. Os espermatozoides captados podem ser utilizados de imediato, ou podem ser criopreservados para utilização

posterior.

 

FIGURA 6.3 PESA e TESA.

 

Caso os espermatozoides captados tenham boa mobilidade e vitalidade e

a parceira tenha as tubas uterinas pérvias à histerossalpingografia, pode-se

tentar injetá-los dentro do útero da paciente com o objetivo de fertilização

de um óvulo dentro do corpo da paciente (inseminação artificial), que é uma

técnica mais simples e mais barata de reprodução assistida. Caso contrário,

pode-se incubar os espermatozoides com o óvulo doado dentro de

recipientes apropriados com o meio de cultura ideal, para que ocorra a

fertilização fora do corpo da paciente, in vitro. Na maioria dos casos,

entretanto, principalmente quando os espermatozoides captados possuem

pouca motilidade, prefere-se fazer a injeção intracitoplasmática do

espermatozoide (ICSI; Figura 6.4) dentro do óvulo doado pela parceira.

Caso haja sucesso na fecundação (o que ocorre em 45% a 75% dos casos de

ICSI), os embriões são colocados via transvaginal dentro do útero da parceira. A maioria dos centros de reprodução assistida registram taxa de

gravidez entre 30% e 40% por ciclo nessas situações, com uma taxa de

nascimentos vivos de 25% a 30% por ciclo.

 

FIGURA 6.4 ICSI.

 

Nos casos de azoospermia nos quais não se consegue obter

espermatozoides nem com essas técnicas de extração, a chance de

fertilidade para o paciente se torna extremamente remota, e deve-se

conversar com ele sobre soluções alternativas como o uso de esperma

doado ou mesmo sobre a adoção de uma criança.