Endocrinologia – Coordenadora: Fernanda Mazza

INTRODUÇÃO

A acromegalia é uma doença crônica causada pela produção excessiva de hormônio de crescimento (GH) e do fator de crescimento

semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). Quando o excesso de GH ocorre antes da fusão das cartilagens epi sárias, aumenta a

velocidade de crescimento e acarreta a alta estatura, o gigantismo hipo sário. Na maioria dos casos, a doença é causada por um

adenoma hipo sário secretor de GH (somatotropinoma); em cerca de 2% dos casos, pela hipersecreção eutópica ou ectópica do

hormônio liberador do GH (growth-hormone releasing hormone – GHRH); e, muito raramente, pela secreção ectópica de GH. A

doença é mais comum entre 30 e 50 anos de idade, não havendo predileção por gênero. Praticamente todos os acromegálicos

apresentam crescimento exagerado das extremidades e partes moles. Em virtude do seu caráter insidioso e do seu não

reconhecimento, o diagnóstico é frequentemente realizado com atraso, o que, associado às complicações relacionadas com o

excesso do GH/IGF-1, determina elevada morbimortalidade.

ETIOLOGIA

Em 98% dos casos, é decorrente da hipersecreção de GH por um adenoma de células somatotró cas da adeno-hipó se.

Raramente, é causada pela secreção excessiva ou ectópica de GHRH ou secreção ectópica tumoral de GH.

CAUSAS HIPOFISÁRIAS

• Adenoma densamente granulado (acidó lo).

• Adenoma esparsamente granulado (cromófobo).

• Adenoma misto produtor de GH e PRL.

• Adenoma mamossomatotró co.

• Adenoma acidó lo da célula-mãe.

• Adenoma pluri-hormonal.

• Hiperplasia somatotró ca.

• Carcinoma produtor de GH.

TUMOR HIPOFISÁRIO ECTÓPICO

Esfenoide ou seio parafaríngeo.

TUMOR EXTRA-HIPOFISÁRIO

Carcinoma de pâncreas, pulmão, ovário e mamas.

EXCESSO DE SECREÇÃO DE GHRH

• Eutópico: harmatoma hipotalâmico, ganglioneuroma.

• Ectópico: carcinoide, brônquico, trato gastrointestinal e pâncreas, indeterminado.

EXCESSO DE SECREÇÃO OU AÇÃO DE FATORES DE CRESCIMENTO

Acromegaloidismo.

ASSOCIADA A SÍNDROMES HEREDITÁRIAS

• NEM-1.

• Complexo de Carney.

• McCune Albright.

• Acromegalia familiar.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

A acromegalia apresenta curso clínico insidioso, cujas manifestações clínicas decorrem do excesso do GH e/ou do IGF-1 e do efeito

de massa do adenoma sobre as estruturas nobres adjacentes à sela túrcica. Como existe um grande atraso no diagnóstico, muitos

pacientes já apresentam a doença tipicamente evidente.

ALTERAÇÕES CRANIOFACIAIS

Espessamento da calota craniana e do couro cabeludo, protrusão frontal, acentuação dos malares, aumento do nariz, orelhas e

lábios, sulcos nasolabiais mais proeminentes, macroglossia, prognatismo e diastema.

EXTREMIDADES

Aumento das mãos, com dedos em “salsicha”, síndrome do túnel do carpo e aumento dos pés, com aumento do número dos

sapatos.

SISTEMA OSTEOARTICULAR

Disfunção da articulação temporomandibular, crepitação, limitação de movimentação e artralgias.

PELE E FÂNEROS

Espessamento da pele, com acentuação das pregas e cicatrizes, hiperidrose, aumento da oleo-sidade, hipertricose, acantose

nigricans e papilomas cutâneos (skin tags).

RESPIRATÓRIAS

Apneia do sono.

CARDIOVASCULARES

Hipertensão arterial sistêmica, insu ciência cardíaca, doença valvar e arterial coronariana, arritmias e doença cerebrovascular.

ENDÓCRINAS

Hiperprolactinemia (efeito haste ou cossecreção pelo tumor), diabetes mellitus e hipopituitarismo.

PSICOLÓGICAS

Alteração do humor/depressão e embotamento afetivo e social.

ORGANOMEGALIA

Bócio, cardiomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia e intestino redundante.

SINTOMAS CONSTITUCIONAIS

Fraqueza, fadiga e letargia.

EFEITO DE MASSA TUMORAL

Cefaleia, dé cit visual, hipopituitarismo e hiperprolactinemia não tumoral (efeito haste).

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

DOSAGENS BASAIS, DE GH E DE IGF-1

GH < 0,4 ng/mL e IGF-1 normal para idade e sexo na ausência de doenças intercorrentes EXCLUEM o diagnóstico de acromegalia.

 

CAUSAS DE RESULTADOS FALSO-POSITIVOS E FALSO-NEGATIVOS NA DOSAGEM DE IGF-1

Falso-positivo Puberdade, gravidez e hipertireoidismo

Falso-negativo Desnutrição, anorexia nervosa, hipotireoidismo, diabetes mellitus descompensado,

doenças hepática e renal e estrogenioterapia oral

 

TESTE DE TOLERÂNCIA À GLICOSE (TTG) COM DOSAGEM DE GH

Considerado padrão-ouro para o diagnóstico de acromegalia. Utiliza-se 75 g de dextrose, dosando-se GH durante 2 horas, em

intervalos de 30 minutos. Teste oral de tolerância à glicose (TOTG) > 0,4 ng/mL + IGF-1 elevado para a idade CONFIRMAM o

diagnóstico de acromegalia. As insu ciências renal e hepática podem alterar a resposta do GH – não supressão em pacientes sem

acromegalia. Entretanto, nos casos em que os níveis de GH basal e IGF-1 estão indubitavelmente elevados, o TOTG não é

obrigatório. Pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus (DM) não devem ser submetidos ao TOTG. Raros casos de acromegalia,

especialmente pacientes idosos e/ou com microadenoma, apresentam supressão do GH abaixo de 0,4 ng/mL durante o TOTG

associado, mas, no entanto, com níveis elevados de IGF-1. É importante saber qual o método utilizado na dosagem de GH.

Diagnóstico laboratorial da acromegalia.

 

GH: hormônio do crescimento; IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; TOTG: teste oral de tolerância à glicose.

*Raros casos de acromegalia apresentam supressão do GH abaixo de 0,4 mg/mL durante o TOTG, associada, no entanto, a níveis

elevados de IGF-1.

RECOMENDAÇÕES PARA O DIAGNÓSTICO DA ACROMEGALIA

 

1. Iniciar com dosagem de GH basal e IGF-1 séricos.

2. Excluir acromegalia se GH < 0,4 ng/mL e IGF-1 normal para a idade.

3. Quando GH basal e IGF-1 indubitavelmente elevados, o TOTG não é obrigatório. Nos demais casos, realizar o TOTG.

4. Excluir acromegalia se, durante o TOTG, níveis de GH < 0,4 ng/mL em qualquer um dos tempos.

5. Raros casos de acromegalia apresentam supressão do GH abaixo de 0,4 ng/mL durante o TOTG, associado, no entanto, a

níveis elevados de IGF-1.

6. Testes dinâmicos com TRH, GHRH ou GnRH, assim como as dosagens de IGFBP-3, IGF-1 livre, GH urinário e sub-unidade

ácido-lábil, não devem ser realizados.

7. Após o diagnóstico laboratorial, realizar ressonância magnética (RM), preferencialmente, ou tomogra a computadorizada

(TC) de sela túrcica.

DIAGNÓSTICO POR IMAGEM

Após a con rmação dos diagnósticos clínico e laboratorial da acromegalia, o paciente deve ser submetido a um exame de imagem

da sela túrcica, RM, preferencialmente, ou TC para identi cação e caracterização do adenoma hipo sário quanto ao seu tamanho

(micro ou macroadenoma), aspecto (sólido, cístico ou heterogêneo), expansão/invasão extrasselar (supra, infra e parasselar) e

relação com as estruturas adjacentes à sela túrcica (quiasma óptico e seios cavernosos). Esses dados são de extrema valia, pois são

preditores de chance de cura ao tratamento cirúrgico e podem orientar a melhor opção terapêutica, como será abordado adiante.

TRATAMENTO

As três principais modalidades de tratamento – clínico, radioterápico e cirúrgico – diferem quanto à sua e cácia e capacidade de

preservar a função da adeno-hipó se. Os objetivos do tratamento da acromegalia são a normalização dos marcadores bioquímicos

da doença, erradicação ou controle da massa tumoral, com preservação da função hipo sária residual, alívio dos sinais e sintomas

causados pelo excesso de GH e reversão de mau prognóstico em longo prazo.

TRATAMENTO CIRÚRGICO

A cirurgia transesfenoidal pode ser o tratamento primário de escolha para acromegalia, sendo a abordagem transcraniana muito

raramente empregada. O resultado cirúrgico também depende do nível pré-operatório de GH e do tamanho e do grau de expansão

extrasselar tumoral.

RECOMENDAÇÕES PARA A REALIZAÇÃO DA CIRURGIA

1. A cirurgia deve ser realizada em centros de referência para cirurgia hipo sária.

2. A cirurgia deve ser realizada em pacientes com micro e macroadenoma intrasselares, exceto em pacientes com risco

cirúrgico proibitivo ou que se recusem ao procedimento.

RECOMENDAÇÕES PARA A AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DA CIRURGIA

1. Dosagens de GH durante o TOTG e IGF-1 1 mês após o procedimento.

2. Cura: nadir do GH durante o TOTG < 0,4 ng/mL e o valor de IGF-1 normal para a idade.

3. Nadir do GH < 0,4 ng/m e IGF-1 elevado: repetir IGF-1 3 meses após a cirurgia.

4. RM, preferencialmente, ou TC: 3 a 6 meses após a cirurgia.

5. Pacientes com critérios de cura: GH basal e IGF-1 a cada 6 meses.

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

É a segunda opção de tratamento, após a ressecção cirúrgica do adenoma hipo sário, na maioria dos casos. Dentre as drogas

disponíveis para tratamento clínico, os análogos de somatostatina são mais e cientes do que outros agentes na redução da massa

tumoral, embora seus efeitos sejam modestos.

RECOMENDAÇÕES QUANTO AO USO DOS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

1. A bromoergocriptina (BRC) não deve ser usada.

2. A cabergolina (CAB) pode ser empregada em pacientes com níveis pouco elevados de GH e IGF-1 e/ou imunohistoquímica

do adenoma mostrando cossecreção GH/PRL. Pode ainda ser usada em associação com os análogos de somatostatina (AS)

em pacientes não controlados com estes.

3. Ecocardiograma transtorácico: antes do início da CAB e depois a cada 12 meses durante a terapia.

RECOMENDAÇÕES QUANTO AO USO DOS ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA

1. Classe de droga de escolha para o tratamento da acromegalia, podendo ser usada como terapia primária ou adjuvante à

cirurgia.

2. A terapia primária é recomendada para pacientes com baixa chance de cura cirúrgica, com alto risco cirúrgico e para aqueles

que recusam a cirurgia.

3. Associação CAB com os AS está indicada para pacientes não controlados com os AS em dose máxima, especialmente

naqueles com níveis de IGF-1 leve a moderadamente elevados.

4. Ultrassonogra a de abdome superior e monitoração do metabolismo da glicose por meio da glicemia de jejum e HbA1c

antes e durante o tratamento.

RECOMENDAÇÕES QUANTO AO USO DO PEGVISOMANTO

1. Indicado para pacientes em que não foi possível o controle bioquímico da doença com AS em dose máxima isoladamente ou

em combinação com a CAB ou para pacientes intolerantes aos AS.

2. O PEG pode ser prescrito como monoterapia ou em combinação com o AS. A manutenção ou a suspensão do AS deve ser

avaliada em cada caso, levando em consideração a resposta bioquímica e o efeito sobre o volume tumoral com os AS e o seu

impacto sobre o metabolismo da glicose.

3. O nível de GH não deve ser usado como marcador bioquímico de resposta terapêutica, mas sim a normalização dos níveis de

IGF-1 ajustados para a idade.

4. RM de sela túrcica e testes de função hepática antes e durante o tratamento.

PRINCIPAIS MEDICAÇÕES DISPONÍVEIS

Octreotida

• Apresentação: Sandostatin®, ampolas de 100 mcg para uso subcutâneo – formulação de curta duração; Sandostatin®Lar®,

ampolas com 10 mg, 20 mg e 30 mg para uso intramuscular (IM) – formulação de longa duração.

• Mecanismo de ação: análogo da somatostatina (AS) – exerce sua ação através de ligação aos receptores especí cos (SSTR)

2 e 5. Algumas somatotropinomas podem não expressar qualquer subtipo de receptor de somatostatina por expressar

receptores mutantes, levando à resistência à terapia com AS. Reduz o GH e o IGF-1 e tem efeito de redução tumoral.

• Dose: iniciar com octreotida via subcutânea 100 mcg de 8/8 horas por 3 dias. Avaliar tolerância. Continuar com octreotida de

depósito (Sandostatin®Lar®), 20 mg a cada 28 dias. Alternar sítios de aplicação entre os glúteos direito e esquerdo. Ver

esquema de avaliação e controle.

 

Avaliação e controle

• Clínica: diminuição de sudorese, regressão das partes moles (medida anelar), melhora da síndrome do túnel do carpo.

• Laboratorial: dosar GH e IGF-1 a cada três meses. Se GH < 1 µg/l e IGF-1 normal, diminuir o Sandostatin® LAR® para 10 mg

a cada 28 dias. Se GH ≤ 2,5 µg/L e IGF-1 normal – sintomas controlados –, continuar com Sandostatin® LAR® 20 mg. Se GH >

2,5µg/L – sintomas não controlados –, aumentar a dose do Sandostatin® LAR® para 30 mg a cada 28 dias. Dosar GH e IGF-1

após 3 meses; 30% dos pacientes podem ter valores discordantes de GH e IGF-1, nestes casos, fazer TOTG. Monitorar glicemia

no início da terapia e a cada seis meses.

• Imagem: ultrassonogra a das vias biliares – antes do tratamento e após 6 meses. RM do tumor – 6 meses após início da

terapia medicamentosa.

• Efeitos colaterais: gastrointestinais – diarreia, cólicas abdominais, incontinência fecal, náuseas, atulência. Cefaleia,

tontura, piora da tolerância à glicose, dor local aplicação, bradicardia sinusal, queda de cabelos, colelitíase. Reações mais

raras – hepatite aguda sem colestase e hiperbilirrubinemia com elevação de gama GT.

Cabergolina

• Apresentação: Dostinex®, comprimido de 0,5 mg.

• Mecanismo de ação: agonista dopaminérgico de ação prolongada, com ligação mais especí ca ao receptor D2. É a melhor

droga de sua classe para somatotropinomas. Sua meia-vida prolongada permite administração oral 1 a 2 vezes por semana.

Deve ser usada, de preferência, como terapia adjuvante ao octreotide em tumores que secretam unicamente GH. Pode ser

útil, sobretudo, nos tumores com hipersecreção concomitante de prolactina.

• Dose: 0,5 a 3 mg/semana (usar, p. ex., segundas e quintas-feiras). Iniciar com baixas doses, durante a refeição noturna.

• Efeitos colaterais: náuseas, constipação intestinal, boca seca, obstrução nasal, tontura ortostática, câimbras, cefaleia e

psicose.

Bromoergocriptina

• Apresentação: Parlodel®, comprimidos de 2,5 mg, Parlodel SRO®, cápsulas de 2,5 e 5 mg e Bagren® 2,5 mg.

• Mecanismo de ação: primeiro agonista dopaminérgico a ser usado na terapia da acromegalia, com resultados

insatisfatórios. Pode ser usado em tumores mistos GH/PRL.

• Doses: iniciar com doses baixas de 1,25 mg junto à refeição noturna e aumentar a cada 3 a 4 dias até dose que controle a

prolactina (15 a 30 mg/dia). Fracionar as doses em 2 a 3 tomadas.

• Efeitos colaterais: os mesmos da cabergolina, só que mais intensos. Fenômeno de Raynaud. Ergotismo agudo e crônico

(muito raro e relacionado com suscetibilidade aos alcaloides do ergot e doenças graves).

Pegvisomanto

• Apresentação: Somavert®, 10 mg, 15 mg, 20 mg para aplicação subcutânea diária.

• Mecanismo de ação: antagonista receptor de GH. É uma nova droga que tem sua ação antissecretória independente da

expressão de receptores de somatostatina ou de dopamina. O pegvisomant é um análogo mutado da molécula do GH que

difere do GH 22kDa por alterações em 2 sítios de ligação. Bloqueia a ação pós-receptor do GH e, consequentemente, a

produção de IGF-1. O GH tem se elevado por falta do feedback negativo e existe receio de crescimento tumoral. Melhora a

resistência à insulina.

 

RESUMO DAS DROGAS DISPONÍVEIS NO BRASIL PARA TRATAMENTO DA ACROMEGALIA

CLASSE SUBSTÂNCIA (NOME DOSE E VIA DE INDICAÇÕES EFEITOS COLATERAIS

COMERCIAL) – ADMINISTRAÇÃO

APRESENTAÇÃO

Análogo da OCT-LAR Sandostatin 10-30 mg IM profunda Terapia adjuvante à Alterações

somatostatina LAR® – 10, 20 e 30 mg (região glútea) em cirurgia ou tratamento gastrointestinais

LAN (somatuline intervalos de 4 primário naqueles com (desconforto

autogel 90 e 120 mg) semanas baixa chance de cura abdominal, atulência

SC profunda (região cirúrgica e aumento do trânsito

glútea) em intervalos intestinal), litíase

de 4 semanas biliar, queda transitória

de pelos, bradicardia

sinusal e alterações do

metabolismo da

glicose.

Agonista CAB (Dostinex®) – 0,5 0,5-3,0 mg VO por Monoterapia adjuvante Náuseas, cefaleia,

dopaminérgico mg semana em pacientes com hipotensão postural,

níveis pouco elevados constipação intestinal

de GH e IGF-1 e/ou e xerostomia. Doença

cossecreção de valvar cardíaca?

GH/PRL; terapia

combinada com AS

naqueles não

controlados com estes

Antagonista do PEG (Somavert®) – 10, 10-30 mg SC por dia Pacientes resistentes Elevação de

receptor de GH 15 e 20 mg (monoterapia ou transaminases e

combinado aos AS) ou lipohipertro a nos

intolerantes aos AS locais de aplicação.

(monoterapia) Aumento do volume

tumoral?

OCT-LAR: octreotide-LAR; LAN: lanreotide; CAB: cabergolina; PEG: pegvisomanto; IM: intramuscular; SC: sub-cutânea; VO: via

oral; GH: hormônio do crescimento; IGF-1: fator de crescimento semalhante à insulina tipo 1; AS: análogos da somatostina.

 

TEMPO DE TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

O tratamento deve ser mantido até obtenção da cura da doença, de nida como redução dos níveis de GH abaixo de 1 ng/mL após

TOTG. Remissão: GH abaixo de 1 ng/mL após TOTG e IGF-1 normal para idade.

RADIOTERAPIA

A radioterapia (RT) representa, de forma geral, a última opção no algoritmo de tratamento da acromegalia, reservada

principalmente para os casos de tumores não curados com a cirurgia e que não obtiveram controle bioquímico e/ou da massa

tumoral com o uso das drogas disponíveis. Duas modalidades de RT estão disponíveis: convencional e estereotáxica, a qual pode

ser fracionada ou em dose única (radiocirurgia).

ALGORITMO DE TRATAMENTO

Algoritmo de tratamento da acromegalia.

 

GH: hormônio do crescimento; IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; PRL: prolactina; CAB: cabergolina; AS:

análogo da somastotatina; PEG: pegvisomanto; RT: radioterapia.

* A cirurgia deve ser realizada em centro de referência.

** Após três meses em dose máxima da medicação.

*** Pacientes com níveis de GH e IGF-1 moderados ou muito elevados provavelmente não se bene ciarão da adição da CAB ao AS.