Hiperprolactinemia

INTRODUÇÃO

A hiperprolactinemia é a alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipo sário, com predominância no sexo

feminino. A prolactina (PRL) sofre in uência predominantemente negativa do hipotálamo, por meio dos fatores inibitórios que

chegam à hipó se via sistema porta hipotalâmico-hipo sário, dos quais se destaca a dopamina (DA). Outros fatores inibitórios são

somatostatina, neuropeptídio Y (NPY), endotelina 1, dentre outros. Entre os fatores hipotalâmicos estimulatórios da PRL,

encontram-se estrogênio, hormônio liberador da tirotro na (TRH), serotonina e polipeptídio intestinal vasoativo (VIP).

ETIOLOGIA

As causas de hiperprolactinemia podem ser siológicas, patológicas ou idiopáticas. Dentre as causas siológicas destacam-se:

gravidez, lactação, período neonatal, sono, estresse físico ou emocional e estimulação mamária.

Os medicamentos são a causa mais frequente de hiperprolactinemia não siológica. São eles: estrogênios, anti-hipertensivos

(atenolol, labetalol, verapamil, metildopa, reserpina), antagonistas do receptor H2 (cimetidina, famotidina, ranitidina),

antieméticos (metoclopramida, domperidona), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, imipramina, maprotilina,

clomipramina, desipramina, amoxapina), inibidores seletivos da recaptação de serotonina ( uoxetina, sertralina, paroxetina,

uvoxamina, citalopram), antipsicóticos típicos (haloperidol, clorpromazina, tioridazina, tiotixeno, molindona, pimozida),

antipsicóticos atípicos (risperidona, amisulprida, zotepina), lítio, inibidores da monoaminoxidase (MAO) (pargilina, clorgilina),

opioides (codeína, mor na, cocaína, metadona, heroína) e outras drogas (álcool, inibidores de protease, sibutramina, arecolina,

sostigmina, triptofano, isoniazina).

Na hiperprolactinemia patológica, destacam-se as seguintes condições: doenças da região hipotálamo-hipo sária, sendo o

adenoma hipo sário secretor de PRL (prolactinoma) a causa mais comum, doenças sistêmicas (hipotireoidismo primário,

síndrome dos ovários policísticos, insu ciência renal crônica, doença de Addison, cirrose, lúpus eritematoso sistêmico, anorexia

nervosa, pseudociese), neurogênicas (queimadura, herpes-zóster, prótese mamária, piercing no mamilo, mastectomia, lesões da

parede torácica), macroprolactina e hiperprolactinemia idiopática.

O prolactinoma é o subtipo mais frequente dos adenomas hipo sários, correspondendo a aproximadamente 40% de todos os

casos. Estima-se que a prevalência na população adulta é de 130 casos por 100 mil. Ocorre predominantemente no sexo feminino,

entre 20 e 50 anos, sendo mais comuns os tumores pequenos denominados microprolactinoma (tumores ≤1 cm). Após a quinta

década de vida, a frequência é semelhante em ambos os sexos. Em pacientes do sexo masculino, os macroprolactinomas (tumores

> 1 cm) são mais frequentes. Além disso, o prolactinoma pode se manifestar de forma esporádica ou como parte da neoplasia

endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1).

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

A galactorreia é a manifestação mais frequente e pode estar presente em ambos os sexos, principalmente em mulheres, enquanto

nos homens é mais característico no prolactinoma.

A hiperprolactinemia acomete o sistema reprodutivo na maioria dos casos, caracterizando-se por anovulação, irregularidade

menstrual e diminuição da fertilidade. Outros achados são diminuição da libido e orgasmo, disfunção erétil, ejaculação dolorosa

ou retrógrada, impotência, aumento do volume mamário e displasia. Sintomas pouco frequentes são: ansiedade, depressão,

dé cit de memória e psicose. O hipogonadismo crônico está associado à diminuição da densidade mineral óssea, principalmente

em osso trabecular, osteoporose e aumento do risco cardiovascular. O hipopituitarismo ocorre pela expansão da massa tumoral em

que a cefaleia é um sintoma frequente. A presença de baixa estatura, atraso puberal, alterações visuais e cefaleia é observada em

crianças e adolescentes com prolactinoma.

Manifestações neuro-oftalmológicas, além da cefaleia, tais como hemianopsia bitemporal, rinorreia liquórica, ptose palpebral,

oftalmoplegia e hipertensão intracraniana, são incomuns.

DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR

Na suspeita clínica de hiperprolactinemia, deve-se solicitar a dosagem sérica de prolactina. A dosagem de β-HCG sanguínea é

obrigatória em pacientes na menacme com amenorreia sem uso de métodos contraceptivos. Após exclusão de drogas que elevem

a PRL, além de outras condições clínicas, microprolactinoma é a principal hipótese diagnóstica, e ressonância magnética (RM) de

sela túrcica deve ser solicitada para con rmação. No macroprolactinoma, a avaliação da função adeno-hipo sária e a realização de

campimetria visual manual são essenciais.

Nos pacientes assintomáticos com hiperprolactinemia “idiopática”, a presença de macroprolactinemia deve ser pesquisada. O

método de triagem usado é a pesquisa de macroprolactina pela precipitação em gel de polietilenoglicol com recuperação da PRL

monomérica no sobrenadante. Recuperações menores que 40% indicam presença de macroprolactinemia, e valores maiores que

60% mostram a presença de PRL monomérica. Para resultados entre 40% e 60%, é necessária a avaliação por cromatogra a

líquida em coluna de gel ltração.

TRATAMENTO

As indicações são: infertilidade, prolactinoma com sinais e sintomas neuro-oftalmológicos (por compressão do quiasma óptico),

galactorreia que traz desconforto ao paciente e prevenção de perda de massa óssea. No macroprolactinoma, a diminuição do

volume tumoral e preservação da função hipo sária residual são os objetivos do tratamento.

Os agonistas dopaminérgicos (AD) são o tratamento de escolha para os pacientes com micro e macroprolactinomas, atuando

diretamente sobre os receptores D2 (D2R) de DA, inibindo a síntese e a secreção de PRL, além da diminuição da síntese do DNA

celular e o crescimento tumoral. A cabergolina (CAB) e a bromocriptina (BRC) são as drogas disponíveis para tratamento da

hiperprolactinemia. São muito e cazes tanto na redução da PRL quanto nos efeitos decorrentes da expansão tumoral em poucos

dias. A dosagem de PRL deve ser solicitada no primeiro mês de tratamento para reajuste da dose e reavaliação dos sintomas. A RM

de sela túrcica deve ser realizada para acompanhar a redução tumoral. A campimetria visual manual está indicada nos

macroprolactinomas com risco de compressão do quiasma óptico.

A BRC tem atividade agonista no D2R da DA e antagonista no receptor D1 (D1R). Inicia-se com meio a 1 comprimido de 2,5 mg

ao deitar, com aumento gradativo de acordo com a tolerância do paciente, atingindo a dose usual de 7,5 mg/dia.

A CAB possui alta seletividade e a nidade no D2R com meia-vida de 63 a 110 horas. A dose inicial é de 1 comprimido de 0,5

mg por semana nos microprolactinomas e hiperprolactinemia não tumoral, enquanto nos macroprolactinomas inicia-se com 2

comprimidos por semana. Em um terço dos casos, o tumor pode regredir completamente.

Os efeitos colaterais são mais comuns com a BRC, enquanto com a CAB a frequência é signi cativamente menor. Dentre os

mais comuns destacam-se: cefaleia, náuseas, hipotensão postural, cólicas abdominais e fadiga. Os menos comuns são: queda de

cabelo, insônia, constipação intestinal, congestão nasal, depressão, paranoia, alucinação visual, fenômeno de Raynaud e

intolerância alcoólica. Fístula liquórica e apoplexia decorrentes da redução tumoral com AD são raras. Recentemente, lesões das

válvulas cardíacas foram observadas em pacientes com prolactinoma em uso de altas doses de AD, acometendo sobretudo a valva

tricúspide, porém sem evidências de lesões clinicamente signi cantes. Esse fenômeno ocorre pelo fato de a droga apresentar

propriedades agonistas no receptor 5-HT2B. Assim, em todo paciente que iniciar com AD, o ecocardiograma deve ser realizado e

repetido ao longo do tratamento.

A cirurgia transesfenoidal está indicada nos pacientes com resistência ou intolerância aos AD, apoplexia hipo sária,

macroprolactinomas císticos, sobretudo com sintomas neurológicos, fístulas, mulheres com macroprolactinomas que desejam

engravidar, aumento do tumor durante a gravidez, não responsivo aos AD, ou em pacientes que recusam tratamento

medicamentoso em longo prazo. A radioterapia externa raramente é indicada para tratamento do prolactinoma, sendo reservada

aos casos de falha na resposta com AD e quando não foi possível a cura com a cirurgia ou, mais raramente, no prolactinoma

maligno.

Na gestação, em pacientes com micro e macroprolactinomas restritos à sela túrcica, está indicada a interrupção do AD após o

diagnóstico de gravidez, enquanto naquelas com macroprolactinoma (principalmente nas que não operaram antes da gravidez), o

uso de BRC durante todo período gestacional é necessário. Uma vez que a dosagem sérica de PRL não é recomendada para

controle e seguimento clínico, a avaliação clínica deve priorizar presença dos sinais e sintomas de crescimento tumoral. A

realização de RM de sela túrcica sem contraste está indicada na presença de cefaleia e/ou alterações visuais durante a gestação. Na

presença de crescimento do tumor, deve-se retornar com a BRC. Raramente há necessidade de interrupção da gravidez ou cirurgia

(preferencialmente no 2º trimestre) na ausência de resposta medicamentosa. No pós-parto, a RM de sela túrcica deve ser realizada

para detectar possível aumento do tumor. A amamentação é permitida nas pacientes que não apresentarem intercorrências na

gestação.