Hipercortisolismo

INTRODUÇÃO

A síndrome de Cushing (SC) é de nida como um estado decorrente da exposição prolongada e inapropriada a excessivas

quantidades de cortisol.

ETIOLOGIA

A SC tem etiologias variadas, sejam elas endógenas ou exógenas. As causas exógenas são as mais frequentes e decorrem

principalmente do uso crônico de corticosteroides. As causas endógenas podem ser ACTH-dependentes ou ACTH independentes,

em uma distribuição de cerca de, respectivamente, 84% e 16% dos casos. A doença de Cushing (DC) é a etiologia endógena mais

frequente, causada pela produção excessiva de ACTH pelas células corticotró cas da adeno-hipó se. Há predomínio em mulheres,

em uma relação homem:mulher de cerca de 1:8. Em geral a DC apresenta-se como doença isolada, contudo, excepcionalmente,

faz parte da neoplasia endócrina múltipla do tipo 1 (NEM-1), podendo ser a manifestação dessa síndrome poliglandular.

 

DISTRIBUIÇÃO DAS ETIOLOGIAS ENDÓGENAS DA SÍNDROME DE CUSHING

CAUSAS ACTH-DEPENDENTES (84%) DISTRIBUIÇÃO RELATIVA

Doença de Cushing (adenoma hipo sário) 70%-80%

Doença de Cushing (carcinoma hipo sário) < 1%

Hiperplasia de células corticotró cas < 1%

Síndrome de secreção ectópica de ACTH 10%-15%

Síndrome de secreção ectópica de CRH < 1%

Síndrome de secreção ectópica de ACTH e CRH 1%

Tumores ectópicos secretores de bombesina < 1%

Fonte secretora de ACTH de origem não identi cável 6%

CAUSAS ACTH-INDEPENDENTES (16%) DISTRIBUIÇÃO RELATIVA

Carcinomas adrenais 40%

Adenomas adrenais 60%

Hiperplasia adrenocortical macronodular (clássica) < 1%

Hiperplasia adrenocortical macronodular (por expressão aberrante de receptores) < 1%

Doença adrenal nodular pigmentada primária (PPNAD) < 1% Dentre as causas de SC ACTH-dependentes, uma das mais frequentes é a secreção de ACTH por vários tumores. Os carcinomas

pulmonares produtores de ACTH são predominantemente encontrados em homens, com pico de incidência entre 40 e 60 anos.

As causas de SC ACTH-independentes correspondem a cerca de 15% a 20% dos casos. Nesse grupo, encontram-se as

patologias de origem adrenal, como adenomas, carcinomas e algumas formas de hiperplasias. Diferentemente do que ocorre em

adultos, nos quais as principais etiologias da SC são as ACTH-dependentes, as causas adrenais são as responsáveis por

aproximadamente 65% dos casos de SC na infância. Os carcinomas são quase 4 vezes mais frequentes que os adenomas nessa

faixa etária.

Em adultos, os adenomas adrenais são as principais lesões causadoras de SC ACTH-independente, correspondendo a

aproximadamente 60% dos tumores adrenais secretores de cortisol. Os adenomas adrenais geralmente são de pequeno tamanho

(< 3 cm), diferentemente dos carcinomas adrenais, que, com frequência, são tumores de maiores dimensões à ocasião do seu

diagnóstico, em sua maioria atingindo valores acima dos 6 cm. Os carcinomas adrenais que levam à SC perfazem uma parcela

menor das causas de SC ACTH-independente (40% casos). Esse tipo tumoral pode, em até cerca de 10% dos casos, apresentar-se

com nódulos adrenais bilaterais. Outras patologias de origem adrenal podem cursar com SC, como é o caso da hiperplasia

adrenocortical macronodular. Classicamente, essa forma de hiperplasia bilateral cursa com a presença de pelo menos 1 nódulo

adrenal de tamanho variável e pode ser encontrada em 10% a 40% dos pacientes com DC. Os indivíduos mais frequentemente

acometidos com essa forma de hiperplasia adrenal são os mais idosos e com duração de doença hipo sária mais elevada. Outra

forma muito rara de hiperplasia adrenal que pode ser responsável pelo surgimento da SC é a doença adrenal nodular pigmentada

primária (PPNAD – primary pigmented nodular adrenal disease).

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

As manifestações clínicas da SC são inúmeras, podendo envolver diversos sistemas. Esses achados podem variar entre os

indivíduos acometidos e em função da gravidade da doença apresentada. De maneira geral, não é possível uma distinção clínica

completa entre os tumores de origem adrenal, hipo sária ou os de origem ectópica.

 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA SÍNDROME DE CUSHING

 

Gerais

Deposição supraclavicular de gordura

Fáscies de lua cheia

Ganho de peso

Giba

Obesidade

Troncular

Generalizada

Cutâneas e de anexos cutâneos

Acne

Adelgaçamento cutâneo

Contusões fáceis

Estrias violáceas, > 1 cm de espessura

Hiperpigmentação cutânea

Hirsutismo

Hipertricose

Pletora

Prejuízo na cicatrização de feridas

Queda de cabelo

Endócrino-metabólicas

Alteração na função tireoidiana

Alteração no metabolismo glicídico

Diabetes

Intolerância oral à glicose

Baixa estatura

Dislipidemia

Hipogonadismo hipogonadotró co

Diminuição de libido

Impotência

Irregularidade menstrual

Virilização

Aumento peniano

Clitoromegalia

Incremento da pili cação corporal

Musculares e osteoarticulares

Dor óssea

Fraqueza muscular, principalmente proximal

Lombalgia

Miofasciculação

Necrose asséptica da cabeça do fêmur

Neuropsiquiátricas

Disfunções neurológicas

Alterações na memória

Cefaleia

Disfunção cognitiva

Insônia

Disfunções psiquiátricas

Labilidade emocional

Paranóia

Psicose

Nefrológicas

Nefrolitíase

Poliúria

Oftalmológicas

Alterações no campo

visual Catarata

Glaucoma

Quemose

Outros sistemas

Edema periférico

Eventos tromboembólicos

Hipertensão arterial sistêmica

Imunossupressão

Infecções

Massa abdominal

 

DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR

O primeiro passo para o diagnóstico etiológico da SC é a con rmação do hipercortisolismo. Para tanto, vários testes podem ser

realizados, como representado na tabela a seguir. Uma vez con rmado o hipercortisolismo, deve-se prosseguir com a investigação

da etiologia da SC.

O teste de Liddle auxilia na diferenciação entre DC e as causas adrenais e ectópicas. No caso da DC, ocorre supressão do

cortisol para níveis menores que 50% do basal. Já no caso das causas adrenais ou dos tumores ectópicos, essa queda não ocorre ou

é de menor magnitude. Contudo, nem sempre esse texto consegue diferenciar com certeza a DC dos tumores ectópicos,

especialmente dos carcinoides. Isso porque tais tumores podem, em 50% a 90% dos casos, apresentar uma resposta ao Liddle II

semelhante à DC, o que deixa dúvidas quanto ao diagnóstico etiológico. Nesses casos, o exame de imagem pode ser de grande

auxílio.

TESTES DIAGNÓSTICOS PARA A CONFIRMAÇÃO DO HIPERCORTISOLISMO

 

TESTE DE SUPRESSÃO NOTURNA COM 1 mg DEXAMETASONA (DOSAGEM DE CORTISOL PLASMÁTICO)

• Geralmente utilizado como screening

• Procedimento: ingesta de 1 mg de dexametasona às 23 horas de um dia, com coleta de cortisol plasmático às 8 horas do

dia seguinte.

• Resposta nomal: cortisol plasmático <1,8 μh/dL.

• Resultado positivo: cortisol plasmático > 1,8 μh/dL.

○ Falso-positivos: obesidade, estresse, alcoolismo, doenças psiquiátricas (anorexia nervosa, depressão, mania), doenças

agudas, uso de carbamazepina/Rifampicina/fenitoína/troglitazona (aumentam a metabolização hepática de

dexametasona), hipertireoidismo/gravidez/estrogênios orais/contraceptivos orais (aumentam a proteína ligadora de

corticoide – CBG, elevando o cortisol total), insu ciência renal (baixa absorção intestinal da dexametasona).

○ Falso-negativos: hepatopatias crônicas e uso de drogas que reduzam a metabolização hepática da dexametasona,

hipercortisolismo cíclico.

TESTE DE SUPRESSÃO NOTURNA COM 1 mg DEXAMETASONA (DOSAGEM DE CORTISOL SALIVAR)

• Procedimento: ingesta de 1 mg de dexametasona às 23 horas de um dia, com coleta de cortisol salivar às 8 horas do dia

seguinte.

• Resposta normal: cortisol salivar <0,1 μh/dL.

• Resultado positivo: cortisol salivar > 0,1 μh/dL.

TESTE DE LIDDLE I (DOSAGEM DE CORTISOL PLASMÁTICO)

• Geralmente utilizado quando o teste com 1 mg de dexametasona for anormal (mas alguns centros utilizam-no de rotina na

investigação do hipercortisolismo).

• Procedimento: ingesta de 0,5 mg dexametasona de 6/6 horas, por 2 dias, com coleta de cortisol plasmático 6 horas após a

última dose.

• Resposta normal: cortisol plasmático < 1,8 μh/dL.

• Resultado positivo: cortisol plasmático > 1,8 μh/dL.

○ Falso-positivos: os mesmos do teste de supressão com 1 mg de dexametasona, com exceção da obesidade.

○ Falso-negativos: os mesmos do teste de supressão com 1 mg de dexametasona.

TESTE DE LIDDLE I (DOSAGEM DE CORTISOL LIVRE URINÁRIO) (CLU)

• Procedimento: ingesta de 0,5 mg de dexametasona de 6/6 horas, por 2 dias, com início da coleta de cortisol na manhã do

segundo dia do teste.

• Resposta normal: CLU < 10,0 μh/dL.

• Resultado positivo: CLU > 10,0 μh/dL.

DOSAGEM DO CORTISOL LIVRE URINÁRIO

• Avalia a fração não ligada do cortisol (não sendo in uenciada por situações de aumento da CBG).

• Técnica (mais utilizada): cromatogra a líquida de alta pressão (HPLC).

• Procedimento: coleta de urina de 24 horas.

○ Requer pelo menos 3 coletas para que possa haver diminuição do risco de falso-negativos.

• Resposta normal: CLU dentro dos valores de referência (VR) para o ensaio.

• Resultado positivo: CLU acima dos VR para o ensaio em pelo menos 2 a 3 amostras coletadas.

○ Falso-positivos: depressão, ansiedade crônica, síndrome dos ovários policísticos, obesidade, alcoolismo, uso de

carbamazepina/feno brato (reação cruzada no ensaio), gestação, doenças crônicas, uso de corticoides exógenos (reação

cruzada se o ensaio utilizado for por radioimunoensaio ou por imunometria).

○ Falso-negativos: doença branda, hipercortisolismo intermitente.

DOSAGEM DO CORTISOL PLASMÁTICO DA MEIA-NOITE

• Procedimento:

○ Requer internação do paciente por pelo menos 48 horas antes da coleta do exame.

○ Acesso venoso deve ser obtido muito tempo antes da coleta.

○ Paciente deve ser orientado a ir dormir por volta das 22 horas.

○ Idealmente, o paciente deve permanecer dormindo durante a coleta (diminuir o risco de elevação dos níveis de cortisol

com o susto). Caso o paciente desperte, a coleta deve ser realizada 5 minutos depois.

• Resposta normal: cortisol plasmático < 0,28 μh/dL.

• Resultado positivo: cortisol plasmático > 0,28 μh/dL.

○ Falso-positivos: doença aguda (sepse, insu ciência cardíaca).

DOSAGEM DO CORTISOL SALIVAR DA MEIA-NOITE

• Alta correlação com o cortisol livre plasmático.

• Não requer hospitalização para coleta.

• Há grande variação entre ensaios, sendo necessária validação para cada laboratório.

• Útil para avaliação de hipercortisolismo intermitente/cíclico, coletando amostra durante os sintomas.

• Resposta normal: cortisol salivar < 1,8 μh/dL.

• Resultado positivo: cortisol salivar > 1,8 μh/dL.

○ Falso-positivos: estresse, sangramento gengival, gengivite.

 

ALTERAÇÕES EM EXAMES COMPLEMENTARES

 

ALTERAÇÕES EM EXAMES COMPLEMENTARES NA SÍNDROME DE CUSHING

Aceleração da idade óssea Hipercalciúria

Alcalose Hiperglicemia

Anemia Hiper-homocisteínemia

Anormalidades ecocardiográ cas Hipernatremia

Anormalidades eletrocardiográ cas Hipocalemia

Diminuição da secreção de GH Osteopenia

Diminuição do LH, FSH, estradiol/testosterona Osteoporose

Diminuição do TSH Redução de HDL-colesterol

Elevação de triglicerídeos

Fraturas ósseas

Espontâneas

Patológicas

 

Como já mencionado, a maioria dos tumores hipo sários secretores de ACTH consiste em microadenomas (< 1 cm), restritos à

adeno-hipó se. Nesses casos, a realização de ressonância magnética (RM) com sequências em menores intervalos de tempo (ditas

dinâmicas ou FLAIR) pode contribuir para melhor identi cação dessas pequenas lesões, que geralmente são hipointensas e não

captantes de gadolíneo. Apesar de a RM ser o exame de imagem de escolha para avaliação da DC, sua sensibilidade não é muito

boa: apenas cerca de 55% dos tumores são identi cados. Nesses casos em que a investigação laboratorial sugere DC, mas a RM

não mostra tumor hipo sário, se encontra indicada a realização do cateterismo do seio petroso inferior, com dosagem de ACTH no

sangue periférico e nas amostras de sangue provenientes de ambos os seios petrosos inferiores, logo antes e após a injeção de CRH

(1 µg/kg, intravenoso) (nos tempos 1’, 3’, 5’, 10’ e 20’). Quando não disponível, pode-se utilizar o DDAVP (10 µg, intravenoso). Com o auxílio desse procedimento invasivo, tenta-se comprovar que os níveis de ACTH estão muito mais elevados no sangue do seio

petroso inferior do lado em que se encontra o microadenoma hipo sário que no lado contralateral e que o sangue periférico.

No caso da SC de origem adrenal, a tomogra a computadorizada (TC) de abdome é superior à RM para detalhamento

espacial do tumor. Entretanto, nem mesmo esse exame tem a capacidade de diferenciar com certeza absoluta um adenoma de um

carcinoma de origem adrenal. Achados que podem sugerir que a massa adrenal corresponda a um carcinoma são tamanho maior

que 6 cm, a presença de invasão vascular e/ou linfática e o achado de metástase extra-adrenal. Essa diferenciação acabará sendo

feita por meio da avaliação peroperatória e pela histopatologia da peça cirúrgica.

Se a suspeita diagnóstica recair sobre tumores ectópicos produtores de ACTH e/ou CRH, os exames de imagem que devem ser

realizados são a TC e/ou RM de pescoço, tórax e abdome. No caso da TC, deve-se dar preferência aos aparelhos helicoidais de alta

resolução. Caracteristicamente, esses tumores captam contraste venoso à TC helicoidal.

Os carcinoides brônquicos são tumores de tamanho reduzido (< 1 cm), podendo não ser localizados mesmo pela TC

helicoidal. Nesses casos, um exame que pode auxiliar é a realização de cintilogra a com 111In-pentetreotida (Octreoscan®). Este

exame é útil, uma vez que alguns desses tumores expressam receptores para somatostatina.

Algoritmo de investigação de hipercortisolismo.

 

TRATAMENTO

A SC exógena deve ser tratada com a suspensão do corticoide, e os cuidados pertinentes à forma e à velocidade de retirada da

droga devem ser rigorosamente tomados.

O tratamento da SC endógena depende da etiologia do hipercortisolismo. Caso o indivíduo acometido apresente um tumor de

origem adrenal, a conduta terapêutica apropriada é a adrenalectomia da glândula acometida. Contudo, em se tratando de um carcinoma adrenal, a taxa de sucesso apenas com a cirurgia é baixa, com ressecção completa do tumor em cerca 25% dos casos.

Assim, muitas vezes se torna necessária complementação terapêutica com radioterapia (RT) e/ou terapia medicamentosa (com

mitotano, cetoconazol, metirapona ou aminoglutetimida) que reduza o hipercortisolismo.

Em se tratando de um caso de DC, a conduta ideal é também cirúrgica, com ressecção do tumor hipo sário. Entretanto, a via

de acesso, transesfenoidal ou transcraniana, vai ser de nida principalmente pelo tamanho tumoral e sua extensão local. Se não

for possível a ressecção completa do tumor hipo sário com a cirurgia, pode ser feita segunda intervenção cirúrgica seguida de RT

ou apenas complementação da primeira cirurgia com RT.

No caso dos tumores ectópicos produtores de ACTH, a conduta com melhores taxas de resposta clínica também é a cirúrgica.

Contudo, nem sempre é possível ser realizada a ressecção do tumor em questão, como é o caso dos tumores de pequenas células

de pulmão, que muitas vezes já apresentam metástases ao seu diagnóstico. Nesses casos, pode-se tentar melhora com uso de

quimioterapia (QT), mas as taxas de resposta são insatisfatórias.

Nos casos de tumores inoperáveis ou de neoplasias ocultas com grave hipercortisolismo, a opção também pode ser o uso de

drogas hipocortisolêmicas, como o mitotano (1.500 a 9.000 mg/dia), o cetoconazol (400 a 1.200 mg/dia) e a metirapona (500 a

6.000 mg/dia). O mitotano tem uma ação adrenolítica, com destruição do córtex adrenal. Ele age também inibindo a síntese de

cortisol, assim como as demais drogas, cada uma delas com ação em uma enzima especí ca da esteroidogênese. O cetoconazol,

por sua vez, age sobre a maioria das enzimas da esteroidogênese adrenal, inibindo a biossíntese de cortisol.

Nos pacientes refratários à terapia medicamentosa, pode-se recorrer à realização de adrenalectomia bilateral para o controle

do hipercortisolismo. Não se pode esquecer que tal procedimento deve ser indicado apenas em situações nas quais a sobrevida

média prevista para o paciente em questão sobrepuje os riscos de tal procedimento.

Os pacientes com SC de origem adrenal devem ser mantidos com corticoides no pós-operatório, uma vez que a suprarrenal

contralateral ao tumor geralmente se encontra atro ada. Especial cuidado deve ser dado ao risco potencial que os pacientes com

SC subclínica têm de evoluírem com insu ciência adrenal no período pós-operatório de exérese do incidentaloma, já que a adrenal

contralateral ao tumor se encontra suprimida pelo hipercortisolismo.