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Doenças Pulmonares Intersticiais Difusas
INTRODUÇÃO
As doenças pulmonares intersticiais difusas (DPID) são heterogêneas com características clínicas,
siológicas, radiográ cas e patológicas comuns. Diversas doenças agudas e crônicas, com vários graus
de brose, são descritas nesse grupo. Embora muitas dessas doenças envolvam o espaço alveolar, os
vasos e os bronquíolos, elas são agrupadas sob a designação de doenças pulmonares intersticiais.
Existem muitas causas de DPID, mas um pequeno número de condições é responsável pela maioria
dos casos, dentre esses, brose pulmonar idiopática (FPI), pneumonia de hipersensibilidade (PH),
sarcoidose, pneumonia intersticial não especí ca (associada ou não às colagenoses), doenças
ocupacionais, pneumonia em organização e bronquiolites.
O diagnóstico diferencial é de extrema importância para que o manejo seja adequado, mesmo
que, em alguns casos, a resposta ao tratamento seja pobre e o prognóstico reservado.
ETIOLOGIA
As DPID podem ter causas conhecidas ou desconhecidas. A gura a seguir mostra as principais
entidades que compõem o grupo de DPID.
Classi cação das doenças pulmonares intersticiais utilizada nas Diretrizes de Doenças Pulmonares
Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.
CARACTERÍSTICAS DAS DPID MAIS COMUNS
IDADE
Em pacientes com idade abaixo de 50 anos, a sarcoidose e as colagenoses são as DPID mais comuns, e,
em pacientes com mais de 50 anos, a brose pulmonar idiopática predomina.
SEXO
As doenças ocupacionais e a paracoccidioidomicose são muito mais comuns em homens. A
linfangioleiomiomatose ocorre exclusivamente no sexo feminino.
HISTÓRIA FAMILIAR
Associações familiares têm sido identi cadas em algumas doenças comuns, como FPI e sarcoidose. A
pneumonia de hipersensibilidade também pode acometer indivíduos de uma mesma família, em
razão da exposição a um antígeno comum no ambiente doméstico.
TABAGISMO
Várias DPID estão diretamente relacionadas com o tabagismo, como bronquiolite respiratória,
pneumonia descamativa e histiocitose pulmonar de células de Langerhans. O tabagismo também é
fator de risco para FPI; já a PH é incomum em fumantes.
EXPOSIÇÃO AMBIENTAL E OCUPACIONAL
Diversas exposições ambientais e ocupacionais associam-se com DPID, por isso, a história de todas as
ocupações e possíveis exposições no ambiente doméstico é fundamental. As pneumoconioses
(decorrentes da inalação de poeiras inorgânicas) mais comuns são a silicose e a asbestose. A silicose
decorre mais frequentemente, de exposição em indústrias cerâmicas, de abrasivos, construção de
estradas e túneis, jateamento de areia, corte e moagem de pedras, pedreiras, fundições e escavação
de poços. A asbestose ( brose pulmonar por exposição a bras de asbesto) decorre, mais comumente,
de trabalho na indústria de brocimento (80%), fabricação de telhas e caixas-d’água, fricção (10%),
como embreagem, lonas e pastilhas de freio, e outras (10%), como mineração.
EXPOSIÇÃO A DROGAS
Mais de 400 fármacos podem resultar em DPID. Algumas drogas, principalmente os quimioterápicos,
podem causar toxicidade pulmonar semanas ou anos após a sua cessação, como podem ter a sua
toxicidade aumentada se houver exposição a altas frações de O 2. Os fármacos que mais comumente
resultam em DPID são: amiodarona, antibióticos, anti-in amatórios não esteroides (AINE), drogas
(nitrofurantoína e nilutamida) e antineoplásicos (bleomicina, bussulfano, clorambucil, ciclofosfamida,
MTX, mitomicina e nitrosureias). Os quadros podem ser agudos ou crônicos. As apresentações
histológicas são variáveis e, em geral, inespecí cas.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
O diagnóstico de DPID baseia-se em uma história clínica detalhada, dados de exame físico, exames de
imagem, avaliação funcional e exames laboratoriais.
Na ausência de quadro infeccioso ou neoplásico, pode-se diagnosticar DPID como uma síndrome
caracterizada por dispneia inicialmente ao exercício; in ltrado pulmonar intersticial bilateral,
demonstrado pela radiogra a de tórax; distúrbio ventilatório restritivo, acompanhado de redução da
capacidade pulmonar de difusão do monóxido de carbono (DLco); anormalidade do gradiente
alveoloarterial de oxigênio (P[A-a]O2) ao repouso ou após exercício e achados histopatológicos
in amatórios e de brose.
Considerando a diversidade de entidades que causam DPID, a história e o exame físico devem ser
cuidadosamente realizados e avaliados. Exposição ocupacional/ambiental, uso de medicações,
tabagismo, sintomas articulares, são situações que devem ser priorizadas na anamnese.
Geralmente, o curso clínico das DPID é crônico, sendo a dispneia e a tosse seca as principais
queixas. Pode, entretanto, ocorrer apresentação aguda (dias a semanas), subaguda (semanas a
meses) ou recorrente.
Os aspectos do exame físico que devem ser salientados são o baqueteamento digital e os achados de
ausculta pulmonar.
• Baqueteamento digital: é encontrado em 30% a 50% dos casos de brose pulmonar idiopática
e em casos de pneumonia de hipersensibilidade crônica, o que se correlaciona com pior
prognóstico.
• Ausculta pulmonar: estertores nos, profusos e intensos (em velcro), audíveis nas bases
pulmonares, indicam, em geral, doenças brosantes, tais como pneumonia intersticial usual,
inespecí ca com brose e pneumonia de hipersensibilidade crônica. São incomuns nas doenças
pulmonares granulomatosas. Outro ruído adventício de destaque são os grasnidos. São sons
semelhantes aos emitidos pelas gaivotas, audíveis ao nal da inspiração. Indicam bronquiolite e
doença peribronquiolar, sendo importante achado na pneumonia de hipersensibilidade.
Os pacientes com DPID podem apresentar queixas de comprometimento sistêmico antes dos sintomas
respiratórios. Entretanto, em algumas doenças do colágeno, o quadro pulmonar pode preceder em
meses ou anos a manifestação da doença reumática. Em todo paciente com DPID de causa inaparente,
achados de colagenoses devem ser pesquisados, especialmente em mulheres com menos de 50 anos
de idade. Eles englobam rigidez matinal prolongada, edema articular, fenômeno de Raynaud, fotossensibilidade, rash facial, olhos secos, boca seca, úlceras orais/genitais, edema mãos/braços,
engrossamento da pele, ulcerações nos dedos, disfagia/pirose, di culdade para levantar da cadeira,
subir escadas ou pentear os cabelos.
Sintomas de re uxo gastroesofágico sugerem esclerodermia, doença mista do tecido conjuntivo
e bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOOP) ou brose pulmonar por aspiração.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Os exames laboratoriais geralmente trazem poucas informações na investigação das DPID. Exames de
rotina incluem hemograma, eletrólitos séricos, ureia e creatinina, elementos anormais do sedimento
(EAS), testes de função hepática, cálcio sérico e, em casos selecionados, a detecção de autoanticorpos
e outros.
A eosino lia pode estar presente na pneumonia eosinofílica, na sarcoidose, na toxicidade a
drogas e nas vasculites. Hipercalcemia pode ser encontrada na sarcoidose e na linfangite
carcinomatosa, nesta, como síndrome paraneoplásica. A enzima conversora de angiotensina não é
especí ca para sarcoidose e não deve ser usada isoladamente para decisões terapêuticas. A pesquisa
de autoanticorpos deve ser realizada na suspeita de associação com doença do colágeno. Entretanto,
títulos baixos de fator antinúcleo (FAN) e fator reumatoide (FR) são inespecí cos. Na suspeita de
vasculite, a dosagem de anticorpo anticitoplasma de neutró lo (ANCA) deve ser solicitada. Pesquisa
de precipitinas para antígenos de mofos e pássaros não é disponível no Brasil.
Nas doenças agudas, de até 3 semanas de evolução, causas infecciosas são frequentemente
consideradas e tratadas empiricamente. A bronco broscopia com biópsia transbrônquica e o lavado
broncoalveolar podem dar informações relevantes tanto nas doenças infecciosas, como nas não
infecciosas. Caso a resposta não seja adequada, e os dados obtidos pela broncoscopia sejam
inconclusivos, a indicação de biópsia pulmonar cirúrgica deve ser rapidamente considerada para
permitir o diagnóstico e tratamento de diversas entidades, especialmente as de apresentação aguda
com rápida evolução para insu ciência respiratória, tais como a pneumonia intersticial aguda
idiopática (síndrome de Hamman-Rich), pneumonia em organização criptogênica, pneumonia
eosinofílica aguda, pneumonia de hipersensibilidade, toxicidade pulmonar por drogas e vasculites.
DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR
RADIOGRAFIA DE TÓRAX
É o primeiro exame de imagem para investigação das DPID. Entretanto, tem limitações, podendo ser
normal em 10% a 15% dos pacientes sintomáticos. Nas doenças brosantes, nas fases mais
avançadas, além do in ltrado reticular difuso e faveolamento, pode-se observar diminuição dos
volumes pulmonares associada à distorção parenquimatosa. A presença de in ltrado reticular difuso,
com preservação de volumes pulmonares ou mesmo sinais de hiperinsu ação, deve levar à suspeita
de doença cística ou de doença que resulta em obstrução ao uxo aéreo ou en sema associado.
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ALTA RESOLUÇÃO (TCAR)
Apresenta sensibilidade de 94% e especi cidade de 96% na detecção das DPID, podendo ser
considerada a macroscopia pulmonar. É utilizada também como guia de tipo e local da biópsia, e,
eventualmente, acrescenta informações quanto à atividade da doença e seu prognóstico.
O reconhecimento dos principais padrões tomográ cos (consolidações, vidro fosco, padrão
reticular, nodular, cístico, em mosaico) e sua distribuição (central ou periférica; unilateral ou bilateral;
terço superior, médio ou inferior) auxilia a estreitar os diagnósticos diferenciais das DPID. De modo
geral, as doenças granulomatosas, como a sarcoidose e a silicose, predominam em lobos superiores.
As doenças brosantes, como FPI, asbestose e doenças pulmonares intersticiais associadas às
colagenoses, predominam em lobos inferiores.
Algumas DPID envolvem mais as regiões medulares dos pulmões (paracoccidioidomicose,
hemorragias alveolares, edema pulmonar), enquanto outras afetam a periferia dos pulmões (FPI,
pneumonia eosinofílica crônica, BOOP e outras).
Outros achados associados devem ser observados: derrame pleural é encontrado em
colagenoses, lesões por drogas ou, mais comumente, na carcinomatose linfática. Também podem ser
observadas placas pleurais acompanhando a asbestose, sendo conclusivas para o diagnóstico.
Os padrões tomográ cos reticulares nas DPID podem ser classi cados em septal e não septal. O
padrão reticular septal apresenta espessamento dos septos interlobulares (linhas de Kerley). É
observado no edema intersticial pulmonar, na carcinomatose linfática e em diversas outras condições,
como na sarcoidose. O padrão reticular não septal (irregular) indica, em geral, brose intralobular,
sendo típico das doenças intersticiais brosantes, tais como FPI, PH crônica, pneumonia intersticial
inespecí ca e outras. Nódulos e árvore em brotamento indicam envolvimento bronquiolar in amatório ou infeccioso. Espaços císticos são observados em diversas condições, especialmente na
granulomatose de células de Langerhans, linfangioleiomiomatose e pneumonia intersticial linfoide.
Faveolamento indica doença brosante em fase avançada. Consolidação refere-se ao aumento da
atenuação do parênquima pulmonar com perda das silhuetas vasculares. Nas opacidades em vidro
fosco, os vasos de fundo permanecem visíveis. Essas opacidades re etem doenças intersticiais ou de
preenchimento alveolar incompleto. Consolidação e vidro fosco sugerem doença não brosante,
devendo o diagnóstico histológico ser buscado em razão de maior chance de tratamento bem-
sucedido.
Diversas DPID têm aspecto tomográ co altamente sugestivo, permitindo imediata suspeita
diagnóstica. Na FPI, existem opacidades lineares irregulares (padrão reticular) de distribuição em
crescente na região subpleural e predominando nas bases, além de faveolamento. Na pneumonia de
hipersensibilidade aguda ou subaguda, nódulos centrolobulares mal-de nidos são característicos,
podendo se associar a áreas de vidro despolido e áreas com aprisionamento de ar, re etindo a
bronquiolite.
Na sarcoidose, além de adenomegalias hilares e mediastinal, pode haver distribuição de nódulos
ao longo de feixe broncovascular e nas regiões subpleurais.
ECG E ECOCARDIOGRAMA COM ESTIMATIVA DA PRESSÃO DA ARTÉRIA PULMONAR
São importantes em diversas condições. Hipertensão pulmonar pode signi car comprometimento da
circulação pulmonar ou doença avançada, de pior prognóstico.
PROVAS DE FUNÇÃO PULMONAR
A redução dos volumes pulmonares resulta, classicamente, em padrão restritivo nas DPID. A difusão,
medida pelo monóxido de carbono (CO)/difusão do monóxido de carbono (DCO), é um teste sensível,
podendo sugerir DPID, mesmo na ausência de achados radiológicos, como ocorre nas colagenoses. Nas
doenças intersticiais de modo geral, mas especialmente nas brosantes, há hipoxemia que se agrava
com o esforço, o que pode ser facilmente mensurado por oximetria digital em repouso e após exercício
de degrau em consultório, feito por 3-4 minutos.
A avaliação da função pulmonar é importante para diagnóstico precoce, para predição do
prognóstico e para acompanhamento da doença e a resposta ao tratamento. Em pacientes com
dispneia e exames de imagem normais, a presença dos achados funcionais clássicos pode resultar em indicação de biópsia pulmonar. Na FPI e na PH crônica, saturação de esforço abaixo de 90% e difusão
do CO < 40% indicam pior prognóstico. Na FPI, variações signi cativas (± 10%) na capacidade vital
forçada, após 6 meses de tratamento, correlacionam-se com a sobrevida.
As DPID geralmente apresentam padrão restritivo, porém a associação com en sema pode
manter os volumes pulmonares normais. Quando o padrão for obstrutivo, suspeitar de doenças que
comprometem a região peribronquiolar como paracoccidioidomicose, sarcoidose, carcinomatose
linfática ou que se associam a padrão cístico como a linfangioleiomiomatose (LAM), ou com asma
(pneumonia eosinofílica crônica, síndrome de Churg-Strauss). O tabagismo é um fator confundidor
frequente, podendo resultar em DPOC associada.
LAVADO BRONCOALVEOLAR
O papel do lavado broncoalveolar (LBA) no diagnóstico e manejo do paciente com DPID ainda não é
bem de nido, motivo pelo qual não é realizado de forma rotineira. Este pode ser útil na elaboração
dos diagnósticos diferenciais em associação a dados clínicos e de imagem. O achado de linfocitose no
LBA com relação CD4/CD8 > 3,5 associada a quadro clínico e radiográ co sugestivo pode de nir o
diagnóstico de sarcoidose. Na PH, linfocitose importante (> 30% na contagem diferencial) é a regra.
Outras condições, como a FPI, podem resultar em elevação dos neutró los, e, ocasionalmente,
eosinó los. Nas pneumonias eosinofílicas, pode inexistir eosino lia sanguínea, mas os eosinó los
serão muito elevados no LBA.
BIÓPSIA PULMONAR
A biópsia pulmonar não é necessária em todos os casos, mas, quando indicada, é fundamental que
seja analisada por patologista especializado em pulmão e correlacionada com dados clínicos, de
imagem e dados laboratoriais para se chegar ao diagnóstico de nitivo.
Cerca de 40% dos casos de DPID exigem biópsia para con rmação diagnóstica. O tecido
pulmonar pode ser obtido por meio de bronco broscopia com biópsia transbrônquica,
minitoracotomia ou por cirurgia videoassistida.
BIÓPSIA PULMONAR TRANSBRÔNQUICA (BTB)
A biópsia transbrônquica tem maior rendimento nas doenças com envolvimento do feixe
broncovascular, como a sarcoidose e a carcinomatose linfática, nas doenças infecciosas, na pneumonia de hipersensibilidade aguda e subaguda, na BOOP (diagnóstico aceito com quadro clínico e
tomográ co típicos), na silicose e na proteinose alveolar. Os achados podem ser conclusivos, p. ex.,
encontro de abundantes partículas de sílica, ou permitem o diagnóstico de correlação como
granulomas bem formados com os demais dados na sarcoidose, ou malformados com exposição
relevante na pneumonia de hipersensibilidade. O achado de brose na biópsia transbrônquica (BTB) é,
em geral, destituído de signi cado diagnóstico.
BIÓPSIA PULMONAR CIRÚRGICA (BPC)
A morbidade e o rendimento da biópsia obtida por toracotomia aberta ou videoassistida são
semelhantes. As vantagens da cirurgia videoassistida são a melhor visualização do parênquima
pulmonar e a possibilidade de retirada de amostras de locais distintos e distantes. Em pacientes com
DPID de evolução aguda, em ventilação mecânica, em insu ciência respiratória grave que não toleram
o colapso pulmonar necessário para a cirurgia videoassistida, a melhor opção é a toracotomia. A
biópsia pulmonar cirúrgica é mais comumente indicada nas DPID brosantes, na suspeita de
vasculites e bronquiolites.
É recomendada a retirada de amostras de, no mínimo, dois locais diferentes, uma de local normal
ou com pouco comprometido e a segunda amostra de local com alterações moderadas. As áreas com
doença muito avançada à TCAR devem ser evitadas, pois, geralmente, mostram alterações bróticas
inespecí cas, não sendo possível de nir um padrão histopatológico.
A biópsia pulmonar não deve ser indicada se a TCAR de tórax mostrar sinais difusos de pulmão
em fase terminal, apenas com sinais de brose já estabelecida, com faveolamento e bronquiectasias
de tração. A biópsia pulmonar trará poucas informações e, nessa fase, provavelmente, o paciente não
terá benefício com o tratamento. A biópsia também não está indicada na presença de insu ciência
respiratória grave (exceto em casos de doença aguda) e nos pacientes com risco cardiovascular
elevado.
Fluxograma para diagnóstico das DPID.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Amplia-se quando se trata de hospedeiro imunocomprometido, incluindo então diversas condições
infecciosas e não infecciosas. A investigação quanto aos fatores de risco e testes diagnósticos para
infecção por vírus da imunode ciência humana (HIV) deve ser rotineira.
PRINCIPAIS CAUSAS DE DOENÇAS PULMONARES INTERSTICIAIS DIFUSAS
PNEUMONIAS INTERSTICIAIS IDIOPÁTICAS
O diagnóstico de FPI pode ser feito clinicamente, preenchidas todas as condições a seguir:
• Idade acima de 50 anos.
• Exclusão de causas possíveis ou conhecidas para doença intersticial, tais como drogas, exposições
ambientais/ocupacionais e colagenoses.
• Estertores inspiratórios bibasilares.
• Distúrbio funcional restritivo e/ou de troca gasosa em repouso ou exercício e/ou DCO reduzida.
• TCAR mostrando in ltrado reticular bibasilar com faveolamento e ausência de achados sugestivos
de outras doenças ( brose central, nódulos centrolobulares, vidro fosco fora das áreas de brose,
placas pleurais etc.).
As pneumonias intersticiais idiopáticas são um grupo heterogêneo de doenças pulmonares de causa
desconhecida, decorrentes de dano ao parênquima pulmonar, resultando em graus variáveis de
in amação e brose. As lesões de padrão descamativo (pneumonia intersticial descamativa e
bronquiolite respiratória associada à doença intersticial pulmonar), caracterizadas por acúmulo de
macrófagos nos alvéolos e bronquíolos respiratórios, são incluídas na classi cação das pneumonias
intersticiais idiopáticas, porém a maioria dessas lesões decorre do tabagismo.
Das pneumonias intersticiais idiopáticas destacam-se as seguintes entidades:
PNEUMONIA INTERSTICIAL USUAL (PIU)
É caracterizada por áreas de brose intercaladas com áreas de parênquima normal, focos de brose
ativa (denominados focos broblásticos), faveolamento e distribuição da brose nas regiões
subpleurais. A PIU é o substrato anatomopatológico da brose pulmonar idiopática, mas pode,
eventualmente, ter outras causas.
PNEUMONIA INTERSTICIAL INESPECÍFICA (PINE)
É caracterizada por in amação e/ou brose de distribuição homogênea. É a pneumonia intersticial
mais comum em portadores de colagenoses e é também expressão frequente de lesão pulmonar por
drogas.
PNEUMONIA EM ORGANIZAÇÃO (PO, OU BRONQUIOLITE OBLITERANTE COM PNEUMONIA
ORGANIZADA – BOOP)
Caracteriza-se por brose intraluminal em organização nos espaços aéreos distais e in amação
intersticial. A BOOP pode não ter causa aparente (idiopática) ou ser decorrente do uso de fármacos ou
de colagenoses, além de diversas situações menos frequentes. A pneumonia intersticial usual tem
prognóstico sombrio.
PNEUMONIA INTERSTICIAL AGUDA (PIA)
É um termo usado para uma lesão pulmonar aguda de causa desconhecida caracterizada clinicamente
por insu ciência respiratória aguda com in ltrados pulmonares bilaterais e histologicamente por
dano alveolar difuso, uma combinação antigamente denominada síndrome de Hamman-Rich. Biópsia
pulmonar é necessária para o diagnóstico.
PNEUMONIA INTERSTICIAL BRONQUIOLOCÊNTRICA (PIB)
Caracteriza-se por uma combinação de brose e in amação, em proporções variáveis, nas regiões
peribronquiolares. Metaplasia bronquiolar e achados de agressão bronquiolar são comumente
associados. As causas mais comuns são microaspiração de suco gástrico, por re uxo, e inalação de
antígenos, na pneumonia de hipersensibilidade.
A sobrevida de portadores de brose pulmonar idiopática situa-se entre 3 e 5 anos, enquanto, em
pacientes com pneumonia intersticial inespecí ca, a sobrevida é maior. O prognóstico é excelente em
portadores de BOOP.
MANEJO
O tratamento da FPI é em geral de suporte. Antioxidantes, como a acetilcisteína, são prescritos com
frequência, mas estudos de nitivos sobre sua e cácia devem ser disponíveis em breve. Novos
tratamentos, como a pirfenidona, estão sendo testados em ensaios internacionais.
A PINE associada às colagenoses, a forma mais comum de apresentação, é tratada quando existe
repercussão clínica e funcional relevante, ou quando a TC de tórax mostra lesões extensas. O
tratamento farmacológico envolve a utilização de imunossupressores associados a corticosteroides.
A PO idiopática ou criptogência em geral responde bem ao uso de prednisona, dada inicialmente
na dose de 05 a 0,75 mg/kg e reduzida progressivamente nos próximos seis meses. A PIA é tratada
com metilprednisolona 40-60 mg intravenosa (IV) a cada 6 horas, por 7-10 dias, com redução
posterior. A mortalidade situa-se em torno de 65% dos casos. A PIB não responde ao tratamento
farmacológico, sendo essencial o afastamento ou o tratamento da causa, como o re uxo
gastroesofágico.
DOENÇAS PULMONARES GRANULOMATOSAS
As doenças pulmonares granulomatosas difusas representam um grupo de enfermidades
heterogêneas com achado histopatológico comum de formação de granulomas. O conjunto de métodos e de análises imunológicas, histopatológicas e clínico-radiológicas permite discriminar
diferentes enfermidades com apresentação muitas vezes semelhantes, mas com etiologias e
prognósticos distintos. Além da sarcoidose, muitas outras doenças apresentam-se com formação
granulomatosa e nem sempre o diagnóstico diferencial é realizado. Salienta-se, a seguir, algumas
dessas enfermidades, as quais apresentam características clínico-radiológicas similares, gerando
di culdades na sua diferenciação.
PNEUMONIA DE HIPERSENSIBILIDADE
Pneumonia ou pneumonite de hipersensibilidade (PH) é uma síndrome complexa causada pela
exposição a diversas pequenas substâncias orgânicas, que ocorre em indivíduos suscetíveis, os quais
apresentam uma resposta imune exagerada nas pequenas vias aéreas e parênquima pulmonar. A
pneumonia de hipersensibilidade no Brasil, em geral, decorre de exposição a pássaros ou mofo no
ambiente doméstico ou no trabalho, e a isocianatos, na indústria ou uso de tintas.
O diagnóstico de pneumonia de hipersensibilidade é feito por associação de diversos achados:
• Exposição identi cada por história, especialmente se o afastamento resulta em melhora clínica e o
contato, em piora ou surgimento de sintomas. Pássaros e mofo visível são os maiores fatores de
exposição.
• Achados clínicos, radiológicos e funcionais compatíveis. A TCAR é de grande utilidade se revelar
dois ou três dos seguintes achados: opacidades em vidro despolido, nódulos centrolobulares,
perfusão em mosaico; brose pode ser predominante.
• LBA: linfocitose.
• Histopatologia compatível ou conclusiva: granulomas malformados, não caseosos, pneumonia
intersticial com predomínio peribronquiolar, bronquiolite; achados de brose. A biópsia com
achados característicos pode ser isoladamente conclusiva.
São descritas apresentações aguda, subaguda e crônica, mas esta classi cação não é completamente
adequada, pois os critérios para entendimento da latência entre a exposição ao antígeno e o
aparecimento da doença ainda são incertos, podendo ou não representar diferentes estágios da
doença.
PH aguda caracteriza-se por uma síndrome in uenza like, que usualmente ocorre poucas horas
após a exposição ao antígeno, podendo desaparecer espontaneamente e reaparecer com nova exposição. A tomogra a de tórax pode ser normal; quando alterada, evidencia achados de vidro fosco
ou pequenos nódulos mal de nidos. PH subaguda costuma resultar de baixas e repetidas exposições
aos antígenos, sendo caracterizada por dispneia, fadiga e tosse insidiosas, com ou sem febre, sendo,
em geral, uma enfermidade progressiva. Os achados tomográ cos são de vidro fosco, nódulos mal
de nidos, padrão em mosaico e aprisionamento aéreo. PH crônica pode ocorrer nos pacientes cujo
diagnóstico de PH aguda e/ou subaguda não foi realizado com progressão da doença. A apresentação
clínica é de dispneia progressiva e tosse, fadiga e perda de peso. Devido ao considerável número de
casos com sobreposição de PH subaguda e crônica, o padrão tomográ co é muito variável. Vidro fosco
ou nódulos mal de nidos e áreas de padrão em mosaico, associados à brose, podem ser observados.
As provas de função pulmonar costumam mostrar padrão restritivo com diminuição da difusão
de CO.
Pacientes com PH aguda raramente necessitam ir à biópsia. PH subaguda, independentemente
da etiologia, é caracterizada por pneumonite intersticial granulomatosa bronquiolocêntrica. O
processo in amatório é predominantemente de linfócitos. Os granulomas são pequenos,
malformados, não necróticos. Hiperplasia linfoide em forma de agregados linfoides
peribroncovasculares é encontrada na maioria dos pacientes. São também observadas células
gigantes com várias inclusões citoplasmáticas. Na PH crônica observa-se brose e distorção da
arquitetura sobrepostas aos achados da PH subaguda.
Manejo
O diagnóstico precoce e o afastamento da exposição representam a estratégia mais importante do
tratamento da PH. Corticoide sistêmico tem sido a droga de escolha, embora sua e cácia seja ainda
controversa. Deve ser mantido em torno de 3-6 meses nos casos de PH subaguda com evolução
favorável, mas em situações de progressão ou de PH crônica, cursos mais prolongados podem ser
necessários.
Sarcoidose é uma doença heterogênea caracterizada por granulomas sem necrose que in ltram
diversos órgãos. O pulmão está afetado na maioria das vezes e, desses casos, um percentual bastante
signi cativo apresenta comprometimento extrapulmonar. A sarcoidose exibe achados sistêmicos em
1/3 dos casos; os mais comuns são adenomegalias, lesões de pele e lesões oculares, especialmente a
uveíte, que pode preceder por anos o diagnóstico da doença. Na presença de uveíte granulomatosa, o
pneumologista deve pesquisar cuidadosamente a possibilidade de sarcoidose e tuberculose. Eritema nodoso associado à adenomegalia mediastinal e hilar bilateral, com teste de derivado proteico
puri cado (PPD) negativo, é virtualmente diagnóstico de sarcoidose. Lúpus pernio, uma lesão típica
de face, indica sarcoidose crônica. Comprometimentos sistêmicos importantes, como cardíaco,
neurossarcoidose e nefrocalcinose por hipercalciúria, possuem grande impacto no prognóstico e na
qualidade de vida. A taxa de mortalidade por sarcoidose é variável e as causas de morte são brose
pulmonar, doença neurológica e cardiológica.
SARCOIDOSE
Sarcoidose pulmonar
A sarcoidose pulmonar tem uma apresentação variável, podendo ser assintomática em número
signi cativo de pacientes, cujo diagnóstico é feito incidentalmente. Os sintomas podem ser também
inespecí cos. Tosse e dispneia costumam ocorrer. Quando há envolvimento endobrônquico pelos
granulomas, a tosse e a sibilância podem ser muito proeminentes.
O curso clínico é variável, podendo ter resolução espontânea ou ter uma evolução desfavorável,
progredindo para brose.
A sarcoidose é classi cada por estágios, segundo os achados radiológicos.
ESTÁGIOS RADIOLÓGICOS DA SARCOIDOSE
ESTÁGIO AUMENTO DE LINFONODOS DOENÇA DE PARÊNQUIMA
I Sim Não
II Sim Sem brose
III Não Sem brose
IV Sim/ Não Com brose
Manejo
Os corticosteroides são o pilar do tratamento da sarcoidose. Nos estágios I e II há uma elevada taxa de
resolução espontânea, assim, é aconselhável um período de observação, sem tratamento, por 6-12
meses, nos pacientes sem sintomas importantes. Na doença brótica (estágio IV), a doença pode estar
inativa, sendo qualquer tratamento ine caz.
Não há dúvida que pacientes com manifestações sistêmicas graves de doença ativa (neurológica,
ocular grave, cardíaca e hipercalcemia signi cativa) devem ser tratados de maneira agressiva com
corticosteroides. Estes reduzem as citocinas pró-in amatórias envolvidas na patogenia da doença. A
dose e a duração da prednisona a ser prescrita não foram padronizadas por estudos prospectivos
randomizados. A maioria dos autores sugere doses iniciais de 30-40 mg no primeiro mês, com redução
gradativa até 10 mg aos 6 meses, e posterior manutenção por mais 6-12 meses.
De 10% a 30% dos pacientes com sarcoidose têm uma forma crônica de doença, com duração
além de 2 anos. A maior preocupação, nesses casos, reside na possível progressão para brose
pulmonar irreversível ou recaída do quadro pulmonar ou em órgãos extrapulmonares com a retirada
do tratamento. Nesses pacientes, o objetivo do tratamento passa a ser a manutenção da função
pulmonar e o impedimento de recaídas com possível repercussão grave, como na sarcoidose cardíaca.
Doses entre 10-15 mg conseguem esses objetivos na maioria dos casos. Quando os corticosteroides
são ine cazes, contraindicados ou resultam em efeitos colaterais importantes, ou quando um agente
poupador de corticoide é necessário para manutenção, uma medicação de segunda linha é indicada. O
metotrexato é o mais utilizado nesta situação, na dose semanal de 10-15 mg.
Diagnóstico diferencial da sarcoidose pulmonar
A apresentação clínico-radiológica da sarcoidose pode ser muito variável. Salientamos pelo menos
duas entidades que possuem apresentação muito semelhante, sendo importante no diagnóstico
diferencial:
Doença linfocítica intersticial da imunode ciência variável comum
A doença granulomatosa intersticial pulmonar linfocítica (GLILD) é uma manifestação da doença da
imunode ciência variável (CVID) e é caracterizada pela combinação de achados de granulomatose e
linfoproliferação intersticial. Sua prevalência varia entre 10%-15% nos Estados Unidos e seu curso
clínico é controverso, com impacto signi cativo na mortalidade e morbidade dos pacientes com CVID.
A GLILD geralmente tem uma apresentação insidiosa com tosse e dispneia aos exercícios. O
achado clássico histopatológico é a combinação do granuloma não necrótico (sarcoid-like, bem
circunscrito, com distribuição perilinfática) com a lesão linfoproliferativa (pneumonite intersticial
linfocítica, bronquiolite folicular e hiperplasia linfoide). Os granulomas podem ser encontrados no
pulmão, no fígado, nos linfonodos e na medula óssea. Pode ocorrer aumento do baço e adenopatia
difusa. Achados tomográ cos são dinâmicos e auxiliam a discriminar áreas de brose de outros padrões, bem como servem para monitorizar a resposta ao tratamento. Podem ser encontradas
consolidações multifocais, espessamento dos septos interlobulares e micronódulos centrolobulares
(ambos predominantemente em zonas inferiores dos pulmões), linfadenopatias mediastinal e hilar,
bronquiectasias, opacidades em vidro fosco e, algumas vezes, aprisionamento aéreo. Em casos de
maior gravidade, pode ser observada brose com áreas de faveolamento. Finos cistos de distribuição
broncovascular podem ser vistos.
Padrão ventilatório restritivo com difusão reduzida é mais comumente observado, mas distúrbio
combinado (restritivo/obstrutivo) pode ocorrer.
Manejo
Não há estudos prospectivos que de nam o curso natural da doença, assim como não há padronização
do manejo ou tratamento e ainda é controversa a diferença de prognóstico quando comparados
tratamentos ativos à observação simples da evolução. Os corticoides comumente representam a
primeira linha de tratamento. Imunossupressores podem ser indicados em casos resistentes.
Doença crônica por berílio
A doença crônica por berílio foi descrita há 66 anos, em trabalhadores que apresentaram sintomas de
longo tempo após a interrupção da exposição, sem remissão espontânea. Algumas exposições
conhecidas são de trabalhadores de produção e manutenção na extração e fundição de metais com
ligas de berílio, soldadura, fusão ou tratamento de aquecimento de ligas, limpeza ou reconstrução de
fornos e processamento de materiais dentários.
Portanto, em presença de processo granulomotoso e informação de qualquer exposição ao
berílio, a investigação deve ser realizada. A doença está relacionada à hipersensibilidade e é
caracterizada por pneumonite granulomatosa crônica com envolvimento de pele, fígado, linfonodos,
rins, músculos e pulmão.
Na doença imunológica do pulmão, os pacientes afetados costumam apresentar tosse, dispneia
aos exercícios e algumas vezes febre. Os testes de função pulmonar demonstram distúrbio ventilatório
restritivo e a tomogra a computadorizada mostra in ltrado reticulonodular. Achados radiológicos
comuns são adenopatias hilares e in ltrados nodulares em lobos superiores ou difusos, podendo
evoluir para doença mais avançada com formação de cistos, distorção das vias aéreas e nódulos
grandes calci cados. Achados histopatológicos comuns são granulomas epitelioides, células gigantes multinucleadas, corpos de Schaumann e in ltrados linfocíticos. A sensibilização pelo berílio pode ser
detectada pelo teste de proliferação linfocítica do berílio (BeLPT). Neste teste, células mononucleares
derivadas do sangue periférico ou do lavado broncoalveolar são provocadas por sais de berílio in vitro
e a resposta é considerada positiva se ocorrer a proliferação dos linfócitos sensibilizados.
A doença crônica por berílio é clinica e histologicamente indistinguível da sarcoidose e por esta
razão muitas vezes não é diagnosticada.
Manejo
Com base nas últimas revisões, ainda não está claro se a cessação da exposição após o diagnóstico de
sensibilização pelo berílio pode reduzir a progressão da taxa de desenvolvimento da doença crônica.
Outras formas de sarcoidose
Alguns fenótipos da sarcoidose estão associados a um pior prognóstico. O manejo dessas situações
deve ser muito seguro e cauteloso, pois os pacientes apresentam diversas complicações graves.
FENÓTIPOS DE MAU PROGNÓSTICO DA SARCOIDOSE
SARCOIDOSE FENÓTIPOS ASSOCIADOS AO MAU PROGNÓSTICO
IDADE DE INÍCIO > 40 ANOS – RAÇA NEGRA
EXTRAPULMONAR PULMONAR
Neuro-sarcoidose Dispneia moderada a grave na apresentação
Uveíte crônica Estágios III–IV
Lúpus pernio Obstrução ou restrição ao uxo aéreo
Esplenomegalia signi cativas
Sarcoidose cardíaca Hipertensão pulmonar
Hipercalciúria
PIORA FUNCIONAL
Nefrocalcinose
Lesões ósseas císticas Queda CVF 10–15%
Queda DCO 20%
Hipercalcemia/hipercalciúria
A hipercalcemia ocorre em cerca de 10% dos casos, sendo a hipercalciúria 3 vezes mais frequente.
Podem ser assintomáticas ou representar as primeiras manifestações da sarcoidose, com sintomas de
letargia, constipação, alteração do estado mental, insu ciência renal e/ou nefrolitíase.
O manejo inclui dieta pobre em cálcio e vitamina D, redução da exposição ao sol e uso de
corticoides e hidroxicloroquina.
Neuro-sarcoidose
Complicações neurológicas da sarcoidose ocorrem em aproximadamente 5%-14% dos casos e 50%
desses pacientes já apresentam doença neurológica no momento do diagnóstico. As manifestações
clínicas dependem do tipo de comprometimento, destacando-se as neuropatias craniais, doença
meníngea (meningite asséptica ou massa), hidrocefalia, doença do parênquima (endocrinopatia,
massa, vertigens, acidente vascular cerebral [AVC], disfunção vegetativa,
encefalopatia/microvasculopatia), neuropatia (mononeuropatias, axonal ou desmielinizante,
sensorial, motor, sensóriomotor), miopatia (polimiosite, nódulos, atro a).
A cefaleia ocorre por in amação meníngea, massa no Sistema Nervoso Central (SNC),
hidrocefalia e neuropatia do trigêmeo. Pode haver hemorragia, mas o mecanismo do AVC é
geralmente isquêmico. A sarcoidose é uma doença protrombótica, podendo ocorrer trombose de
pequenas e grandes artérias. Os êmbolos cardiogênicos podem ser liberados, considerando o
comprometimento cardíaco com arritmias e cardiomiopatias. A compressão arterial pelos granulomas
também é causa de isquemia.
O diagnóstico é muito difícil, mas uma apresentação sugestiva com exclusão de outros
diagnósticos e histopatologia que suporte os achados ou critério de probabilidade com resposta
favorável à imunoterapia em 6 meses de observação pode fechar o diagnóstico de neuro-sarcoidose. O
surgimento de massa no SNC em paciente com diagnóstico de sarcoidose, excluindo infecção ou
neoplasia, é su ciente para indicar corticoide empírico. Se a resposta for pobre, a biópsia da massa
deve ser realizada.
Fatores muitas vezes esquecidos que acompanham o quadro de neuro-sarcoidose são: alterações
da libido e dos ciclos menstruais, disfunção erétil, sede excessiva por diabetes insipidus,
hipercalcemia, hipercalciúria, alteração da temperatura, sono ou apetite etc.
Investigação rigorosa deve ser indicada com a realização de ressonância magnética (RM),
tomogra a por emissão de pósitrons (PET), análise do liquor e avaliação neuromuscular, sendo
fundamental para a de nição do tratamento.
Manejo
As decisões terapêuticas nem sempre são fáceis, pois não há estudos para de nir terapêutica ótima,
sendo a maioria baseados em série de casos ou opinião de experts. Portanto, o tratamento deve ser
orientado pelo curso clínico do paciente, pela história natural das manifestações clínicas e dos eventos
adversos das drogas a serem utilizadas.
O curso clínico pode ser monofásico (2/3 pacientes), com neuropatia cranial isolada e
envolvimento típico do nervo facial e meningite asséptica, ou progressivo/recorrente (1/3 pacientes),
com anormalidades no parênquima, hidrocefalia, neuropatias múltiplas, neuropatia periférica ou
miopatia.
O tratamento para o caso de doença monofásica consiste em prednisona (0,5-1 mg/kg/dia até 60
mg/ dia) por 1 ou 2 semanas, com redução gradual nas semanas seguintes. Nos casos de doença mais
grave deve ser mantido o tratamento com prednisona (1 mg/kg/dia) por 2 a 4 semanas, com redução
lenta de 5 mg a cada 2 semanas, com reavaliação da atividade para reduções subsequentes. Em caso
de recaída, a dose deve ser dobrada. Nos casos de aumento ventricular assintomático, a conduta pode
ser expectante, mas quando ocorrerem sintomas, mesmo leves, corticoterapia deve ser instituída.
Em casos de doença grave aguda pode ser realizada pulsoterapia com metilprednisolona (20
mg/kg/ dia, por 3 dias), seguida de prednisona, ou pode ser feita infusão de in iximabe.
A experiência com terapias alternativas ou adjuvantes é muito limitada, indicadas para evitar
doses altas de corticoides e seus efeitos adversos ou nos casos de resposta inadequada. As drogas
imunossupressoras alternativas mais estudadas são azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil,
ciclofosfamida, ciclosporina e clorambucil. As drogas imunomoduladoras são hidroxicloroquina,
talidomida, pentoxi lina, antifator de necrose tumoral alfa (TNF-α) (in iximabe, adalimumabe e
etanercepte).
As medidas gerais devem ser estabelecidas com treinamento de exercício, dieta, reabilitação,
tratamento da depressão, tratamento da fadiga, possivelmente devido aos níveis altos de citocinas
circulantes, intolerância ao exercício (cardíaco, pulmonar), depressão, hipogonadismo, miopatia, dor
por neuropatia de pequenas bras, doenças do sono etc.
Sarcoidose cardíaca
Detectada clinicamente em 5% dos casos e cerca de 27% a 40% em autópsias. No Japão, em torno de
70% dos casos de sarcoidose apresentam comprometimento do coração e em série. No Brasil essa taxa
é de 15%. Embora a incidência não seja tão grande na maioria dos estudos e os sinais não sejam
especí cos, há risco de morte súbita e de insu ciência cardíaca irreversível.
O screening é feito pelos sinais e sintomas, seguidos de ECG, monitorização por holter e
ecocardiograma. Os métodos de investigação apresentam baixa sensibilidade e especi cidade, exceto
RM e PET.
A falta de padrão-ouro torna o acesso e o diagnóstico difíceis. Por isso, a história e o exame físico
detalhados, seguidos do ECG, são fundamentais.
O ecocardiograma tem baixa sensibilidade, mas alta especi cidade. Os achados sugestivos de
sarcoidose cardíaca são diminuição da função do ventrículo esquerdo, anormalidades motoras das
paredes, espessamento anormal das paredes, derrame pericárdico. A RM tem sensibilidade de 100% e
especi cidade de 78%, sendo, portanto, útil na investigação.
Os desa os são estabelecer o diagnóstico quando os sinais cardiológicos são as primeiras
manifestações e/ou as únicas e escolher os melhores métodos para a avaliação. É fundamental
instituir o tratamento precocemente, antes que ocorra lesão cardíaca irreversível.
Manejo
O manejo da sarcoidose cardíaca inclui terapia imunossupressiva com prednisona, metotrexato,
ciclofosfamida, micofelonato mofetil, azatioprina e agentes antiTNF-α. O manejo cardiológico baseia-
se em antiarrítmicos, manejo da insu ciência cardíaca e dos distúrbios eletro siológicos. Colocação de
marca-passo, des brilador e transplante podem ser necessários.
O que se sabe é que o corticoide pode afetar a sobrevida, a função ventricular e as arritmias, que
não há diferença entre as doses altas e baixas usadas e que a sobrevida depende da fração de ejeção
ventricular esquerda e da classi cação pela New York Heart Association (NYHA). O que ainda é preciso
saber é qual a duração da terapia, qual o melhor método para monitorar a resposta à terapia, qual o
papel dos agentes poupadores de corticoide, a diferenciação entre arritmias causadas por cicatrizes ou
por granulomas ativos.