Neoplasias Malignas Hematológicas

INTRODUÇÃO

 

As neoplasias hematológicas constituem importante capítulo no contexto das doenças malignas em

geral. Neste capítulo serão representadas por leucemias agudas, leucemias crônicas, linfomas de

Hodgkin, linfomas não Hodgkin e gamopatias monoclonais, particularmente o mieloma múltiplo, todos

ensejando subdivisão com particularidades clínicas, patogênicas, diagnósticas e terapêuticas.

O conhecimento dos processos de linfo-hematopoiese, desde a célula-tronco adulta da medula

óssea até as células maduras e funcionais do sangue periférico, facilita a compreensão de patologias

extremamente díspares em suas siopatologias. Igualmente importante é o conhecimento dos

processos que envolvem a transformação de uma célula normal em célula neoplásica, assim como os

aspectos citogenéticos, estes com implicações especiais no prognóstico das neoplasias hematológicas, já

que várias alterações de cariótipo podem estar presentes de modo diferente em cada patologia.

A partir da célula-tronco hematopoiética ocorrem divisões celulares sucessivas e orientadas pelos

fatores de crescimento hematopoiéticos até a formação das células maduras, efetoras e aptas a

desenvolverem suas funções, ou seja, os diferentes tipos de leucócitos, as hemácias e as plaquetas. Em

todas essas etapas as células apresentam diferentes tipos de antígenos (epitopos) de membrana,

denominados de cluster differenciation (CD) e citoplasmáticos que permitem sua identi cação

imunológica em cada estágio de sua evolução, sendo a base para o diagnóstico imunológico:

imunofenotipagem e imunohistoquímica. O reconhecimento dos antígenos CD se faz pelo emprego de

anticorpos monoclonais, denominados anti-CD.

Esquema de identi cação celular pela imunofenotipagem.

 

Nas guras a seguir observa-se que a célula-tronco CD34, de acordo com os fatores de crescimento e por

divisões sucessivas, dá origem aos diversos precursores, cada qual com sua identi cação imunológica

(CD) e sensível aos diferentes tipos de fatores de crescimento, até a formação das células maduras,

totalmente diferenciadas e efetoras do sangue periférico.

 

Eritropoiese

Neutropoiese.

 

Trombocitopoiese.

Monocitopoiese.

Linfocitopoiese.

 

SCF: Fator de crescimento de células precursoras.

CSF: fator de estímulo a formação de colônias.

EPO: Eritropoetina.

CFU-E: Unidade formadora de colônias eritroblásticas.

CFU-GEMM: Unidade formadora de colônias de granulócitos, eritócitos, monócitos e megacariócitos.

BFU-E: Progenitores hemopoiéticos eritróides.

GM-CSF: Fator de estímulo à formação de colônias granulocíticas / macrofágicas.

G-CSF: Fator de estímulo à formação de colônias granulocíticas.

CFU-G: Unidade formadora de colônias granulocíticas.

CFU-GM: Unidade formadora de colônias granulocíticas / macrofágicas.

CFU-Meg: Unidade formadora de colônias megacariocíticas.

BFU-Meg: progenitores hematopoiéticos megacariocíticos.

CFU-L: Unidade formadora de colônias linfocíticas.

 

A transformação de uma célula normal em célula tumoral maligna depende de vários fatores, muitos

ainda não de nitivamente elucidados, porém a participação dos proto-oncogenes, dos genes

supressores e dos oncogenes está bem consolidada.

A divisão celular normal, entre outros fatores, está regulada pelos proto-oncogenes e genes

supressores de tumores e dos oncogenes, de forma que uma célula normal, ao dividir-se, dá origem à

outras duas células normais com proliferação regulada e apoptose programada. Quando os proto-

oncogenes são transformados (mutação) em oncogenes e os genes supressores de tumores são

inativados (mutação), a célula perde seu controle de divisão e diferenciação, de modo que uma célula

normal, ao se dividir, transforma-se em uma célula mutante, sem controle de diferenciação, autônoma e

com perda da apoptose.

 

Divisão celular normal e neoplásica.

 

LEUCEMIAS AGUDAS E CRÔNICAS

 

As leucemias são neoplasias que envolvem as células do sangue, podendo ocorrer nas fases de células

imaturas e não diferenciadas (leucemias agudas) ou na proliferação desregulada das formas maduras e

diferenciadas (leucemias crônicas). As células leucêmicas invadem e substituem os elementos medulares normais, além de se proliferarem em outros tecidos e órgãos, como baço, fígado, sistema

nervoso central (SNC), linfonodos etc.

 

Classi cação simpli cada das leucemias.

 

LEUCEMIAS AGUDAS

 

FISIOPATOLOGIA

A siopatologia das leucemias agudas (mieloide e linfoide) está centrada na parada maturativa

(anaplasia) e em alterações morfológicas (displasias) das células hematopoiéticas, ocorrendo a invasão

da medula óssea e outros órgãos por células imaturas, indiferenciadas e jovens (blastos: mieloblastos ou

linfoblastos). Se o processo patológico ocorrer na linhagem mieloide, as leucemias serão as mieloides

agudas, e se ocorrer na linhagem linfoide, surgirão as leucemias linfoides agudas. Havendo alteração

nas duas linhagens, originam-se as leucemias bifenotípicas. As manifestações clínicas das leucemias

agudas estão diretamente relacionadas com esta substituição e disfunção da medula óssea e invasão de

tecidos e órgãos.

Fisiopatologia das leucemias agudas.

 

ETIOLOGIA

• Fatores ambientais: exposição crônica a benzeno, herbicida, pesticida, radiação ionizante,

quimioterapia.

• Cromossomopatias.

• Doenças mieloproliferativas crônicas e síndromes mielodisplásicas.

• Vírus.

• Doenças congênitas, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, neuro bromatose, síndrome de

Kostmann, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de ataxia-telangiectasia, Klinefelter.

 

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

• Síndrome anêmica: palidez, adinamia, fraqueza, cansaço fácil etc.

• Síndrome hemorrágica: petéquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia etc.

• Síndrome infecciosa: infecções bacterianas, fúngicas, vírus, com diferentes graus de morbidade.

• Organomegalias: hepatomegalia, esplenomegalia, linfoadenomegalia.

• In ltração do SNC (neuroleucemia), testículos (leucemia linfoide aguda [LLA]).

• Outros: febre da própria doença ou complicação da doença (infecção), artralgia, emagrecimento,

dor óssea etc.

 

LEUCEMIAS AGUDAS E CRÔNICAS

 

LEUCEMIAS AGUDAS

 

DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR

• Hematológico: hemograma, coagulograma.

• Bioquímica do sangue: funções renal e hepática, glicose, ácido úrico, desidrogenase lática (LDH)

etc.

• Marcadores virais: hepatite, HIV, citomegalovírus (CMV).

• Mielograma ou biópsia de medula óssea.

• Coleta de sangue de medula óssea para citogenética e imunofenotipagem.

• Punção lombar e exame do líquido cefalorraquidiano.

• Considerar a tipagem de antígeno leucocitário humano (HLA) de irmãos.

• Raios X (RX) de tórax.

• Ultrassonogra a ou tomogra a computadorizada de abdome.

• Hematoscopia para avaliação de blastos.

• Citoquímica e outros.

 

CLASSIFICAÇÃO

Atualmente duas classi cações estão sendo aplicadas: morfológica, denominada FAB (francês,

americano, britânico), baseada em aspectos morfológicos e outra pela Organização Mundial da Saúde

(OMS) em 2008.

Classi cação morfológica FAB para leucemia linfoide aguda.

 

Classi cação morfológica FAB para leucemia mieloide aguda (LMA).

 

Classi cação das leucemias agudas pela OMS (2008)

Trata-se uma classi cação mais abrangente proposta pela OMS, em 2008, a m de melhor de nir a

classi cação das neoplasias hematológicas em consonância com a evolução.

CITOQUÍMICA

Consiste em colorações especiais aproveitando as propriedades tintoriais diferentes das células

leucêmicas.

 

LLA. Peroxidase negativa e Sudan black negativa. Ácido para-aminossalicílico (PAS) positivo.

 

LMA. PAS negativa. Sudan black positivo e peroxidase positiva.

 

OUTRAS COLORAÇÕES CITOQUÍMICAS IMPORTANTES NA LMA

 

MO MPO−; SBB−; esterases

 

M1 MPO/SBB+ em ≥ 3% das células

 

M2 MPO+; SBB+

M3 MPO++; SBB++

 

M4 MPO+; SBB+; esterase inespecí ca+ com inibição pelo Naf; ANAE+

 

M5 MPO−; esterase++

 

M6 MPO−; SBB−; ANAE++

 

M7 MPO−; SBB−; ANAE+ na zona de Golgi

 

MPO: mieloperoxidose; SBB: sudão negro B (Sundan balck B); ANAE: Alfa-naftil acetatoesterase;

 

Naf: Fluoreto de sódio; (+): positivo; (−): negativo.

 

Adaptado de Yamoto, 2000

 

CLASSIFICAÇÃO DAS LEUCEMIAS AGUDAS PELA IMUNOFENOTIPAGEM

A imunofenotipagem é importante por reconhecer os epitopos especí cos dos antígenos celulares,

utilizando os anticorpos monoclonais em técnicas de citometria de uxo ou imuno-histoquímica. Sua

importância está na possibilidade de diagnósticos mais precisos das LMAs que apresentam

características particulares entre os diversos tipos morfológicos (M0 a M7).

 

PERFIL IMUNOFENOTÍPICO DAS LEUCEMIAS LINFOIDES

 

LINHAGEM B LINHAGEM T

 

MARCADOR PRÓ-B COMUM PRÉ-B B PRÉ-T INTERMEDIÁRIO T

 

HLA-DR + + + + +/− − −

 

TdT + + + +/− + + +

 

CD19 + + + + − − −

 

CD22(c) −/+ + + + − − −

 

CD10 − + + −/+ −/+ −/+ +/−

 

CD20 − −/+ + + − − −

cμ − − + − − − −

 

Smlg − − − + − − −

 

CD7 − − − − + + +

 

CD2 − − − − − + +

 

CD3(c) − − − − +/− + +

 

CD1a − − − − − +/− −

 

CD3 − − − − − − +

 

CD4/CD8 − − − − − +/− +

 

TdT = Terminal desoxinudleoitidil transferose; CD22(c) = CD22 intracitoplasmático; cµ = cadeia µ

citoplasmática; SmIg = imunoglobina de superfície; +: expressão do antígeno; +/−: expressão

variável, frequência positiva; −: ausência de expressão do antígeno; −/+: expressão variável,

frequência negativa. Adaptado de Souza et al.

 

CLASSIFICAÇÃO DA IMUNOFENOTIPAGEM DA LMA

 

MARCADORES LMA- LMA-M3 LMA-M4/M5a/M5b LMA-M6 LMA-M7

MO/M1M2

 

CD13/CD33 + + + + + + + + +

 

CD65 ±/+/+ + + + + + +

 

MPO −/+/++ + + + + + −

 

CD11c − ou ± − + + − −

 

CD14 − − +/+/+ + − −

 

CD15 ±/±/+ + ± − − −

 

CD36 − − + + + +

H-antígeno − − − + + +

 

CD235a

 

(Glicoforina A) − − − + −

 

CD41/CD61 − − − − + +

 

CD42 − − − − +

 

CD34 + +/++/+ ± ±/+/± + + +

 

CD117 + + + + + +

 

HLA-DR + +/++/+ − ++ + + +

 

TdT + ± + + ±

 

−: < 10% das leucemias são positivas; ±: 10%-25% das leucemias são positivas; +: 25%-75%

das leucemias são positivas; + +: > 75% das leucemias são positivas. Adaptado de Szczepanski et

al., 2003.

 

CITOGENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR NAS LEUCEMIAS AGUDAS

A citogenética e a biologia molecular detectam anormalidades nos clones leucêmicos com interesse

clínico no diagnóstico e, particularmente, no prognóstico.

A citogenética pode ser realizada pelo método convencional de análise de células em metáfase ou

por hibridização uorescente in situ (FISH).

A biologia molecular pode ser realizada por técnica de southem blot, com análise do DNA, ou pela

cadeia de polimerase reversa (PCR) e análise do RNA. Atualmente a PCR empregada é a técnica de PCR

em tempo real. O exame de biologia molecular também é importante para monitoramento da doença

residual mínima (DRM) após a indução da quimioterapia.

 

CLASSIFICAÇÃO DA IMUNOFENOTIPAGEM DA LMA

 

ANORMALIDADE GENES

CROMOSSÔMICA ENVOLVIDOS PROTEÍNA FUNÇÃO IMUNOFENÓTIPO FAB

 

t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL p190, p210, Atividade LLA pré-B L1/L2

p230 tirosinaquinase

ciclina-

dependente

 

t(4;11)(q21;q23) AF4/MLL Fusão de Regulação da LLA pré-B e L1/L2

proteínas MLL transcrição expressão

com simultânea de

conservação da marcadores

sequência 5′-N- mieloides

terminal

incluindo AT-

Hoox e DNA

metiltransferase

 

t(1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 Fusão de Fator de LLA pré-B L1/L2

proteínas com transcrição

preservação do

domínio de

ativacão E2A

 

t(12;21) TEL/AML1 Tirosinaquinase Regulação da LLA pré-B L1/L2

(p12;q22) transcrição e

fosforilação

 

t(8;14)(q24;p32) MYC/IgH Proteína HLH Fator de LLA B L3

transcrição

 

t(1;14)(p32;q11) TCR/TAL1 Fator de LLA T

transcrição

 

Del 9p(21-22) p16INK4A/p15INK4B p16 e p15 Inibidor LLA B ou T L1/L2

quinasedepente

 

Adaptado de Faderl et al.

ANÁLISE CITOGENÉTICA: CROMOSSOMOS ANORMAIS NA LMA

 

FREQUÊNCIA

FUSÃO DE

ANORMALIDADES GENES SUBTIPO CRIANÇAS (%) ADULTOS (%)

 

t(8;21)(q22;q22) AMLI-ETO M2/M1 10-15 8-12

 

inv(16)(p13;q22) CBFβ-MYHII M4eo 6-12 8-12

 

t(15;17)(q22;q21) PML-RARα M3/M3v 8-15 8-10

 

t(9;11)(p22;q23) MLL-AF9 M5a 8-10 1-2

 

t(3;21)(q26;q22) AMLI-EAP/EVII – 1 < 1

 

t(6;9)(p23;q34) DEK-CAN M1/M2 1-2 Rara

 

inv(3)(q21;q26) EVII – < 1 1-2

 

t(1;22)(p13;q13) OTT-MAL M7 2 < 1

 

Trissomia do 8 – 1-4 3-5

 

Trissomia do 11 M1/M2 – < 1

 

Complexo – 6 10-20

 

Adaptado de Schoch & Haferlach, 2002.

 

A maior parte (75%) das LLAs é da linhagem B, sendo divididas em quatro categorias:

• LLA pró-B: expressa apenas CD 19 e é o grupo mais imaturo, representando cerca de 10% dos

casos de LLA.

• LLA CALLA ou CD 10: representa 50% a 60% dos casos. Observe-se que o antígeno pode ser

encontrado também ocasionalmente nos linfócitos precursores normais e em outros tecidos não

hematopoiéticos.

• LLA pré-B: ocorre em 10% e apresenta imunoglobulina intracitoplasmática.

• LLA de células B: corresponde a menos de 5% dos casos, sendo identi cada pela presença de

imunoglobulinas na superfície celular.

Em geral, os melhores resultados terapêuticos são encontrados nos casos de LLA pré-B (CALLA

positivas).

As LLAs de linhagem T representam 25% dos casos, e algumas não apresentam identi cação, sendo

denominadas de indiferenciadas, enquanto outras apresentam marcadores linfoides e mieloides,

recebendo o nome de leucemias bifenotípicas. Em ambas o prognóstico é pior.

Nos adultos, cerca de 25%, e, nas crianças, 5% das LLAs apresentam uma alteração cromossômica

representada pela translocação t(9;22), denominada de cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da

fusão gênica BCR/ABL e da formação da tirosina quinase. Esta identi cação é fundamental, já que com o

emprego dos inibidores da tirosina quinase os resultados terapêuticos melhoraram.

 

TRATAMENTO DAS LEUCEMIAS AGUDAS

O tratamento das leucemias agudas é extremamente complexo e envolve várias estratégias, com base

em protocolos internacionais validados pela comunidade cientí ca. São cumpridas as seguintes fases ou

etapas: indução, consolidação, pro laxia do SNC, quimioterapia intratecal, manutenção, transplantes de

medula óssea ou de células-tronco hematopoiéticas de sangue periférico. As fases ou etapas dos

protocolos variam em se tratando de LMA ou LLA. Em momentos diferentes do tratamento e em seu

nal são necessárias várias revisões de medula óssea e, se possível, avaliação para doença residual

mínima e, desta forma, ter os critérios de resposta: remissão completa, remissão parcial, falha de

resposta, remissão clínica, remissão hematológica, remissão citogenética e remissão molecular. Com

estes dados poderão ser adotadas novas estratégias de tratamento.

O tratamento das leucemias agudas é basicamente com a utilização de quimioterapia

antineoplásica e corticosteroide. A radioterapia hoje praticamente não tem mais espaço no tratamento

das leucemias agudas, exceto em casos especiais de neuroleucemia, enquanto os transplantes

alogênicos de medula óssea e os autólogos, estes principalmente de células-tronco periféricas, vêm

sendo cada mais discutidos, principalmente LMAs e recaídas das LLAs. Igualmente importante na

terapêutica e no acompanhamento de pacientes com leucemias agudas é o tratamento de suporte:

hidratação, hemoterapia, antibióticos, antifúngicos, antivirais, prevenção e tratamento da síndrome de

lise tumoral, implante de cateter, além de apoio multipro ssional – enfermagem, psicologia, nutrição,

sioterapia, serviço social etc.

 

Alguns protocolos estão disponíveis, sendo um dos mais utilizados o do Grupo Europeu Berlim-

Frankfurt-Münster (BFM), e os quimioterápicos mais usados, nas diversas fases do tratamento, são os

seguintes:

• LLA: indução, consolidação, pro laxia SNC (quimioterapia intratecal), manutenção.

• LMA: indução, consolidação, transplante de medula óssea, transplante de células-tronco

periféricas.

• As drogas mais usadas: vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginase,

metotrexato, mercaptopurina, dexametasona, prednisona, etoposídeo, citosina arabinosídeo C,

ciclofosfamida etc.

 

LEUCEMIAS CRÔNICAS

 

A siopatologia das leucemias crônicas é devida à proliferação excessiva de elementos maduros e

diferenciados da série leucocitária, determinando a substituição das células da medula óssea pelas

células com aumento de proliferação. Ocorrendo a proliferação desregulada de elementos mieloides,

especialmente de neutró los, determinando neutro lia e grande desvio à esquerda na fórmula

leucocitária e caracterizando a leucemia mieloide crônica (LMC) – enquanto a in ltração da medula

óssea por linfócitos constitui a leucemia linfoide crônica (LLC) –, determinar-se-á prejuízo na formação

de hemácias, neutró los e plaquetas. Ambas as in ltrações medulares acabam por de nir a liberação

dos elementos das células hiperproliferadas para o sangue periférico, invadindo tecidos e órgãos e

promovendo o aparecimento de organomegalias importantes: esplenomegalia, linfoadenomegalia e

hepatomegalia.

 

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA

A LMC é uma doença mieloproliferativa crônica clonal. Apresenta como características principais

leucocitose neutrofílica com desvio à esquerda e esplenomegalia. A presença do cromossomo Ph resulta

da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9 q34 e 22 q11,

gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosina quinase, que é uma proteína

presente em todos pacientes com LMC e responsável pela proliferação celular e inibidores da apoptose.

Sua atividade é responsável pela oncogênese inicial da doença. A descoberta desta enzima não só

melhorou o diagnóstico da LMC, mas contribuiu de forma decisiva e espetacular para o

desenvolvimento do tratamento que revolucionou a onco-hematologia nos últimos anos.

Cariótipo: translocação t(9;22).

 

Sangue periférico: neutro lia desvio à esquerda.

 

Esquema da translocação.

Fusão gênica BCR/ABL.

 

Atualmente outras alterações cromossômicas têm sido descritas com relevante interesse para o

entendimento da doença, especialmente na falha de tratamento com o inibidor da tirosina quinase,

ensejando o aparecimento de drogas de segunda linha com a intenção de vencer esta situação. Os

transcritos BCR-ABL podem ter tamanhos diferentes, pois as quebras cromossômicas podem ocorrer em

diferentes locais do gene BCR, resultando em duas isoformas de RNA mensageiro (b3a2 e b2a2).

 

Etiologia

A LMC é uma doença que envolve uma alteração cromossômica especí ca e que pode ter in uências

ambientais como exposição a radiação e agentes químicos. O evento genético responsável pela LMC

consiste numa translocação recíproca t(9;22) (q34;q1.1) nas células-tronco hematopoiéticas. Cerca de

95% dos casos de LMC têm a translocação entre os cromossomos 9 e 22, o que resulta no cromossomo

Ph. A LMC foi a primeira neoplasia relacionada, consistentemente, com uma anomalia genética

adquirida, a qual vem sendo muito bem estudada no seu aspecto molecular.

 

Epidemiologia

A incidência da LMC é de 1 a 2 casos para cada 100 mil habitantes/ano e representa aproximadamente

15% de todas as leucemias. A mediana de idade ao diagnóstico é de 55 a 60 anos, com menos de 10%

dos casos em pacientes com menos de 20 anos.

 

Diagnóstico

• Alguns casos são assintomáticos e o diagnóstico é realizado por ocasião de um exame eventual ou

por outros motivos.

• Anemia, em geral, leve ou moderada.

• Esplenomegalia (50% a 80% dos casos).

• Leucocitose (50% a 70% acima de 100.000/mm3. É comum trombocitose acima de 600.00/mm3.

• Depende da fase evolutiva.

 

Fases evolutivas da LMC

A doença evolui em 3 fases: crônica (FC), acelerada (FA) e crise blástica (CB).

 

Fase crônica

Ao diagnóstico, cerca de 20% a 40% dos pacientes são assintomáticos. A apresentação clínica clássica é

de esplenomegalia volumosa, hepatomegalia e leucocitose neutrofílica com desvio à esquerda com

aumento de bastões, metamielócitos, mielócitos, promielócitos e raros mieloblastos. Com frequência

ocorrem baso lia e eosino lia. A contagem de plaquetas na maioria das vezes está elevada, sendo rara

a plaquetopenia (5%) e a anemia, ausente ou discreta. A biologia molecular mostra algumas diferenças

nesta fase crônica: BCR/ABL p210 tem quadro clássico, enquanto uma parcela pequena de pacientes

com BCR/ABL p190 tem monocitose e os raros pacientes BCR/ABL p 230 têm a variante neutrofílica. O

estudo da medula óssea evidencia intensa hipercelularidade granulocítica (relação

granulócitos/eritroblastos > 10:1). Pode haver aumento do número de megacariócitos, às vezes

hipolobulados. A biópsia é interessante para avaliar a presença de brose, que é pequena nesta fase,

mas pode aumentar nas outras.

Se não tratada, a fase crônica dura de 3 a 5 anos, quando evolui para fases avançadas de aceleração

e crise blástica de difícil controle. Não é comum a fase crônica evoluir diretamente para a fase aguda.

Os critérios para se de nirem as fases crônica, acelerada e fase são determinados pela OMS e MD

Anderson Cancer Center.

 

CRITÉRIOS PARA DEFINIÇÃO DE FASE DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA PROPOSTOS PELO

MDACC

 

Fase crônica

Baixo risco: < 10% de blastos no sangue ou na medula óssea

< 20% de basó los no sangue ou na medula óssea

Evolução clonal ao diagnóstico

Alto risco: Plaquetas > 1.000.000/m3 antes do tratamento

Evolução clonal sugerida no decorrer do tratamento

 

Fase acelerada

10% a 29% de blastos no sangue ou na medula óssea,

Esplenomegalia presistente,

Leucócitos > 100.000/mm3 ou plaquetas > 1.000.000/mm3, apesar do tratamento

Plaquetas < 100.000/mm3 sem relação com o tratamento

≥ 20% de basó los no sangue ou na medula óssea

Blastos + Promielócitos ≥ 30%

 

Crise blástica

≥ 30%de blastos no sangue ou na medula óssea

Doença estramedular

 

MDACC: MD Anderson Cancer Center

 

Fase acelerada

Aumento signi cativo do baço, presença de mais de 15% de blastos, mais de 20% de basó los e

plaquetopenia. Sua identi cação segue os critérios a seguir.

 

Fase blástica

Também segue os critérios a seguir, contudo é interessante ressaltar que o quadro é mais exuberante e

mais fácil de identi car. A questão do número de blastos para de nir esta fase tem algumas

controvérsias. A tabela a seguir apresenta um estudo comparativo sobre o assunto entre 3 grupos.

 

COMPARAÇÃO DAS TRÊS CLASSIFICAÇÕES DE LEUCEMIA MIOLOIDE CRÔNICA EM FASE

ACELERADA

 

MDACC IBMTR OMS

 

Blastos (%) ≥ 15 ≥ 10 10-19

 

Blastos + ≥ 30 ≥ 20 NA

Promielócitos (%)

Basó los (%) ≥ 20 ≥ 20 ≥ 20

 

Plaquetas (/mm3) < 100.000 Aumento ou diminuição < 100.000 ou > 1.000.000

persistente independente

do tratamento

 

Leucócitos (/mm3) NA Difícil controle NA

 

Anemia NA Não responsiva ao NA

tratamento

 

Esplenomegalia NA Em aumento NA

 

Citogenética Evolução Evolução clonal Evolução clonal

clonal

 

Outros NA Sarcoma granulocítico, Proliferação de

brose megacariócitos, brose

 

MDACC: MD Anderson Cancer Center; IBMTR: International Bone Marrow Transplant Registry; NA:

não se aplica

 

Um fato importante que nenhum dos três estudos de ne é a crise blástica, que pode ser mieloide (LMA,

70%) ou linfoide (LLA, 20%-30%), com repercussões biológicas. A crise blástica bifenotípica é rara. A

crise blástica pode ser precedida de outras anormalidades citogenéticas.

 

Diagnóstico complementar

• Hemograma, plaquetas, LDH, ácido úrico, função hepática, função renal, glicose etc.

• Exames de imagem.

• Urinálise.

• Mielograma/biópsia de medula óssea.

• Cariótipo.

• PCR para fusão BCR/ABL.

• Outros de acordo com a clínica do paciente.

 

Tratamento O tratamento da LMC pode ser dividido em duas fases: uma antes do inibidor da tirosina quinase e outro

após o lançamento para uso clínico deste fármaco. Desta forma, a hidroxiureia, o bussulfam e o

interferon, entre outras drogas, passaram a fazer parte da história da LMC. O transplante de medula

óssea ainda persiste entre os recursos para tratamento e controle da doença em casos selecionados, cuja

discussão não está prevista nesta revisão.

No ano 2000 surgiu o primeiro inibidor de tirosina quinase, o imatinibe, droga que passou a ser a

escolha de primeira linha para o tratamento da LMC de adultos, e já se discute seu uso em crianças. Ela

age em nível molecular e representa um dos maiores avanços terapêuticos no manejo da LMC,

constituindo uma terapêutica alvo especí ca, impedindo a evolução da doença e estabilizando seu

curso ao competir com o trifosfato de adenosina (ATP) no sítio de ligação da tirosina quinase, não

permitindo a proliferação celular. O International Randomized Study of Interferon and STI-571 (IRIS)

consolidou o uso do imatinibe na LMC.

Avaliação da resposta ao imatinibe: a resposta ao tratamento da LMC com imatinibe está centrada

em remissões clínica, hematológica, citogenética e molecular. O manejo dos pacientes segue protocolos

especí cos aplicados no seguimento dos pacientes mediante exames clínicos, hemogramas/plaquetas,

cariótipos e quanti cação da PCR em períodos preestabelecidos.

Havendo falha no tratamento com o imatinibe, a opção é o uso de drogas de segunda geração, como

o dasatinibe e o nilotinibe, que também têm a propriedade de atuar na siopatogenia da doença,

conforme demonstra a negativação identi cada pelo cariótipo e pela biologia molecular.

 

LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA E OUTRAS DOENÇAS LINFOPROLIFERATIVAS

A LLC está incluída entre o grupo de neoplasias denominadas doenças linfoproliferativas. Sua

caracterização é o aumento dos linfócitos morfologicamente maduros no sangue, na medula óssea e

nos órgãos linfóides. Segundo a OMS, é uma neoplasia de linhagem B, já que a LLC-T passou a ser

denominada de leucemia pró-linfocítica de células T. Ainda segundo a OMS, a LLC é idêntica ao linfoma

não Hodgkin (LNH) linfocítico B, representando estágios diferentes clínicos e biológicos.

Os estudos atuais apontam que a doença seja devida a uma expansão clonal dos linfócitos depois de

repetidas exposições aos autoantígenos.

A LLC é uma patologia de acúmulo celular por defeito na apoptose que hoje está sendo vista como

uma doença na qual existe um compartimento celular de proliferação normal ou aumentada. Esta

proliferação é variável entre os pacientes e entre os clones leucêmicos de cada paciente, sendo

responsável pela progressão da doença.

Epidemiologia

O envelhecimento é a característica da doença, com idade média de apresentação entre os 50 e 60 anos

de idade. Acima dos 70 anos sua incidência atinge mais de 20 casos/100.000 habitantes por ano. Antes

dos 40 anos sua incidência é de apenas 10%. É mais frequente no homem em relação à mulher (2:1) e

não é encontrada em crianças. A LLC é a mais frequente leucemia entre os adultos no mundo ocidental.

 

Etiologia

É uma doença adquirida sem associação com a exposição a irradiação ionizante, substâncias químicas,

drogas ou vírus. Nenhuma anormalidade genética especí ca está descrita como fator etiológico.

 

Características clínicas

• Quadro clínico variável.

• Cinquenta por cento dos casos são assintomáticos e o diagnóstico é realizado por meio de uma

linfocitose encontrada em consultas com outra nalidade.

• Nos pacientes sintomáticos a queixa mais frequente é de uma adenomegalia indolor.

• A clínica revelando hepatomegalia e/ou esplenomegalia indica progressão da doença.

• Cinco a 15% dos doentes apresentam sintomas “B”, e a ausência destes sintomas é referida como

“A”, como acontece nos linfomas. Os sintomas “B” são:

˚ Febre acima de 38ºC por 2 semanas sem evidência de infecção.

˚ Perda de peso > 10% do peso corporal nos últimos 6 meses.

˚ Sudorese noturna sem infecção.

 

As alterações imunológicas como teste de antiglobulina direta (Coombs) positivo, com ou sem anemia,

trombocitopenia imune e redução dos níveis de imunoglobulinas podem ser responsáveis por

manifestações clínicas.

 

Diagnóstico

O diagnóstico de LLC deve contemplar:

• Linfocitose 3 ≥ 5.000/mm, linfócitos pequenos morfologicamente semelhantes aos linfócitos

maduros.

• Imunofenotipagem compatível com a linhagem B.

Algumas características importantes da imunofenotipagem são:

• Baixa densidade de imunoglobulina de superfície (SmIg).

• Co expressão do marcador linfoide T CD-5 positivo.

• CD-23 positivo.

• FMC7 negativo.

• Expressão fraca ou ausente de CD22 e de CD79b.

• Ciclina D1 negativa.

• CD10 negativo.

• CD19 positivo.

• CD20 positivo.

 

LLC: Sangue periférico.

 

A positividade para CD20 permitiu incluir uma terapia alvo com o rituxinabe, que tem uma ação anti-CD,

conforme será visto no tratamento.

Nos casos de linfocitose monoclonal < 5.000/mm3 o diagnóstico passa a ser denominado linfocitose

monoclonal de signi cado indeterminado. Esta linfocitose monoclonal incipiente pode ser observada

em até 3% dos indivíduos com mais de 40 anos e em cerca de 6% dos maiores de 60 anos.

No diagnóstico diferencial de linfocitose B monoclonal estão incluídos: linfoma da zona do manto,

linfoma linfoplasmocítico, linfoma folicular, tricoleucemia, linfoma da zona marginal e leucemia pró-

linfocítica.

A realização do mielograma não é compulsória, contudo é útil para avaliar anemia e

trombocitopenia.

 

Tratamento

A programação do tratamento deve levar em conta alguns marcadores prognósticos da LLC:

• Estadiamento clínico de Binet:

A. hemoglobina ≥ 10 g/dL, plaquetas ≥ 100.000/mm3, menos de 3 grupos ganglionares

acometidos;

B. hemoglobina ≥ 10 g/dL, plaquetas ≥ 100.000/mm3, 3 ou mais grupos ganglionares

acometidos;

C. hemoglobina < 10 g/dL ou plaquetas < 100.000/mm3 independente do número de grupos

linfáticos comprometidos.

• Estadiamento clínico de RAI:

0 – linfocitose isolada;

I – linfocitose e linfoadenopatia;

II – linfocitose e hepatoesplenomegalia;

III – linfocitose e hemoglobina < 11 g/dL;

IV – linfocitose e plaquetas < 100.000/mm3.

• Alterações citogenéticas:

˚ Baixo risco: cariótipo normal ou deleção 13q isolada.

˚ Alto risco: deleção 17p, deleção 1q e trissomia 12.

• Beta 2-microglobulina sérica: níveis > 4,9 mg/dL indica pior prognóstico.

• Níveis > 4,9 mg/dL têm impacto prognóstico negativo.

• Mutação IgVH: Em 50% dos casos há mutação somática, em geral associada à deleção 13q, com

tendência a uma doença estável e lentamente progressiva e comportamento mais favorável. A

ausência desta mutação relaciona-se com doença mais progressiva e sobrevida mais curta.

• Proteína ZAP-70

˚ ZAP-70 negativo + mutação IgVH positiva = melhor prognóstico.

˚ ZAP-70 positivo + mutação IgVH negativa = pior prognóstico.

• Imunofenotipagem CD38 positivo ou > que 20% das células determina pior prognóstico

independente.

 

Algumas considerações devem ser feitas antes de se iniciar o tratamento: em relação ao doente, em

relação à doença e em relação ao tratamento medicamentoso.

Apesar dos avanços terapêuticos, a doença continua incurável. Contudo, um planejamento bem

realizado, seguindo as bases consolidadas conforme os conhecimentos atuais e os critérios descritos anteriormente, há grande avanço, prolongando a sobrevida dos pacientes e melhorando a qualidade de

vida.

 

Tomando-se por base o estadiamento de Binet, a proposta de tratamento é a que se segue.

• Doença estável, assintomática, estádio clínico A ou B e sem fatores de mau prognóstico

recomenda-se observação clínica periódica.

• Pacientes em estádio C ou que desenvolvam sintomas indicando a progressão da doença

(aumento da linfocitose e das adenomegalias, piora da anemia ou plaquetopenias, manifestações

autoimunes, marcadores de mau prognóstico) necessitam de tratamento especí co.

 

Uma remissão completa é mais provável no início do tratamento, já que a doença desenvolve resistência

progressiva e a duração das futuras remissões ca cada vez mais prejudicada. Os principais protocolos de

tratamento contemplam:

• Clorambucil.

• FC: udarabina + ciclofosfamida.

• R-FC: rituximab + udarabina + ciclofosfamida.

• R-COP: ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona.

• R-CHOP: rituximab + ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona.

 

Síndrome Richter

É uma transformação rara da LLC em LNH de grandes células B, leucemia pró-linfocítica, linfoma de

Hodgkin, mieloma múltiplo, ou leucemia linfoblástica. Ocorre em 2% a 6% dos casos de LLC.

 

Leucemia pró-linfocítica

Dez por cento dos casos de LLC podem se transformar tardiamente em leucemia pró-linfocítica. A

morfologia celular se altera para grandes células com núcleo convoluto, cromatina imatura, um a dois

nucléolos e leucócitos acima de 100.000/mm3. Na clínica, observam-se hepatomegalia e/ou

esplenomegalia, aumento das adenomegalias, às vezes com in ltração do SNC, ascite e derrame

pleural. O tratamento geralmente é pí o.

Leucemia prolinfocitica.

 

Tricoleucemia

É uma doença linfoproliferativa crônica de origem B cujos principais marcadores na imunofenotipagem

são os que expressam imunoglobulina de superfície, marcadores pan-B (CD19, CD20 e CD22), CD11c,

CD25 e CD103. Apresenta ciclina D1 negativa e cursa com anemia e esplenomegalia. As células

apresentam projeções citoplasmáticas semelhantes a pelos, razão pela qual é também denominada

leucemia de células pilosas. Ainda por estas características, a célula recebe a alcunha de “ovo frito”. O

tratamento atual consiste no uso da cladribina, às vezes associada ao rituximabe. Habitualmente

apresenta boa resposta e longa sobrevida em 90% dos casos.

 

Tricoleucemia.

 

LINFOMAS

 

Grupo heterogêneo de neoplasias que comprometem o sistema linfático E que corresponde a 84% das

neoplasias hematológicas. Consistem em uma transformação maligna nos órgãos linfoides e,

consequentemente, nos linfócitos e seus precursores caracterizados por proliferações derivadas de

células nativas do sistema linfoide (linfócitos B e T, histiócitos e células natural killer (NK)).

Estão amplamente distribuídos no corpo humano, sendo constituídos pelos órgãos linfoides

primários e secundários e pelos linfócitos T e B, com nobres funções siológicas, destacando-se a defesa

aos diversos agentes infecciosos, a vigilância antitumoral e a homeostase. Estão diretamente

relacionados com a imunidade adquirida ou especí ca e com importante elo de cooperação com a

imunidade natural ou inespecí ca, além da característica de reconhecer o que não é próprio (non-self),

advindo daí sua participação na rejeição de enxertos e transplantes.

Portanto uma neoplasia que acomete o sistema linfático terá como consequência a falência deste

sistema, com características clínicas, morfológicas, siopatológicas, moleculares e imunológicas

diferentes, ou seja, um comportamento clinicopatológico amplo e diversi cado.

Nos órgãos linfoides primários ocorrem a formação e a maturação dos linfócitos T e B.

Compreendem a medula óssea, onde se dá a gênese de todos os linfócitos mediante o processo de

hematopoiese e a maturação das células B, e o timo, onde acontece a maturação dos linfócitos T. Os

órgãos linfoides secundários têm como função reter os antigenes e providenciar que os linfócitos

venham a se acumular e interagir com eles.

Inserem-se nesta categoria o sistema linfático, o baço e os tecidos linfoides associados a mucosas

(MALT), nódulos linfáticos, apêndice, tonsilas, placa de Peyer etc.

Os linfonodos são altamente organizados. Trata-se de estruturas capsulares que contêm folículos

linfoides onde são encontradas as células B, células T, macrófagos, plasmócitos e células dendríticas

foliculares e interdigitantes. A m de melhor compreender os diferentes tipos de LNH, é necessária uma

revisão simpli cada dos folículos linfoides.

Os folículos linfoides primários (não ativados, sem centro germinativo) distribuem-se pelos órgãos

linfoides periféricos. São observados na zona cortical dos linfonodos, nas placas de Peyer da submucosa

do trato gastrointestinal, na polpa branca do baço e no anel de Waldeyer, que circunda a faringe e inclui

as tonsilas palatinas e faríngea. São constituídos por células B em repouso, células B recirculantes e

células B de memória. Na porção central do folículo há uma trama de células reticulares dendríticas

foliculares.

Os folículos secundários, que estão ativados e apresentam centro germinativo, surgem por

estimulação antigênica. A formação do centro germinativo desloca as células originais do folículo

primário para a periferia, constituindo a zona do manto do folículo secundário. O centro germinativo se

subdivide em uma porção escura, formada principalmente por centroblastos e voltada para o centro do

linfonodo, e uma porção clara, constituída sobretudo por centrócitos, voltada para a periferia (cápsula)

do linfonodo. Na porção clara está a maior parte dos linfócitos T foliculares (maioria CD4 ou auxiliares) e

os macrófagos que fagocitam restos de células que sofreram apoptose.

Esquema folículo linfoide. A elipse de cima representa um folículo linfoide, região B dependente. A elipse

de baixo representa a zona paracortical, T dependente, isto é, a parte da camada cortical que ca entre os

folículos linfoides.

Os linfomas são divididos em dois grandes grupos: linfomas de Hodgkin (LH) e LNH, cuja manifestação

maior é a forma ganglionar, podendo, contudo, acometer estruturas extraganglionares, principalmente

os LNHs.

 

Classi cação simpli cada dos linfomas.

 

Os linfomas representam mais de 35 tipos de câncer linfático, sendo 5 tipos LH e mais de 30 LNH.

A incidência mundial dos linfomas é de 4% das neoplasias em geral. A maioria é de neoplasias

linfoides (80%-85%) com origem na linhagem B e a maior parte das restantes é de linfomas de células

T, sendo raros os tumores de células NK.

A seguir serão descritos os fatos relevantes e comuns aos LNHs e aos LHs. Posteriormente serão

descritas as particularidades de cada tipo de linfoma.

 

DIAGNÓSTICO DOS LINFOMAS

 

• Anamnese, exame físico.

• Sintomas constitucionais: febre > 38ºC sem infecção, emagrecimento > 10% do peso corporal nos

últimos 6 meses, sudorese noturna sem infecção. A ausência dos sintomas é indicada pela letra “A”,

e a presença de pelo um dos sintomas, pela letra “B”.

 

DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR

 

• Exames hematológicos.

• Exames bioquímicos: função renal, função hepática, glicose, LDH, beta-2 microglobulina etc.

• Imagem: RX, tomogra a computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), ultrassonogra a

(US), TC por emissão de prótons (PET-CT).

• Biópsia de medula óssea.

• Histopatologia.

• Imuno-histoquímica.

 

O diagnóstico de nitivo requer 3 elementos: biópsia excisional ou incisional da adenomegalia ou da

região extraganglionar comprometida, histopatologia (diagnóstico morfológico) e imuno-histoquímica

(diagnóstico imunológico). Os diagnósticos molecular e citogenético podem ser necessários em alguns

casos, especialmente para de nição prognóstica.

A imunofenotipagem não se mostrou essencial para muitos subtipos de LNH e não é útil para

diagnóstico de LH, contudo pode ser interessante em casos especiais para melhor conclusão de LNH.

A morfologia permanece a abordagem básica no diagnóstico e na classi cação das neoplasias

linfoides, enquanto a imuno-histoquímica tem papel importante na melhor caracterização diagnóstica,

sendo raras as situações em que há necessidade de utilizar outros métodos auxiliares.

A imuno-histoquímica é a coloração aplicada em tecidos congelados e xados em para na e

consiste na utilização de anticorpos monoclonais anti-CD que, associados a métodos empregando

avidina e biodina, estrepavidina e peroxidase, permite identi car os antígenos de membranas das

células linfoides (CD).

Em geral, cada tipo de linfoma tem seu per l imuno-histoquímico com mais de um antígeno CD e

nenhum antígeno está presente em 100% dos linfomas, razão pela qual se usa, na prática, um painel de

anticorpos que deve conter no mínimo um marcador pan-B (CD20 ou Cd 79a), um marcador pan-T

(CD45 ou CD3) para diferenciar os linfomas B de T, além de marcadores para células mieloides e

histiocitárias (CD68) e marcadores para LH (CD15 e CD30), estes com melhor resultado se associados ao

marcador antiantígeno de membrana epitelial (anti-EMA). A incorporação no painel do CD45 é

fundamental para separar as neoplasias hematológicas das não hematológicas, particularmente nos

LNHs, visto que o CD45 raramente ou nunca é expresso em neoplasias não hematológicas.

Outros marcadores importantes na imuno-histoquímica dos linfomas são os anticorpos anticiclina

D1 (positivo no linfoma de Manto), anti-Bcl2 (separação de linfoma folicular (positivo 70%-95% dos

casos), linfoma difuso de grandes células (positivo em 20% dos casos), hiperplasia folicular (negativo) e

o marcador ALK positivo no LNH anaplásico.

Finalmente, ressalte-se que a imuno-histoquímica permite estimar a taxa de proliferação celular

(Ki-67) que se relaciona com o grau de agressividade da neoplasia.

As guras a seguir são alguns exemplos histopatológicos e imuno-histoquímicos de linfomas.

Linfoma Não Hodgkin de Grandes Células Difuso.

 

 

Linfoma Não Hodgkin Folicular.

 

Imuno-histoquímica CD20 Positivo.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

 

• Adenomegalias localizadas ou sistêmicas:

˚ Reacionais.

˚ In amatórias.

˚ Infecciosas: especí ca e inespecí ca.

˚ De depósito.

˚ Neoplásica.

• Esplenomegalia.

LINFOMAS

 

ESTADIAMENTO (ANN ARBOR)

 

Estadiamento para os linfomas não Hodgkin de acordo com a classi cação de Ann Arbor.

 

• Estádio I: com apenas uma área linfonodal acometida.

• Estádio II: duas ou mais cadeias do mesmo lado do diafragma.

• Estádio III: acometimento de cadeias de dois lados do diafragma.

• Estádio IV: acometimento extranodal (fígado, pulmão, medula óssea etc.).

 

Em cada estádio se colocam a letra “A” – ausência de sintomas constitucionais – e a letra “B” – se existe

a presença de um dos sintomas.

 

LINFOMAS NÃO HODGKIN

 

ETIOLOGIA

Na maioria dos casos não se identi ca a etiologia, mas devem-se afastar danos genéticos adquiridos

durante a ontogenia linfoide; exposição a pesticidas, corantes de cabelo, difenil-hidantoína, arsênico,

solventes orgânicos; agentes infecciosos: vírus de Epstein-Barr (VEB) (linfoma de Burkitt), HIV, vírus

linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) (linfoma/leucemia agressivo T do adulto), sarcoma de

Kaposi associado ao herpesvírus (KSHV) (linfoma pleural), Helicobater pylori (linfoma MALT do

estomago), infecção por Chlamydia psitacci (linfomas anexos oculares); imunossupressão prolongada em transplantes, imunode ciência; radiação ionizante; cromossomopatias; genética: antecedentes de

LNH e LH; doenças preexistentes: telangiectasia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Chédiak-Higashi,

síndrome de Wiskott-Aldrich, doenças autoimunes (artrite reumatoide, enfermidade celíaca, síndrome

de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico [LES]); radioterapia e quimioterapia.

 

EPIDEMIOLOGIA

Os LNHs estão aumentado nos últimos anos, com maior incidência em homens e LNH de origem B.

Estima-se que atualmente 1 milhão de pessoas tiveram ou têm o diagnóstico de linfoma. A incidência

aumenta com a idade, passando de 4 casos/100.000 pessoas na faixa dos 20 anos para 40/100.000 aos

60 anos e 80/100.000 pessoas acima dos 75 anos.

A incidência é variável de acordo com a região geográ ca: alta nos Estados Unidos e baixa nos

países asiáticos. Esta diferença é maior nos linfomas foliculares, enquanto entre os asiáticos a incidência

é maior de LNH agressivos, linfomas de células T e linfomas extraganglionares. Na África os dados são

incompletos, porém merece destaque a incidência endêmica do LNH tipo Burkitt.

 

COMPORTAMENTO BIOLÓGICO

Em relação ao comportamento biológico, existem 3 grupos de LNH.

 

AGRESSIVO = GRAU MUITO AGRESSIVO = ALTO

INDOLENTE = BAIXO GRAU INTERMEDIÁRIO GRAU

 

Leucemia linfoide crônica Folicular grandes células Imunoblástico de grandes células

Folicular de pequenas células Difuso pequenas células B Linfoblástico

Folicular misto de pequenas e Difuso misto pequenas e Burkitt

grandes células grandes células B Linfomas/leucemia T

Linfoma MALT Difuso de grandes células B

Linfoma do manto Linfoma anaplásico T

 

Linfomas indolentes

Ocorrem em adultos e idosos, sendo raros em jovens e não existindo em crianças. Correspondem a 30%

a 40% dos linfomas. Curso clínico arrastado, podendo se transformar em linfoma de grandes células

agressivo. Sua morfologia é habitualmente folicular e com frequência são disseminados ao diagnóstico,

com invasão da medula óssea, podendo leucemizar.

Apresentam baixa taxa de proliferação celular, o que determina menor resposta terapêutica e baixa

probabilidade de cura, porém com sobrevida longa. Sem tratamento a sobrevida é de 5 anos, com

exceção para o linfoma do manto, que responde mal ao tratamento e no qual a sobrevida é mais curta.

 

Linfomas agressivos

Mais frequentes em adultos, podem ocorrer em qualquer idade e representam 60% a 70% dos casos.

Têm curso clínico agressivo e, se não tratados, determinam a morte em pouco tempo (em menos

de 2 anos). O comprometimento da medula óssea é mais raro, com menor leucemização, de morfologia

habitual difusa.

Respondem a quimioterapia, e o platô de cura está em torno de 40%-50% dos casos. Requerem

quimioterapia agressiva.

 

Linfomas muito agressivos

São mais prevalentes em crianças, têm curso clínico altamente agressivo e levam ao óbito em curto

tempo se não tratados. São frequentes invasão de medula óssea e leucemização, com tendência a

invasão do SNC.

Necessitam de tratamento altamente agressivo e curva de sobrevida com platô em 50%,

transplante de medula óssea é uma opção terapêutica.

 

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

A apresentação ganglionar representa 60% a 70% dos casos, sendo a adenomegalia, em geral, indolor.

Podem ocorrer massas mediastinais que, > 10 cm ( bulk disease), têm importante risco de síndrome

vagal superior, comprometimento ganglionar retroperitoneal, manifestações extraganglionares

cutâneas, do tubo gastrointestinal, do SNC, do osso, do testículo e da órbita, além de tosse, dispneia etc.

Doença disseminada na apresentação ou durante a evolução representa quadro de leucemização

(invasão da medula óssea).

 

DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR

Os pontos principais já foram descritos, rati cando a necessidade de biópsia, histopatologia, imuno-

histoquímica e marcadores virais da hepatite, principalmente nos CD20, em virtude do tratamento com

droga anti-CD (rituximabe), que é impeditiva nos casos de positividade para hepatites B e C.

A dosagem da LDH será útil no índice de prognóstico internacional (IPI) para linfomas agressivos e

no índice prognóstico internacional de linfomas foliculares (FLIPI) para linfomas foliculares para

determinar o comportamento e o prognóstico da doença.

 

IPI – Índice de Prognóstico Internacional

• Idade > 60 anos.

• Performance e status na escala ECOG > 2.

• LDH elevada.

• Mais de um sítio extranodal.

• Estádios Ann Arbor III e IV.

 

FLIPI = Índice Internacional Prognóstico de Linfomas Foliculares

• Estádios de Ann Arbor III e IV.

• Idade > 60 anos.

• Elevação de LDH.

• Quatro ou mais áreas ganglionares.

• Hemoglobina < 12 g/dL.

 

Interpretação do IPI

• 0 a 1 fator: baixo risco – sobrevida aos 5 anos = 73%.

• 2 fatores: risco intermediário a baixo – sobrevida aos 5 anos = 51%.

• 3 fatores: risco intemediário a alto – sobrevida aos 5 anos = 43%.

• 4 ou 5 fatores: alto risco – sobrevida aos 5 anos = 26%.

 

É oportuno enfatizar que estes dados do IPI para linfomas agressivos foram estabelecidos antes da era

Rituximabe, que mudou a história do tratamento dos linfomas agressivos, de forma que estes índices

provavelmente sofrerão alterações em revisões futuras.

 

Interpretação do FLIPI

• 0 a 1 fator: baixo risco – sobrevida aos 5 anos = 90,8%.

• 2 fatores: risco intermediário – sobrevida aos 5 anos = 77,6%.

• Mais de 3 fatores: alto risco – sobrevida aos 5 anos = 52,5%.

 

SUBTIPOS DE LINFOMAS NÃO HODGKIN

A seguir, os linfomas mais prevalentes são abordados com algumas características de cada um que

merecem ser citadas, da mesma forma que o tratamento preconizado atualmente.

 

Linfoma folicular

Corresponde a 30% dos LNHs, sendo o linfoma mais frequente nos Estados Unidos, menos frequente na

Europa e raro na Ásia. Apresenta incidência de 4/100.000 habitantes/ano, sendo igual em homens e

mulheres, com idade média de 60 anos.

Tem padrão de crescimento folicular por linfócitos B semelhantes aos normais, além de sintomas B

e comprometimento extraganglionar raros. Seu per l imuno-histoquímico é positivo para CD19, CD20,

CD10 (CALLA), imunoglobulina de superfície, hiperexpressão BCL2 e negativo para CD5. Ocorre

translocação t(14;18) em 85% dos casos, linfocitose em 10% e in ltração medular em 85% dos casos.

De 30% a 50% dos casos se transformam em linfoma difuso de grandes células B.

 

É classi cado pela OMS em:

• Grau 1 ≤ 5 centroblastos por campo de menor aumento.

• Grau 2 = 6 a 15 centroblastos.

• Grau 3 = > 25 centroblastos.

• 3a = presença de centrócitos e centroblastos.

• 3b = praticamente só centroblastos.

 

Linfoma difuso de grandes células B

Representa 60%-70% dos linfomas agressivos e 20% de todos os linfomas, com discreta incidência

maior nos homens. Compromete todas as idades, sendo 5% em crianças e idade média de apresentação

aos 60 anos.

Tem crescimento rápido, comprometimento de TGI, pele, anel de Waldeyer, hepatoesplenomegalia

e raro quadro leucêmico.

O per l imuno-histoquímico é positivo para CD19, CD20, imunoglobulina de superfície e TdT.

Ocorrem translocação t(14;18) em 30% dos casos e BCL6 em 20%-30%.

 

Linfoma de Burkitt

Mais frequente em crianças, é endêmico na África (tumor mandibular) e possui associação com o VEB.

Tem translocação cromossômica 14q+/8q-, translocação do gene c-myc e translocação t(8;14),

histologia tipo “céu estrelado” e imuno-histoquímica IgM de superfície, cadeias kappa e lambda, CD19

(+) e CD20 (+). Em geral há boa resposta ao tratamento.

 

Linfoma da zona marginal (MALT)

É o linfoma B do tecido linfoide associado à mucosa com origem dos tecidos afetados por processos

crônicos autoimunes (síndrome de Sjögren, tireoidite de Hashimoto, infecções por Helicobacter pylori).

Apresenta CD20 positivo.

 

Linfoma de células do manto

Corresponde a 6% a 7% dos linfomas B, com predomínio no homem na faixa dos 40-60 anos. Tem 3

variedades: clássico ou típico (80%), indolente (15%) e blastoide (5%). Há tendência a adenopatias

generalizadas, comprometimento de medula óssea, de TGI, fígado, anel de Waldeyer e baço em 50%

dos casos e linfocitose.

Apresenta padrão nodular ou difuso e imuno-histoquímica positiva para CD19, CD20, CD5, CD23 e

imunoglobulinas de superfície (IgM e IgD). Ciclina D1 positiva (não presente em linfócitos normais.

Regula o ciclo celular transição G1-S). Translocação t(11;14) em 70% dos casos.

Exige tratamento intensivo com sobrevida média de 3-5 anos.

 

TRATAMENTO

 

Linfoma folicular

• Estádios I e II e graus 1 e 2 (OMS): radioterapia no campo envolvido. A tendência atual nos

estádios I e II é fazer o tratamento. A posição anteriormente adotada, watch and wait, tem pontos a

favor e pontos contra.

• Estádios III e IV e grau 3 (OMS): quimioterapia – vários esquemas disponíveis. COP, CHOP, R-COP,

R-CHOP, com manutenção com rituximabe por 2 anos. Lembrar que o rituximabe somente nos casos

CD20 positivo.

• Existem vários esquemas de 2a linha que serão utilizados na falha do tratamento de 1a

linha: udarabina associada a ciclofosfamida ou mitoxantrona com ou sem rituximabe.

• Casos selecionados e pacientes com doença recidivada podem se bene ciar com quimioterapia em

altas doses e resgate com transplante de células-tronco hematopoiéticas; enquanto os pacientes

mais jovens poderão ser submetidos a TMO alogênico com expectativa curativa.

• Uma alternativa em curso nos grandes centros é a radioimunoterapia com agentes radioativos

(Ytrium 90 ou I 131 incorporado aos anticorpos monoclonais que carreiam a radiação até a célula

linfomatosa).

• Tratamentos emergentes: talidomida, bendamustine.

• Tratamento de manutenção com rituximabe por 2 anos.

 

Linfomas de alto grau B

• A maioria é de LNH difuso de grandes células CD20.

• Estádio IA e IIA: radioterapia campos envolvidos + R-CHOP.

• Estádios IIB, III e IV A-B: R-CHOP.

 

Nas recaída, usam-se os esquemas de resgate: R-ICE, ESHAP, R-DHAP, entre outros. Havendo resposta,

avaliar a possibilidade de coleta de células-tronco seguida de quimioterapia mieloablativa e transplante

autólogo das células-tronco periféricas coletadas.

 

Linfomas de células T

Sua incidência entre os LNHs é da ordem de 10%. Quimioterapia com CHOP tem resposta inferior em

relação aos LNH B. No linfoma T periférico, em alguns centros, é realizada a quimioterapia em altas

doses como consolidação seguida do resgate com autotransplante de células-tronco hematopoiéticas.

Na recidiva há indicação de quimioterapia com altas doses e resgate com células-tronco

hematopoiéticas.

Os linfomas anaplásticos sistêmicos compreendem duas formas: sistêmicos e primariamente

cutâneos. Entre os sistêmicos encontra-se um grupo de prognóstico muito mais favorável que se

caracteriza pela expressão da proteína anaplastic lymphoma kinase (ALK). Este grupo, chamado linfoma

anaplásico de grandes células ALK positivo, tem sobrevida superior a 90% em 5 anos, enquanto os ALK

negativos, que acometem mais os idosos, têm resposta muito inferior ao tratamento com menor

sobrevida.

 

Linfoma MALT

• Estádio I gástrico com Helicobacter pylori positivo: tratar o H. pylori (remissão de 75%-85%).

• Estádios I e II gástricos sem H. pylori: radioterapia externa.

• Estádio II gástrico H. pylori positivo: radioterapia externa + erradicação do H. pylori.

• Estádios III e IV com ou sem H. pylori ou recidiva após radioterapia: rituximabe, cladribina. Linfoma de manto

Tratado com CHOP, rituximabe associado a Hyper-CVAD com resgate de células-tronco autólogo ou

alogênico.

 

Linfoma de Burkit

Quimioterapia com CODOX-M.

 

LINFOMA DE HODGKIN

 

É uma neoplasia do sistema linfoide que acomete principalmente os linfonodos, sendo rara a

manifestação extraganglionar. Sua característica diagnóstica é a presença da célula de Reed Sternberg.

A maioria é derivada dos linfócitos de linha B e raramente linfócitos T (1,2%). Devido aos bons

resultados do tratamento, representa um dos principais sucessos da oncologia.

 

ETIOLOGIA

Suspeitar de VEB, paciente HIV+ na forma clássica de depleção linfocitária e imunode ciência por HIV,

transplantes, drogas imunossupressoras.

A associação de VEB, mononucleose infecciosa, altos títulos de imunoglobulina anti-VEB e LH

continua sendo cogitada e talvez seja apenas um fator adicional. Esta relação é mais signi cativa

naqueles pacientes em que a mononucleose infecciosa ocorrerá entre 20 e 29 anos de idade. Ressalte-se

que o VEB pode ser detectado em grande parte das células neoplásicas nos pacientes com LH.

 

EPIDEMIOLOGIA

Tem incidência bimodal dos 15 aos 34 anos e acima dos 55 anos, maior incidência em homens que em

mulheres e ocorrem 2 a 3 casos/100.000 habitantes/ano. Tem relação com história familiar de LH.

 

DIAGNÓSTICO COM CÉLULA DE REED STERNBERG (RS)

É a característica marcante da doença, responsável pelo componente tumoral (até 50%). É uma célula

grande (15-45 um), com citoplasma abundante, núcleo bilobulado ou multilobulado, membrana

nuclear grossa e proeminentes nucléolos. Esta célula é acompanhada de componente reativo: linfócitos

pequenos maduros (LB ao redor dos folículos e LT ao redor da célula RS), eosinó los, plasmócitos,

histiócitos, células dendríticas e bras colágenas.

São de nidos 5 tipos de células RS:

• Clássica: descrita anteriormente, está presente nas formas celular idade mista, depleção linfocitária

e esclerose nodular.

• Variante linfoplasmocitária (LP) ou L & H (pop corn): núcleo único ou multilobulado, nucléolos

pequenos e puntiformes, citoplasma escasso ou nodular (predomínio linfocitário).

• Variante pleomór ca: núcleo único, multilobulado ou multinucleado, nucléolos variáveis e

proeminentes, cromatina clara ou hipercrômica, citoplasma eosinofílico. Depleção linfocitária.

• Mononuclear: núcleo único, nucléolos grandes, cromatina clara, citoplasma rosa pálido. Qualquer

tipo de LH.

• Célula lacunar: núcleo único, nucléolo variável, cromatina delgada e clara, citoplasma abundante e

pálido. Esclerose nodular e, raramente, celularidade mista.

 

Citologia: célula de Reed Sternberg.

 

Histologia: célula de Reed Sternberg (RS).

 

CLASSIFICAÇÃO (OMS)

1. Forma não clássica: predomínio linfocitário (5% dos casos) – prognóstico favorável. 2. Formas clássicas (95% dos casos):

• Esclerose nodular (60%-80% dos casos) – prognóstico favorável.

• Predominância linfocitária – prognóstico favorável.

• Celularidade mista (15%-30% dos casos) – prognóstico favorável.

• Depleção linfocitária (1% dos casos) – prognóstico desfavorável.

 

CARACTERÍSTICAS DE CADA FORMA DE APRESENTAÇÃO

 

Esclerose nodular (67% dos casos)

É mais frequente em mulheres e, em 80% dos casos, acomete mediastino, linfonodos cervicais inferiores

e supraclaviculares. Pode ocorrer disseminação para baço, fígado e medula óssea. Ao diagnóstico, é mais

frequente o estádio II.

Apresenta célula RS lacunar, brose, padrão nodular, linfócitos T pequenos, eosinó los, macrófagos e

plasmócitos, além de CD15 e CD30 positivos e CD5 negativo.

 

Celularidade mista (27% dos casos)

Setenta por cento dos casos ocorrem em homens. Apresenta-se mais comumente nos estádios III e IV e

com sintomas B presentes, além de acometer linfonodos abdominais e baço.

Possui in ltrado heterogêneo in amatório com linfócitos, eosinó los, células plasmáticas,

macrófagos e numerosas células RS variedade mononuclear, além de CD15 e CD30 positivos e CD45

negativo.

 

Predominância linfocítica (3% dos casos)

Mais frequente em homens, apresenta células RS clássicas com abundante presença de linfócitos

pequenos e ausência de células in amatórias e colágeno.

 

Depleção linfocítica (3% dos casos)

Apresenta maior associação a HIV e idade avançada, maior expressão do VEB, menor frequência de

adenopatias periféricas e maior comprometimento de órgãos abdominais, gânglios retroperitoneais e

medula óssea. Em 70% dos casos o diagnóstico ocorre em fase avançada, e 70% a 80% apresentam

sintomas B.

Possui poucos linfócitos, brose difusa, numerosas células e RS bizarras.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ADICIONAIS DOS LINFOMAS DE HODGKIN

Podem ocorrer linfoadenopatia assintomática em 80%, sintomas compressivos pela adenomegalia,

esplenomegalia, hepatomegalia, dor gástrica pela ingesta de álcool, síndrome paraneoplásica,

degeneração cerebelar, neuropatia, síndrome de Guillain-Barré e leucoencefalopatia multifocal.

 

TRATAMENTO

• Taxa de sobrevida aos 5 anos:

˚ Estádio I: 90%.

˚ Estádio II: 90%.

˚ Estádio III: 80%.

˚ Estádio IV: 65%.

• Fatores de risco

˚ Idade > 45 anos.

˚ Estádio IV.

˚ Albumina < 4 g/dL.

˚ Hemoglobina < 10 g/dL.

˚ Leucócitos > 15.000/mm3.

˚ Linfopenia < 8%.

• Estádios IA, IB, IIA, IIB – favoráveis = sem fatores de risco: 2 ciclos de quimioterapia ABVD +

radioterapia de campo envolvido.

• Estádios IA, IB, IIA – desfavoráveis = sem fatores de risco: 4 ciclos de quimioterapia ABVD +

radioterapia de campo envolvido.

• Estádios IIIB e IV: 8 ciclos de quimioterapia ABVD ou BEACOPP.

• Doença refratária ou recorrente: 6 a 8 ciclos de ABVD.

• Recorrência dentro dos 12 meses de início do tratamento ou progressão durante o tratamento inicial

existem vários esquemas, como DHAP e ICE. O transplante de células-tronco deve ser considerado

após uso de quimioterapia intensiva com esquema BEAM.

• Recorrência após 12 meses da quimioterapia inicial: ABVD e transplante de células

hematopoiéticas.

 

MIELOMA MÚLTIPLO

FISIOPATOLOGIA

 

Neoplasia linfoide de células B diferenciadas em plasmócitos responsável por 1% das mortes nos países

ocidentais e 15% das mortes relacionadas com processos malignos dos leucócitos. É uma doença

maligna clonal com produção, na maioria das vezes, de uma imunoglobulina monoclonal (proteína M)

presente no plasma ou na urina.

 

Resulta da proliferação de plasmócitos e plasmoblastos anormais, constituindo a célula mielomatosa,

que invade a medula óssea, promove lesões osteolíticas e secreta a proteína M.

As alterações genéticas condicionam a liberação de citocinas (interleucina 6 [IL-6], fator de necrose

tumoral [TNF], entre outros), determinando um processo de inibição da apoptose, translocações

cromossômicas, alterações em moléculas de adesão e mutação de p53 e RAS e formação de plasmócito

neoplásico ou célula mielomatosa clonal. A hiperfunção de osteoclastos estimulada pela liberação de IL-

1, IL-6, TNF e proteína in amatória de macrófagos é responsável pelas lesões ósseas.

Patogênese da lesão óssea.

PROGNÓSTICO

 

FISH: HIBRIDIZAÇÃO IN SITU POR FLUORESCÊNCIA

 

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

PROGNÓSTICO SOBREVIDA MEDIANA

POR TÉCNICA DE FISH

 

t(4;14)(p16;q32), t(14;16)

Ruim 25 meses

(q32;q23) e -17p13

 

Intermediário -13q14 42 meses

 

t(11;14)(q13;q32) e o restante

Bom 51 meses

das alterações cromossômicas

 

EPIDEMIOLOGIA

 

É uma doença do idoso com idade média 62 anos nos homens e 61 nas mulheres. Entre homens e

mulheres, 75% e 79%, respectivamente, têm mais de 70 anos. Incide mais em negros do que nos

brancos, com relação homem > mulher de 2:1.

 

CLASSIFICAÇÃO

 

O mieloma múltiplo está incluído entre as discrasias de células plasmáticas, cuja classi cação é a

seguinte:

• Mieloma múltiplo sintomático.

• Mieloma assintomático: indolente/ smoldering.

• Mieloma solitário ou plasmocitoma.

• Macroglobulinemia de Waldestron.

• Amiloidose primária.

• Gamopatia Monoclonal de Signi cado Incerto (MgSi).

• Leucemia plasmocitária.

• Doenças de cadeia pesada.

 

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Lesões osteolíticas, sendo as áreas mais comprometidas: vértebras (66%), costelas (44%), crânio (31%),

pelve (28%), fêmur (24%), clavícula (10%) e escápula (10%). Podem ocorrer anemia, insu ciência

renal, síndrome de hiperviscosidade, hipercalcemia, fraturas patológicas, dor, hiperproteinemia com

hipergamaglobulinemia monoclonal (imunoglobulina da classe G [IgG] ou IgA ou IgM), proteinúria de

Bence Jones, secreção de proteínas kappa ou lambda, in ltração de mais de 10% de plasmócitos ou

plasmoblastos na medula óssea, formação de plasmocitomas, amiloidose secundária e neuropatia.

 

MM: lesão osteolítica.

 

MM: in ltração medula óssea.

 

Doença óssea 70-90%

 

Anemia 60%

 

Hipercalcemia 25%

 

Insu ciência renal 20%

 

Infecção 15-50%

Hiperviscosidade < 10%

MM: prevalência elementos clínicos.

 

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

 

• Hemograma, plaquetas, velocidade de hemossedimentação (VHS), ureia, creatinina, cálcio, proteína

C reativa (PCR), beta-2 microglobulina, eletroforese das proteínas, dosagem das imunoglobulinas,

imuno xação das proteínas.

• Biópsia de medula óssea: mielograma e histopatológico.

• Imuno-histoquímica.

• Imagem: RX, TC, RM.

• Citogenética.

• Urina: proteína de Bence Jones.

 

A IgG representa 53% dos casos de mieloma; a IgA, 2%; cadeia keve, 16%; IgD, 2%; IgM, 0,5%.

 

IMUNOHISTOQUÍMICA

 

• CD 138 = 99% CD 10 = 6%

• CD 13 = 31% CD 15 = 7%

• CD 20 = 17% CD38 = 100%

• CD 56 = 70% CD 9 = 78%

• CD 117 = 43 % cIg monoclonal

 

CLASSIFICAÇÃO CITOGENÉTICA

 

GRUPO DE PROGNÓSTICO

GRUPO DE PIOR PROGNÓSTICO INTERMEDIÁRIO GRUPO DE BOM PROGNÓSTICO

 

t(4;14)(p16;q32) -

t(14;16)q32;q23 ou -17p Deleção cromossomo 13 Ausência de alterações

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Deverão ser baseados nos critérios diagnósticos: mieloma múltiplo, gamopatia monoclonal de

signi cado incerto, mieloma assintomático e mieloma solitário e extramedular estabelecidos pelo

International Myeloma Working Group.

 

Critérios diagnósticos para GmSI:

 

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (MGUS)

 

Todos os 3 critérios são necessários:

 

1. Proteína monoclonal sérica e/ou urinária em baixa concentração:

IgG sérica < 3 g/dL; IgA sérica < 2 g/dL

Cadeia K ou λ urinária < 1 g/24h

 

2. Porcentagem de plasmócitos na medula óssea < 10%

 

3. Cálcio, hemoglobina e creatinina sérica normais;

Ausência de lesões ósseas ao RX simples;

Ausência clínica e laboratorial de amiloidose, doença de depósito de cadeias leves e outros

distúrbios linfoproliferativos

 

Critérios diagnósticos para plasmocitoma e mieloma extramedular:

 

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA PLASMOCITOMA ÓSSEO SOLITÁRIO E ESTRAMEDULAR

 

Todos os três critérios são necessários:

 

1. Plasmocitoma em um único sítio ósseo ou em um único sítio extramedular, con rmado por exame

de imagem*

Proteína monoclonal sérica e/ou urinária ausente ou em baixa concentração:

IgG sérica < 3 g/dL; IgA sérica < 2 g/dL; k ou λ urinária < 1 g/24h

 

2. Plasmócitos < 10% em MO

 

3. Dano orgânico relacionado ao MM ausente

 

*Estudo radiológico de ossos longos para ambos e RNM de coluna

 

Critérios diagnósticos para mieloma assintomático:

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA MIELOMA MÚLTIPLO ASSINTOMÁTICO

 

Todos os três critérios são necessários:

 

1. Proteína monoclonal sérica e/ou urinária presente

 

2. Plasmócitos monoclonais presentes na MO e/ou em tecido

 

3. Ausência de critétios para MGUS, MM sintomático ou plasmocitoma solitário de osso ou

extramedular

 

Critérios diagnósticos para mieloma múltiplo sintomático:

 

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA MIELOMA MÚLTIPLO SINTOMÁTICO

 

Todos os três critérios são necessários:

 

1. Proteína monoclonal presente, sérica e/ou urinária*

 

2. Plasmócitos monoclonais presentes na MO ≥ 10% e/ou plasmocitoma

 

3. Dano orgânico relacionado ao MM (presença de 1 ou mais)

[c] Cálcio sérico 0,25 mmol/L > Normal ou ≥ 11,0 mg/dL

[R] Insu ciência renal: creatinina ≥ 2 mg/dL

[A] Anemia: hemoglobina 2 g < Normal ou < 10 g/dL

[B] Lesões ósseas osteolíticas ou osteoporose com fraturas compressivas**

Outros: hiperviscosidade sintomática, amiloidose, infecções bacterianas recorrentes (>2

episódios/ano)

 

*Se a proteína monoclonal não é detectada (MM não secretor), a plasmocitose medular precisa ser ≥

30% ou plasmocitoma deve ser documentado por biópsia

**Se a lesão óssea decorre de plasmocitoma solitário ou somente osteoporose, sem fratura, a

plasmocitose medular precisa ser ≥ 30%

 

As lesões ósseas metastáticas de tumores sólidos e amiloidose primária também devem ser

consideradas no diagnóstico diferencial.

 

ESTADIAMENTO

INTERNATIONAL STAGING SYSTEM (ISS)

 

Estádio I: b2M <3,5 mg/L e albumina > 3,5 g/dL.

Mediana de sobrevida de 62 meses.

Estádio II: b2M < 3,5 mg/L e albumina < 3,5 g/dL ou

b 2 3,5 5,5 mg/L

Mediana de sobrevida de 49 meses

Estádio III: b2 5,5 mg/L

Mediana de sobrevida de 29 meses

 

ESTADIAMENTO DURIE & SALMON

 

ESTÁDIO CRITÉRIOS

 

I Baixa massa tumoral (< 0,6 células × 1012/m2)

Todos os seguintes:

Hb > 10 g/dL; cálcio normal

IgG < 5g/dL; IgA < 3 g/dL.

Proteína urinária monoclonal < 4 g/24h

Ausência ou lesão óssea única

 

II Intermediário (entre os estádios II e III)

 

III Alta massa tumoral (1,2 células × 1012/m2)

Qualquer um dos seguintes:

Hb < 8,5 g/dL; cálcio > 12 mg/dL; IgG > 7 g/dL,

IgA > 5 g/dL; proteína urinária monoclonal > 12

g/24 h

Múltiplas lesões osteolíicas, fraturas

 

Subclasse A - se creatinina < 2 mg/dL

B - se creatinina ≤ 2 mg/dL

 

TRATAMENTO

A evolução do mieloma assintomático leva de 2 a 3 anos e habitualmente não é tratada. O tratamento

do mieloma sintomático tem a seguinte estratégia:

• Pacientes com menos de 65 anos sem comorbidades são candidatos ao transplante autólogo de

células-tronco periféricas, portanto não devem receber alquilantes, a m de não prejudicar a

obtenção de células-tronco. Os esquemas de quimioterapia antes da mobilização para a coleta de

células consistem nas drogas: vincristina, doxorrubicina, dexametasona, entre outras.

• Pacientes não elegíveis para transplante: existem vários esquemas. Entre as drogas mais

recentes com resultados promissores estão lenalidomida e bortozomide.

 

O transplante alogênico de medula óssea é usado em seleção especial de paciente.

 

MM: DIFERENTES ESQUEMAS TRATAMENTO E RESULTADO

 

Talidomida 25%

 

Dexametasona 45%

 

VAD 55%-65%

 

VAD ambulatorial 67%

 

Tal/Dex 65%-70%

 

MP 50%-55%

 

MPT 76%

 

Bortezomibe 65%-70%

 

Bifosfonatos (equilibram a reabsorção óssea)

 

SUPORTE CLÍNICO

 

MM: ABORDAGEM TERAPÊUTICA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

 

Anemia Reposição de eritrócitos e eritropcetina

recombinante humana (50% a 75% de resposta)

Insu ciência renal Hidratação, alopurinol, corrigir hipercalcemia e

hemodiálise (10%)

 

Hiperviscosidade Plasmaférese

 

Infecção Antibioticoterapia (micro-organismos mais

frequentes dependem da fase da doença),

pro laxia (vacina anti-in uenza,

antipneumocócica, imunoglobulinas)

 

Hipercalcemia Hidratação, corticoide, bisfosfonatos

 

Dores ósseas Analgésico, radioterapia, bisfosfonatos

 

No tratamento do mieloma múltiplo, recentemente foram introduzidos e recomendados na primeira

linha regimes com bortezomibe. Estudos fases II e III mostraram melhores taxas de resposta completa

antes de transplantes autólogos com esquemas incluindo bortezomibe, talidomida e dexametasona ou

bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona.