13 Metabolismo de Carboidratos: Glicogênio, Amido, Sacarose e Lactose

13.1 Metabolismo do glicogênio

O glicogênio é um polímero de glicose e constitui uma reserva do açúcar em bactérias, fungos e animais. A vantagem biológica de armazenar glicose na forma polimerizada é a redução da osmolaridade, resultante do menor número de partículas em solução. No ser humano, as principais reservas de glicogênio ocorrem no fígado e em músculos esqueléticos e correspondem, em média, a 100 e 300 g, respectivamente. O glicogênio é sintetizado nesses órgãos quando a oferta de glicose supera a sua utilização, como acontece após as refeições.

Ao serem degradadas, as duas reservas de glicogênio atendem necessidades diferentes. A degradação do glicogênio hepático é responsável pela manutenção da glicemia nos períodos entre as refeições, sobretudo durante o jejum noturno. O fígado não aproveita o glicogênio que armazena; sempre que a hipoglicemia induz a degradação do polímero, a glicose resultante é exportada e consumida por outros órgãos ou tecidos. Nos tecidos aeróbios, a glicose é totalmente oxidada a CO 2 e H2O; em células anaeróbias como as hemácias, a glicose é degradada a lactato.

Em contraposição, o glicogênio dos músculos esqueléticos provê energia para as próprias fibras musculares e a glicose resultante de sua degradação não é exportada. As fibras musculares de contração rápida

(Seção 22.5) têm um conteúdo de glicogênio maior do que as fibras lentas. Em contração intensa, quando a demanda energética ultrapassa o aporte de oxigênio, o glicogênio das fibras rápidas é convertido a lactato (Seção 9.1.1), daí serem também chamadas de fibras glicogenolíticas.

As enzimas que catalisam a síntese e a degradação do glicogênio, além de proteínas reguladoras destes processos, estão intimamente associadas ao polímero, encontrado no citosol na forma de grânulos.

 

A degradação do glicogênio produz glicose 1-fosfato

A degradação do glicogênio, a glicogenólise, consiste na remoção sucessiva de resíduos de glicose, a partir das suas extremidades não

redutoras (Seção 6.1), por ação da glicogênio fosforilase, uma enzima que tem piridoxal fosfato, um derivado da vitamina B 6, como grupo prostético. Esta enzima catalisa a fosforólise da ligação α-1,4, liberando um resíduo de glicose como glicose 1-fosfato. A reação é semelhante à hidrólise, com a diferença de usar fosfato inorgânico (HPO 2– a pH 7,4, representado por P ) 4 i no lugar da água:

 

A ação da glicogênio fosforilase prossegue ao longo da cadeia, liberando um a um os resíduos de glicose, mas termina 4 resíduos antes de uma ramificação. A degradação pode continuar por ação de outra enzima, a enzima desramificadora, que atua como glicosiltransferase, transferindo 3 dos 4 resíduos de glicose remanescentes na ramificação para uma extremidade não redutora da cadeia de glicogênio, formando uma ligação

α-1,4 (Figura 13.1); na sua nova posição, estes resíduos podem ser liberados por ação da glicogênio fosforilase.

Figura 13.1 Esquema da degradação do glicogênio.

 

O resíduo de glicose restante está ligado à cadeia principal por ligação α-1,6; esta ligação é hidrolisada pela segunda atividade da enzima desramificadora, de α-1,6 glicosidase. É interessante que, neste caso, ocorre uma hidrólise, em lugar da fosforólise produzida pela glicogênio fosforilase — cerca de 10% dos resíduos de glicose do glicogênio são liberados como glicose e o restante como glicose 1-fosfato.

A glicose 1-fosfato é convertida pela fosfoglicomutase a glicose 6-fosfato. No músculo, a glicose 6-fosfato pode ser degradada pela glicólise anaeróbia, formando lactato, o destino metabólico preponderante nas fibras rápidas, ou pelo metabolismo oxidativo aeróbio (glicólise aeróbia, ciclo de Krebs, cadeia respiratória), produzindo CO e H O, típico das fibras lentas. 2 2

Como o glicogênio é degradado por fosforólise, o produto formado é a glicose fosforilada: para originar glicose livre, o fosfato tem de ser removido. No fígado, a glicose 6-fosfato é hidrolisada por ação da glicose

6-fosfatase, produzindo glicose (Figura 13.5). A glicose, ao contrário da glicose fosforilada, pode atravessar a membrana plasmática por meio de

permeases específicas (Seção 19.6.3). A glicose 6-fosfatase fica inserida na membrana do retículo endoplasmático, com o sítio catalítico voltado para o lúmen da organela e requer transportadores para o substrato (glicose 6-fosfato) e os produtos da reação (glicose e fosfato inorgânico). A deficiência de glicose 6-fosfatase causa a doença hereditária do metabolismo de glicogênio tipo I (GSD I, de Glycogen Storage Disease

type I) ou doença de von Gierke (Tabela 13.1), caracterizada principalmente por hipoglicemia grave no jejum, grande aumento do depósito de glicogênio hepático, hiperlipidemia etc. A falta do transportador de glicose 6-fosfato é a causa de uma variante de GSD I, denominada GSD Ib.

A glicose 6-fosfatase ocorre nos rins, além do fígado, onde participa

também da gliconeogênese (Seção 14.2).

A degradação de glicogênio é um processo rápido e eficiente, graças à sua própria estrutura e à presença das enzimas de degradação intimamente associadas aos grânulos de glicogênio: o grande número de ramificações da cadeia possibilita a ação simultânea de muitas moléculas de fosforilase a partir de cada extremidade não redutora. Assim, cerca de 50% das ramificações da cadeia de glicogênio muscular são degradadas em poucos segundos. O processo atende à demanda energética muscular intensa indicada pela liberação de adrenalina; no caso da glicogenólisehepática, ativada por glucagon, a rapidez do processo corrige o nível glicêmico, evitando a hipoglicemia. A degradação do glicogênio geralmente não é completa, restando um núcleo não degradado que serve de ponto de partida para a ressíntese.

 

Tabela 13.1 Doenças hereditárias do metabolismo do glicogênio.

Tipo Nome Enzima de ciente Consequências

I von Gierke Glicose 6-fosfatase Acúmulo de glicogênio hepático e

hepatomegalia; inabilidade de corrigir a glicemia

no jejum

II 1 2 Pompe α-1,4 Glicosidase Acúmulo generalizado de glicogênio;

insu ciência cardiorrespiratória e morte

geralmente antes dos 2 anos de idade na forma

infantil

III Cori Enzima desrami cadora Glicogênio com rami cações curtas, resultantes

da ação da glicogênio fosforilase; hipoglicemia e

hepatomegalia menos severas que no tipo I

IV Andersen Enzima rami cadora Glicogênio com cadeias muito longas não

rami cadas; geralmente fatal

V McArdle Glicogênio fosforilase muscular Acúmulo de glicogênio muscular; incapacidade

de realizar exercícios intensos

VI Hers Glicogênio fosforilase hepática Semelhantes às do tipo I, mas menos intensas

VII Tarui Fosfofrutoquinase 1 muscular e de Semelhantes à do tipo V, além de anemia

hemácias hemolítica

1 Existem três formas da doença: infantil (a mais grave), juvenil e adulta.

2 Enzima lisossômica que hidrolisa os segmentos lineares do glicogênio; em indivíduos normais, constitui uma via secundária do metabolismo do glicogênio.

 

Para cada unidade de glicose incorporada ao glicogênio há consumo de 2 ATP

O glicogênio é sintetizado pela glicogenogênese, uma via diferente da via de degradação. A síntese consiste na repetida adição de unidades de glicose às extremidades não redutoras de um fragmento de glicogênio. A glicose a ser incorporada deve estar sob uma forma ativada, ligada a um nucleotídio de uracila, constituindo uridina difosfato glicose (UDP-Glicose)

(Figura 13.2).

Figura 13.2 Estrutura da uridina difosfato glicose (UDP-G).

 

UDP-Glicose é produzido a partir de glicose por uma série de reações: (1) fosforilação de glicose, com consumo de ATP, catalisada pela glicoquinase no fígado e hexoquinase no músculo; (2) isomerização da glicose 6-fosfato a glicose 1-fosfato, pela fosfoglicomutase e (3) reação deste açúcar com UTP formando UDP-Glicose e pirofosfato (HP O 3– ou 2 7 PP i), promovida pela UDP-glicose pirofosforilase:

 

O pirofosfato é hidrolisado por ação da pirofosfatase, produzindo fosfato inorgânico (HPO 2 – 4 ou Pi):

 

A formação de UDP-Glicose está detalhada na Figura 13.3:

Figura 13.3 Reação catalisada pela UDP-glicose pirofosforilase.

 

 

UDP-Glicose é substrato da glicogênio sintase, a enzima que, efetivamente, catalisa a síntese — ela transfere a unidade glicosil de UDP-Glicose para uma das extremidades não redutoras do glicogênio, formando uma ligação α-1,4:

 

O UDP é reconvertido a UTP à custa de ATP, pela nucleosídio difosfato quinase:

 

A soma das reações 1 a 6 é:

 

Glicose + 2 ATP + (Glicogênio)n resíduos de glicose + H2O → (Glicogênio)n+1 resíduos

de glicose i + 2 ADP + 2 P

 

mostrando um gasto de 2 ATP para cada resíduo de glicose incorporado ao glicogênio.

Além da glicogênese, muitos processos biossintéticos contêm reações reversíveis que produzem PP i, incluindo as sínteses de DNA e RNA. O pirofosfato é sempre hidrolisado pela pirofosfatase, uma enzima muito ativa e amplamente distribuída pelos tecidos. Esta hidrólise, altamente irreversível, é um fator importante para impedir a reversibilidade dos processos que produzem pirofosfato.

A glicogênio sintase catalisa apenas a síntese de ligações α-1,4. As ramificações são feitas pela enzima ramificadora, que transfere uma pequena cadeia de 6 ou 7 resíduos de glicose da extremidade para uma parte

mais interna da molécula, criando uma ligação α-1,6 (Figura 13.4). A síntese prossegue por adição de resíduos de glicose às extremidades não redutoras, catalisada pela glicogênio sintase.

A reação promovida pela glicogênio sintase prevê a existência de uma cadeia de glicogênio já constituída (primer), à qual são agregadas novas unidades de glicose – a enzima não é capaz de promover a união das duas primeiras unidades de glicose para iniciar o polímero. Quando, na degradação anterior, não houver permanecido um núcleo de glicogênio que dê suporte para a extensão da cadeia, faz-se necessária a atuação de outra enzima, a glicogenina, que catalisa duas reações. Ela inicia a síntese com sua autoglicosilação, transferindo o primeiro resíduo de glicose, derivado de UDP-Glicose, ao grupo OH da cadeia lateral de um dos seus resíduos de tirosina. Em seguida, a glicogenina catalisa a incorporação de novos resíduos de glicose, unidos por ligações α-1,4 e sempre provenientes de UDP-Glicose, até formar uma pequena cadeia de 10-20 resíduos. Neste momento entra em ação a glicogênio sintase, que prossegue a polimerização, e a glicogenina desliga-se do polímero em crescimento. A glicogenina é uma enzima com atuação pouco usual: é o substrato, o catalisador e o produto da reação.

 

Figura 13.4 Formação de uma ramificação da cadeia de glicogênio.

As vias de degradação e síntese do glicogênio hepático estão resumidas

na Figura 13.5. No músculo, as reações que interconvertem glicogênio e glicose 6-fosfato são idênticas às do fígado. No entanto, no músculo, a glicose 6-fosfato não pode originar glicose, devido à ausência de glicose 6-fosfatase; além disso, a fosforilação da glicose é feita pela hexoquinase.

A regulação do metabolismo do glicogênio hepático e

muscular está descrita na Seção 20.1.

 

Figura 13.5 Esquema geral da degradação e síntese de glicogênio no fígado.

 

Doenças hereditárias do metabolismo do glicogênio

São conhecidas várias moléstias hereditárias cuja causa primária é a ausência ou diminuição da atividade de uma das enzimas envolvidas no metabolismo do glicogênio; em 2010, foi descrita uma nova doença, devida a uma mutação no gene da isoforma muscular da glicogenina. Os portadores destas moléstias geralmente apresentam aumento do depósito de glicogênio que, em alguns casos, aparece com estrutura anormal. Nas doenças de acúmulo de glicogênio hepático (GSDs), a hipoglicemia é o primeiro marcador clínico de comprometimento do fígado; nos casos de acúmulo de glicogênio nos músculos esqueléticos, os sintomas são fraqueza