16.6.1 Eicosanoides

As necessidades e as fontes dietéticas dos ácidos graxos

essenciais são analisadas na Seção 18.2.2.

Um dos destinos metabólicos conhecidos dos ácidos graxos essenciais é a sua conversão em compostos fisiologicamente importantes, os eicosanoides.

16.6.1 Eicosanoides

Os eicosanoides são sintetizados a partir dos ácidos graxos essenciais

Os ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa das séries ω-6 e ω-3, produzidos a partir dos ácidos graxos essenciais, são convertidos em compostos oxigenados estruturalmente relacionados: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanas,leucotrienos etc. Essas famílias de substâncias são chamadas, conjuntamente, de eicosanoides, por terem 20 (eikosi, em grego) carbonos.

O precursor mais importante de eicosanoides é o ácido araquidônico (ω-6), constituinte de fosfolipídios de membrana. Por isto, a síntese de eicosanoides inicia-se com a liberação deste ácido graxos da bicamada lipídica, por meio de hidrólise, catalisada por uma fosfolipase específica, a fosfolipase A 2. O ácido araquidônico origina eicosanoides por duas vias

principais (Figura 16.15), catalisadas por ciclo-oxigenases (COX), que sintetizam prostaglandinas (os primeiros eicosanoides descobertos), prostaciclinas e tromboxanas e lipo-oxigenases (LOX), que produzem leucotrienos.

Ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa da série ω-3, como os ácidos eicosapentaenoico (EPA) e docosaexaenoico (DHA), são também substratos das enzimas das vias de síntese de eicosanoides. Existe, então, uma competição entre os ácidos graxos ω-6 e ω-3, que influencia o tipo de eicosanoide a ser produzido. Deste modo, o perfil de eicosanoides dependerá das enzimas presentes na célula e do tipo de ácido graxo existente na membrana plasmática, característica esta que sofre forte

influência da composição de ácidos graxos da dieta (Seção 18.2.4).

Os eicosanoides são sintetizados pela maioria das células nucleadas, em resposta a infecção, lesão, ação hormonal, estresse e outros estímulos. Atuam em concentrações tão baixas quanto os hormônios; ao contrário destes, não são transportados pela circulação e exercem seus efeitos localmente, por ligação a receptores específicos das membranas plasmática e nuclear. São mediadores de processos fisiológicos muito diversificados: contração de músculos lisos — e, consequentemente, regulação da pressão arterial, dilatação dos brônquios, contração uterina etc. —, reação inflamatória desencadeada por lesão ou infecção, manifestação de dor e febre, coagulação sanguínea, secreção de suco gástrico e outros. Os eicosanoides são envolvidos na patogênese de doenças devidas a interferências nesses processos, tais como: doenças inflamatórias agudas e crônicas, autoimunes (artrite reumatoide) e alérgicas (asma), aterosclerose, câncer, doença de Alzheimer e de Parkinson etc. Essas substâncias têm despertado enorme interesse médico, não somente devido ao seu largo espectro de ação, mas por atuarem em concentrações extremamente baixas e terem meia-vida muito curta; tais características viabilizam a sua utilização para o desenvolvimento de agentes farmacológicos potentes.

Com efeito, diversos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos de

uso corrente interferem no metabolismo de eicosanoides (Figura 16.15). Os corticosteroides, por exemplo, inibem a fosfolipase A 2, reduzindo a disponibilidade de ácido araquidônico e afetando, portanto, a síntese de todos os eicosanoides dele derivados. Já os anti-inflamatórios não

esteroídicos, como aspirina (mecanismo de ação na Seção 5.7), indometacina, fenilbutazona, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, piroxicam etc., bloqueiam apenas a subdivisão da via que origina prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas, não atuando sobre o metabolismo dos leucotrienos e lipoxinas. Estes fármacos inibem a atividade das ciclo-oxigenases, que catalisam a ciclização do ácido araquidônico (ligação dos carbonos 8 e 12) e a incorporação de oxigênio. A aspirina, em doses baixas, tem sido utilizada com sucesso na prevenção de infartos do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (derrames) etc., por evitar a formação de trombos (coágulos); este efeito é devido à inibição da síntese de tromboxanas (o principal eicosanoide sintetizado por plaquetas), que estimulam a agregação de plaquetas, o passo inicial da coagulação sanguínea.

As prostaglandinas, por estimularem a contração uterina, têm sido empregadas para a indução do parto normal ou como agentes abortivos. Os leucotrienos são mediadores de processos alérgicos, como a reação anafilática e a asma. Agentes terapêuticos que inibem a sua ação, evitando a constrição brônquica resultante, são adotados no tratamento da asma.

A inibição farmacológica da biossíntese de eicosanoides, graças à sua atuação pleiotrópica, tem igualmente efeitos deletérios. Por exemplo, o uso prolongado de doses baixas de aspirina desencadeia úlceras gastroduodenais.

Deve-se salientar que os eicosanoides originados de ácido araquidônico (ω-6) exercem efeitos pró-inflamatórios e pró-agregantes de plaquetas muito mais potentes do que aqueles sintetizados a partir de EPA e DHA (ω-3). Além disto, pesquisas recentes identificaram outros derivados oxigenados de EPA e DHA, com fortes efeitos anti-inflamatórios e de resolução da inflamação, denominados apropriadamente de protectinas e resolvinas.

As atuações dos derivados de EPA e DHA no controle da inflamação poderiam ser responsáveis por sua ação protetora. Como os ácidos graxos ω-6 e ω-3 competem pelas enzimas das vias de síntese de eicosanoides, justifica-se a recomendação de aumentar a ingestão de ácidos graxos ω-3 de

cadeia longa (Seção 18.2.2) — dietas ricas em EPA e DHA propiciam maior incorporação desses ácidos graxos nos fosfolipídios componentes das membranas celulares e a formação dos eicosanoides deles derivados, que atenuam a reação inflamatória.