Bioquímica Básica
19.2.2 Regulação por modificação covalente
A localização intracelular aprimora o controle da atividade de enzimas
Nas células eucarióticas, a existência de organelas propicia uma forma adicional de controle enzimático. Uma enzima pode ser expressa em dois compartimentos celulares diferentes e ser deslocada de um para o outro, segundo o estado fisiológico vigente, como acontece com a glicoquinase
(Seção 20.2). As organelas proveem microambientes diferenciados nos quais as concentrações de substratos ou efetuadores alostéricos podem ser mais estritamente reguladas, por meio do controle de suas transferências através de membranas.
19.2.2 Regulação por modi cação covalente
A atividade de uma enzima pode ser drasticamente alterada pela ligação covalente de certos grupos à cadeia polipeptídica. A modificação resultante em sua conformação provoca desde mudanças na afinidade pelo substrato ou na sensibilidade a efetuadores alostéricos, até sua completa inativação.
A modificação covalente constitui uma reação química catalisada por enzimas, ao contrário da ligação não covalente de efetuadores alostéricos. A mudança de atividade não é definitiva, pois este sistema de controle inclui enzimas capazes de catalisar a retirada do grupo adicionado, devolvendo a enzima modificada à sua conformação original. Várias são as modificações possíveis (metilação, adenilação, acetilação etc.), mas a mais frequente consiste na fosforilação da cadeia polipeptídica.
A fosforilação é catalisada por proteína quinases (PK, de Protein
Kinase)1 e a transferência do grupo fosfato terminal do ATP é feita para resíduos específicos de serina, treonina ou tirosina, formando uma ligação éster fosfórico:
Proteína – OH + ATP Proteína – O – ℗ + ADP + H+
Em cada tecido há determinadas proteínas que são substratos das proteína quinases. A fosforilação pode transformá-las de inativas em ativas,
ou vice-versa (Tabela 19.2). As próprias proteína quinases estão sujeitas a regulação, podendo ser ativadas por mecanismos diversos, mediados por
AMP cíclico, fosfolipídios, íons Ca2+ etc. (Seção 19.4).
A retirada do grupo fosfato, introduzido pela ação das proteína quinases, é catalisada pelas fosfoproteína fosfatases (PP, de Phosphoprotein Phosphatases), por hidrólise:
Proteína – O – ℗ + H2O Proteína – OH + Pi
Tabela 19.2 Modi cação da atividade enzimática por fosforilação.
Via metabólica Enzima fosforilada Forma
Glicogenólise Glicogênio fosforilase quinase Ativa
Glicogênio fosforilase Ativa
Glicogênese Glicogênio sintase Inativa
Glicólise e gliconeogênese 6-Fosfofruto-2-quinase Inativa
Frutose 2,6-bisfosfatase Ativa
Piruvato quinase Inativa
Piruvato → Acetil-CoA Piruvato desidrogenase Inativa
Lipólise Lipase Ativa
Lipogênese Citrato liase Inativa
Acetil-CoA carboxilase Inativa
3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase Inativa
O controle da atuação das fosfoproteína fosfatases (designadas 1, 2 etc.) é menos conhecido do que o das proteína quinases.
A predominância de uma das formas — fosforilada ou desfosforilada — de uma dada proteína dependerá da enzima que estiver ativada: proteína quinase ou fosfoproteína fosfatase. Exemplos destas possibilidades são mostrados neste e no próximo capítulo.
Nos animais superiores, a modificação covalente de enzimas constitui o resultado de vias de regulação metabólica, que efetuam o que se costuma chamar de “transdução” de sinal.