16.4 Metabolismo do etanol

Figura 16.7 Reações de formação de corpos cetônicos no fígado e reações que permitem seu aproveitamento por músculos e coração. As setas azuis representam transporte pelo sangue.

Os corpos cetônicos constituem, portanto, uma forma de transferência de carbonos oxidáveis do fígado para outros órgãos. Normalmente, apenas uma pequena quantidade de acetil-CoA é convertida em corpos cetônicos no fígado, já que os seus destinos metabólicos principais são a oxidação pelo ciclo de Krebs ou o consumo pela síntese de lipídios. A decisão entre os dois caminhos dependerá da situação fisiológica vigente. A produção de corpos cetônicos é anormalmente elevada quando a degradação de triacilgliceróis não é acompanhada pela degradação de carboidratos. Realmente, para a oxidação eficiente de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs, há necessidade de níveis compatíveis de oxaloacetato, para promover a reação de condensação que inicia o ciclo. Na ausência de carboidratos, diminui a concentração de piruvato e, consequentemente, a sua conversão a oxaloacetato. Ainda mais, quando não há oferta de glicose, o organismo lança mão da gliconeogênese que consome oxaloacetato, obtido de aminoácidos, principalmente. A baixa concentração de oxaloacetato reduz drasticamente a velocidade de oxidação de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs: a acetil-CoA acumulada condensa-se, formando os corpos cetônicos. É o que ocorre quando há redução drástica da ingestão de carboidratos (jejum

— Seção 21.3, e dieta hipocalórica rigorosa) ou distúrbios do seu

metabolismo (diabetes — Seção 21.4). Quando a produção ultrapassa o aproveitamento pelos tecidos extra-hepáticos, estabelece-se uma condição denominada cetose, caracterizada por uma concentração elevada (até centenas de vezes maior do que a normal) de corpos cetônicos no plasma (cetonemia) e na urina (cetonúria). Outro sintoma peculiar de indivíduos com cetose é o odor de acetona de seu hálito. Acetoacetato e β-hidroxibutirato são transportados para o plasma por um simporte com prótons. Por isto, quando a concentração celular destes corpos cetônicos se eleva, a cetonemia resulta em acidose (diminuição do pH sanguíneo), que pode ocasionar coma e morte; esta condição é denominada cetoacidose.

16.4 Metabolismo do etanol

O etanol ingerido pelos seres humanos é rapidamente absorvido, a maior parte no intestino, sendo detectado no sangue minutos após a ingestão. Ele difunde-se através de membranas, distribuindo-se por todas as células, inclusive o cérebro. No fígado, o principal órgão responsável por seu metabolismo, é oxidado a acetaldeído pela álcool desidrogenase citosólica, em uma reação idêntica à última etapa da fermentação alcoólica por leveduras, ocorrendo, neste caso, em sentido inverso:

O equilíbrio da reação favorece a formação de etanol, mas sua oxidação prossegue graças à conversão de acetaldeído em acetato, catalisada pela acetaldeído desidrogenase mitocondrial:

O acetato, à semelhança dos ácidos graxos, origina acetil-CoA por ação de uma acil-CoA sintetase. Neste ponto, o metabolismo do etanol confunde-se com o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas, que também originam acetil-CoA e NADH. Sendo assim, o consumo eventual de quantidades discretas de etanol significa consumo adicional de calorias, que devem ser somadas àquelas derivadas da ingestão de nutrientes no cômputo

das calorias totais da dieta (Tabela 18.7, Seção 18.2.2). Todavia, quando há ingestão continuada de etanol, nem sequer o seu conteúdo calórico é aproveitado pelo organismo.

A ingestão de etanol a longo prazo determina a indução de uma via secundária de oxidação de etanol que se processa sem rendimento energético. Esta via é catalisada por um sistema enzimático localizado no retículo endoplasmático, denominado sistema microssomal de oxidação de etanol (MEOS, de microsomal ethanol-oxidizing system). O principal componente deste sistema é um citocromo P 450, que oxida etanol a acetaldeído, utilizando NADPH e O 2 e formando água oxigenada:

A álcool desidrogenase é a principal responsável pelo metabolismo do etanol, após ingestão episódica; no consumo crônico, o citocromo P450 torna-se mais importante: sua concentração aumenta até 10 vezes e esta indução contribui para o desenvolvimento da tolerância e dependência.

Os efeitos metabólicos do álcool ilustram a importância da concentração relativa das formas oxidada e reduzida de coenzimas, como um fator regulador do metabolismo. Na ingestão episódica de grandes quantidades de etanol, sua oxidação a acetaldeído produz níveis altos de NADH no citosol das células hepáticas, onde normalmente a concentração de NAD+ é 1.000 vezes maior do que a de NADH. A alta concentração de NADH favorece a formação de lactato na reação catalisada pela lactato

desidrogenase (Figura 16.8).

Figura 16.8 A alta concentração de NADH (em vermelho) resultante da oxidação de etanol a acetaldeído determina a produção de lactato na reação catalisada pela lactato desidrogenase, impedindo que o piruvato derivado de aminoácidos possa ser convertido a glicose pela gliconeogênese (seta pontilhada cruzada).

A contínua conversão de piruvato a lactato impossibilita a gliconeogênese a partir de aminoácidos: como eles devem ser primeiramente convertidos a piruvato e depois a glicose, nesta situação, em vez de originarem glicose, são transformados em lactato. O impedimento da gliconeogênese pode ter consequências graves, já que a tomada de álcool, muitas vezes, não é acompanhada da ingestão de nutrientes e, diminuída a reserva de glicogênio, pode ocorrer hipoglicemia e, finalmente, coma.

Os níveis mitocondriais de NADH também se elevam, devido à

oxidação do acetaldeído, provocando a inibição do ciclo de Krebs (Seção

20.5) e do ciclo de Lynen (Seção 20.7). No primeiro caso, resulta o acúmulo de acetil-CoA (derivada da ativação do acetato) e sua conversão a corpos cetônicos, o que resulta em cetoacidose; no segundo caso, os ácidos graxos não são degradados. No alcoolismo crônico, há acúmulo de triacilgliceróis no fígado, ocasionando o chamado fígado gorduroso alcoólico; a esteatose é o primeiro estágio da hepatopatia alcoólica. Com o consumo continuado, o quadro evolui para cirrose, caracterizada por redução de tecido hepático funcional, que, obviamente, acarreta complicações múltiplas.

Os dois sistemas de oxidação de etanol produzem acetaldeído, que atinge concentrações elevadas, causando efeitos tóxicos no fígado e, por extravasar para a circulação, também nos outros tecidos. Trata-se de uma substância muito reativa, que se liga covalentemente a proteínas e fosfolipídios, alterando a sua estrutura e função. O acetaldeído forma compostos de adição com o DNA e estes aductos são mutagênicos e têm sido apontados como os agentes responsáveis pelo efeito carcinogênico do etanol. O etanol é comprovadamente carcinogênico, como se verifica pela alta incidência de vários tipos de câncer nos alcoolistas, particularmente de orofaringe, laringe, esôfago, estômago e fígado.

Por outro lado, o aumento intencional da concentração de acetaldeído tem finalidades terapêuticas. Fármacos empregados no tratamento do alcoolismo elevam a concentração plasmática de acetaldeído, como é o caso do dissulfiram, um inibidor irreversível da acetaldeído desidrogenase. Provoca grande desconforto após a ingestão de álcool, semelhante à “ressaca”, a indisposição que se manifesta após o consumo exagerado de álcool. O objetivo é causar aversão ao etanol, contribuindo para manter a abstinência e evitar a recidiva em pacientes alcoólicos. Novos agentes, com estes mesmos objetivos, têm sido testados, mas sua eficácia é modesta, limitada pela baixa aderência dos pacientes ao tratamento.