Bioquímica Básica
3.5 Hemoglobinas anormais
da HbA (Figura 3.5). Graças a esta propriedade, o feto pode obter oxigênio do sangue da mãe, através da placenta — efetivamente, HbF é oxigenada à custa da HbA materna.
A diferença de afinidade por oxigênio entre HbF e HbA é devida à força
de ligação de 2,3-bisfosfoglicerato (BPG, Seção 3.3.1) aos dois tipos de hemoglobina. Nas cadeias γ, um aminoácido com carga positiva foi substituído por um polar sem carga. Ou seja, na molécula de HbF existe um
par a menos de grupos positivos na cavidade onde se insere o BPG (Figura
3.8), que, por isto, liga-se mais fracamente que na HbA. Como a concentração de BPG é igual nas hemácias da mãe e do feto, e a HbF liga-se menos eficientemente ao BPG, a forma desoxigenada desta hemoglobina fica menos estável e a sua afinidade por oxigênio aumenta: o oxigênio flui da oxi-Hb da mãe para a desoxi-Hb do feto.
3.5 Hemoglobinas anormais
Foram descritas mais de 700 anomalias hereditárias nos seres humanos causadas por mutações que determinam alterações na estrutura da hemoglobina ou diminuição da síntese de suas cadeias polipeptídicas. São as chamadas hemoglobinopatias, que podem ser clinicamente insignificantes ou constituírem doenças graves. O estudo das hemoglobinas mutantes introduziu o conceito de patologia molecular, que se refere a doenças causadas pela alteração de uma única proteína.
As mutações na molécula de hemoglobina ocasionam, frequentemente, a substituição de um único aminoácido, trazendo consequências variáveis, segundo sua localização. Quando está localizado na superfície da molécula, sua alteração geralmente é inócua. A grande exceção a esta regra é a
hemoglobina S (HbS), que causa a anemia falciforme (Seção 2.8). A frequência do gene de HbS, ao contrário dos genes de outras hemoglobinas mutadas, é alta, chegando a 40% em algumas regiões da África. Como a sobrevida dos homozigotos para HbS é baixa, somente uma forte pressão seletiva poderia explicar a alta incidência do gene defectivo — o heterozigoto deveria ter alguma vantagem em relação ao homozigoto normal. De fato, os portadores do gene mutado são resistentes a uma forma letal de malária. A incidência desta doença e a frequência do gene para HbS são altamente correlacionadas — 70 anos após esta descoberta, o mecanismo de proteção pelo gene mutado ainda é questionado. A anemia falciforme demonstra claramente que mutações deletérias podem constituir ferramentas da evolução, determinando uma maior probabilidade de sobrevivência de seus portadores.
Mutações afetando aminoácidos situados no interior da molécula geralmente determinam a síntese de hemoglobinas não funcionais. A perda da função normal pode resultar de perturbações da estrutura terciária, como acontece quando há substituição de um aminoácido por prolina, que interrompe uma α-hélice. Em outros casos, a troca de aminoácidos com cadeia lateral apolar por outros com grupo R polar altera o caráter hidrofóbico da cavidade onde se aloja o grupo heme, ocasionando a oxidação do Fe2+ a Fe3+.
O segundo grupo de lesões genéticas é caracterizado pela síntese não estequiométrica das subunidades da hemoglobina — são as talassemias, que têm alta incidência na região do Mar Mediterrâneo (thalassa, em grego, significa mar). Nas α-talassemias, geralmente causadas por deleção gênica, a produção das cadeias α é defectiva, enquanto nas β-talassemias, resultantes de vários tipos de mutações, faltam as cadeias β. Os homozigotos apresentam anemia severa e essa condição é denominada talassemia maior; os heterozigotos são assintomáticos (talassemia menor) e, como acontece na anemia falciforme, apresentam alguma proteção contra a malária.
A hemoglobina pode sofrer alterações químicas transitórias, resultantes de processos endógenos, como é o caso de sua ligação à glicose, formando a hemoglobina glicada (HbA1c), em uma reação não enzimática. A concentração de HbA 1c aumenta quando a concentração de glicose no sangue é anormalmente elevada (hiperglicemia), como ocorre em pacientes
com diabetes (Seção 21.4). HbA 1c apresenta uma alta afinidade por
oxigênio e resposta atenuada ao 2,3-bisfosfoglicerato (Seção 3.3.1). A conjugação desses fatores dificulta a liberação do oxigênio ligado à hemoglobina, podendo contribuir para a hipóxia celular e a instalação da microangiopatia diabética.
Outra modificação da hemoglobina é a oxidação do íon ferroso (Fe21) do grupo heme ao estado férrico (Fe3+), que origina a meta-hemoglobina (HbM), que não se liga ao oxigênio. Níveis elevados de HbM (meta-hemoglobinemia) podem ser devidos a mutações ou à ação de drogas e poluentes ambientais.