Bioquímica Básica
20 Regulação das Vias Metabólicas Principais
20.1 Regulação do metabolismo do glicogênio
A degradação e a síntese de glicogênio são efetuadas por vias distintas e, evidentemente, ativadas em situações fisiológicas opostas. As regulações alostérica e hormonal destas vias são coordenadas, de tal modo que a estimulação de uma delas ocorre simultaneamente com a inibição da outra. Os mecanismos de controle operantes em músculos esqueléticos de mamíferos serão descritos inicialmente e, a seguir, aqueles existentes no fígado.
20.1.1 Regulação da degradação do glicogênio muscular
Regulação por modi cação covalente
A glicogênio fosforilase, a enzima responsável pela glicogenólise, é um dímero e existe em duas formas: a forma b (inativa) e a forma a (ativa).
A ativação da enzima é obtida por fosforilação de um resíduo de serina de cada monômero da forma b (inativa), que se converte na forma a (ativa). A reação é catalisada pela glicogênio fosforilase quinase, que também existe em duas formas, uma inativa e outra ativa.
A glicogênio fosforilase quinase (ou fosforilase quinase) de músculos esqueléticos, é composta por quatro cadeias polipeptídicas diferentes, com a composição (α β γ δ)4. A subunidade catalítica é γ; as outras subunidades têm papel regulador da atividade da enzima. A fosforilase quinase pode ser ativada por dois processos distintos:
l. Fosforilação das cadeias α e β pela proteína quinase A (PKA),
ativada por AMP cíclico (cAMP), produzido sob estímulo de
adrenalina interagindo com receptores β (Seção 19.4.1).
2. Ligação da subunidade δ, idêntica à calmodulina, a íons Ca2+,
liberados dos depósitos intracelulares para o citosol das fibras musculares durante a contração, em resposta a um estímulo nervoso.
A atividade máxima da enzima é obtida com a configuração representada para a forma ativa no esquema anterior.
A degradação do glicogênio muscular pode, então, ser provocada em primeira instância, por estímulo hormonal ou nervoso. No primeiro caso, o mediador intracelular é cAMP e, no segundo caso, íons Ca2+. O processo completo de ativação da glicogênio fosforilase resulta de uma sequência de
ativações enzimáticas, conhecida como cascata enzimática (Figura 20.1). Revendo o processo em ordem cronológica de seus eventos, tem-se:
1. Ligação de adrenalina a receptores β.
2. Modificação da proteína G e troca de GDP por GTP (Figura 19.4
a).
3. Ativação da adenilato ciclase pela subunidade α da proteína G,
ligada a GTP.
4. Produção de cAMP pela adenilato ciclase.
5. Ligação de cAMP às subunidades reguladoras da PKA, liberando
as subunidades catalíticas, ativas.
6. Fosforilação, e ativação, da glicogênio fosforilase quinase pela
PKA.
7. Fosforilação da forma b da glicogênio fosforilase pela glicogênio
fosforilase quinase, convertendo-a na forma a, ativa.
8. Degradação do glicogênio pela glicogênio fosforilase.
A cascata enzimática tem grande efeito amplificador, porque, iniciando-se com baixíssimas concentrações de hormônio, inclui ativações intermediárias de enzimas que catalisam, por sua vez, a ativação de outras enzimas: o estímulo hormonal é aumentado de muitas ordens de grandeza. Adicionalmente, o estímulo nervoso que causa o aumento da concentração sarcoplasmática de Ca2+ é quase sempre acompanhado da liberação de adrenalina — as estimulações sobre a degradação do glicogênio são convergentes, ainda mais porque, quando as subunidades α e β estão fosforiladas, a afinidade da enzima por Ca2+ é maior, promovendo então sua conversão à forma de maior atividade possível.
Figura 20.1 Cascata enzimática de ativação da degradação do glicogênio muscular, desencadeada por estímulo hormonal ou nervoso. A adrenalina induz aumento da concentração de cAMP, que estimula a proteína quinase A (PKA); o estímulo nervoso faz subir o teor citosólico de íons Ca2+. A fosforilase quinase, uma vez ativada por fosforilação ou por ligação com íons Ca2+, fosforila a fosforilase b, convertendo-a na forma ativa, a fosforilase a, que catalisa a glicogenólise. A mesma conversão resulta de ativação alostérica por AMP. ℗ = grupo fosfato (PO 2–). 3
Regulação alostérica
A glicogênio fosforilase também é sensível à regulação por efetuadores alostéricos: a forma b, encontrada no músculo em repouso, é fortemente
estimulada por adenosina 5′ -monofosfato (AMP) (Figura 20.1). A concentração celular de AMP é habitualmente baixa, mas eleva-se durante a contração muscular, cujo grande dispêndio energético é suprido pela conversão de ATP em ADP. À medida que cresce a concentração de ADP, o equilíbrio da reação catalisada pela adenilato quinase (ou mioquinase)