Bioquímica Básica
20.1.3 Regulação do metabolismo do glicogênio hepático
Figura 20.4 Desfosforilação de enzimas do metabolismo do glicogênio muscular, determinada por insulina. Grupos fosfato deixam de ser adicionados ou passam a ser hidrolisados, devido a mudanças na atividade das enzimas: glicogênio fosforilase quinase 3 (GSK-3), proteína quinase A (PKA), fosfodiesterase de cAMP e fosfoproteína fosfatase 1 (PP-1), descritas no texto. As enzimas envolvidas na degradação do glicogênio param de atuar e a glicogênio sintase é convertida à forma ativa (GSI), podendo catalisar a síntese de glicogênio.
20.1.3 Regulação do metabolismo do glicogênio hepático
A regulação do metabolismo do glicogênio hepático é semelhante à do
muscular
No fígado, o metabolismo do glicogênio é regulado por cascatas de reações semelhantes às descritas para o músculo, que resultam em ativação da glicogenólise e inibição da glicogenogênese.
No caso da degradação do glicogênio, entretanto, fígado e músculo diferem quanto ao principal estímulo hormonal: nos hepatócitos ele é provocado por glucagon. A lógica funcional desta diferença está no destino da glicose resultante da degradação. No músculo, a glicose é destinada à glicólise, à obtenção de ATP pelo próprio músculo. No fígado, a glicose é exportada para corrigir a hipoglicemia que assinalou a liberação do glucagon.
A adrenalina também atua sobre o metabolismo do glicogênio hepático, embora este controle seja secundário em relação àquele exercido por glucagon. Os efeitos da adrenalina são mediados por sua ligação a receptoresβ — com ativação da via de sinalização da PKA, à semelhança do que ocorre no músculo — e a receptoresα , com estimulação da via da 1
fosfolipase C (Seção 19.4.2). Dois segundos mensageiros desta via (Figura
20.5), íons Ca2+ e 1,2-diacilglicerol (DAG), ativam a glicogênio fosforilase quinase, a proteína quinase dependente de Ca2+ ⋅ calmodulina e a proteína quinase C (PKC). Essas quinases fosforilam e estimulam a glicogênio fosforilase e, coadjuvadas pela glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) e pela proteína quinase dependente de AMP (AMPK), fosforilam e inibem a glicogênio sintase.
Figura 20.5 Regulação do metabolismo do glicogênio hepático por glucagon e adrenalina. A interação dos hormônios com seus receptores na membrana plasmática dos hepatócitos (receptores β da adrenalina) ativa a via da proteína quinase A (PKA), que tem cAMP como segundo mensageiro; PKA fosforila e estimula a fosforilase quinase. A adrenalina também se liga a receptores α1, acionando a via da fosfolipase C. Os segundos mensageiros desta via, íons Ca2+ e 1,2-diacilglicerol (DAG), estimulam a fosforilase quinase, a proteína quinase dependente de Ca2+ ⋅ calmodulina e a proteína quinase C (PKC). A ativação dos três receptores hormonais tem como consequência promover a degradação e inibir a síntese do glicogênio.
A síntese do glicogênio hepático, assim como a de músculo, é promovida por insulina. A glicogênio sintase hepática pode ser fosforilada em sete resíduos de serina. A remoção dos grupos fosfato é catalisada por uma isoenzima da fosfoproteína fosfatase-1 (PP-1), que se liga ao glicogênio pela subunidade GL, cuja síntese é induzida por insulina; diferentemente da isoenzima de músculo, não é regulada por fosforilação, mas por alosteria. A glicogênio sintase também é ativada por glicose 6-fosfato, que a torna mais sensível à ação da PP-1.
Apesar de a insulina não interferir no transporte de glicose através da membrana do hepatócito, a captação de glicose é aumentada indiretamente porque a insulina induz a síntese de glicoquinase, a enzima responsável pela fosforilação da glicose no fígado. É a fosforilação do açúcar que garante a sua permanência na célula e possibilita sua utilização.
A própria glicose contribui para que o glicogênio seja sintetizado em vez de degradado, atuando como efetuador alostérico. Quando sua concentração nos hepatócitos aumenta, refletindo o aumento de sua concentração plasmática, a glicose liga-se à glicogênio fosforilase a, tornando os grupos fosfato mais acessíveis à fosfoproteína fosfatase-1 (PP-1). Desfosforilada, a forma b é inativa. Adicionalmente, PP-1 é inibida alostericamente por ligação, à sua subunidade GL, da glicogênio fosforilase a; a conversão da fosforilase à forma b induzida por glicose resulta na liberação de PP-1-GL, que pode, então, desfosforilar e ativar a glicogênio sintase. O papel regulador exercido pela glicose é análogo ao da glicose 6-fosfato sobre a glicogênio sintase.
A glicose 1-fosfato obtida da degradação do glicogênio é quase sempre isomerizada a glicose 6-fosfato. Este açúcar, no fígado, é hidrolisado a glicose, que é liberada na circulação — nas situações em que a glicogenólise hepática ocorre, a glicose 6-fosfato não pode ser metabolizada pela glicólise, por que esta via está inibida.