Bioquímica Básica
5.6 Inibidores enzimáticos
Tabela 5.10 Algumas enzimas de alta e ciência.
Enzima –1 –1 –1 K (M) k (s ) M k /K (M ⋅ s ) cat cat M
Superóxido dismutase 6 – 4 9 1 × 10 3,5 × 10 2,8 × 10
Catalase 7 – 2 8 1 × 10 2,5 × 10 4,0 × 10
Acetilcolinesterase 4 – 5 8 1 × 10 9,0 × 10 1,6 × 10
Anidrase carbônica 6 – 2 7 1 × 10 1,2 × 10 8,3 × 10
Pepsina (hidrólise de Phe-Gly) – 1 – 4 3 5 × 10 3,0 × 10 1,7 × 10
5.6 Inibidores enzimáticos
A atividade enzimática pode ser diminuída pela ação de substâncias, genericamente chamadas de inibidores. Algumas destas substâncias são constituintes normais das células, outras são estranhas aos organismos. Os inibidores enzimáticos encontrados nas células que cumprem um papel regulador importante são designados alostéricos. Como estes inibidores são produzidos pelas próprias células, a variação de sua concentração é um recurso por elas largamente empregado no controle da velocidade das
reações (Seção 19.2.1).
Adicionalmente, o uso in vitro de inibidores tem trazido um enorme volume de conhecimento sobre a estrutura das enzimas, a organização do centro ativo, o mecanismo de catálise etc., além de contribuir para a elucidação da sequência de reações que compõem uma via metabólica.
A possibilidade de inibir reações enzimáticas é também um campo aberto para aplicações farmacológicas. Muitos medicamentos de uso corrente na prática terapêutica baseiam suas propriedades na inibição específica de certas enzimas. Alguns exemplos serão analisados nesta seção.
Conquanto exista grande variação quanto aos mecanismos de inibição, pode-se agrupar os inibidores em duas grandes categorias, irreversíveis e reversíveis, segundo a estabilidade de sua ligação com a molécula de enzima.
Os inibidores irreversíveis reagem com as enzimas, levando a uma inativação praticamente definitiva. Alguns exemplos são os compostos organofosforados, que constituem o princípio ativo de muitos inseticidas; eles formam ligações covalentes com o grupo OH de resíduos de serina. Outros exemplos são a iodoacetamida e o iodoacetato, que reagem com o grupo SH de resíduos de cisteína:
Este tipo de inibidor é muito tóxico para os organismos, devido não só à irreversibilidade da sua ligação às enzimas, mas também em virtude de sua inespecificidade. É nesta toxicidade que reside o perigo potencial dos detritos industriais, cujo conteúdo em inibidores enzimáticos inespecíficos é capaz de afetar praticamente qualquer ser vivo. Ligando-se a serina ou cisteína, aminoácidos frequentes nas proteínas, esses inibidores podem inativar qualquer enzima.
Outros inibidores irreversíveis têm propriedades terapêuticas. A aspirina (ácido acetilsalicílico) é empregada como agente anti-inflamatório, antipirético e analgésico. Ela transfere seu grupo acetila para o grupo OH de um resíduo de serina da molécula de cicloxigenase,
inativando-a (Figura 5.11); esta enzima participa da via de síntese de
prostaglandinas (Seção 16.6). A penicilina liga-se covalentemente ao sítio ativo de uma enzima da via de síntese da parede bacteriana, inibindo-a; desprovidas de parede, as células ficam sujeitas à lise; este antibiótico é o agente terapêutico ideal, que atua sobre uma enzima que o parasita apresenta e o indivíduo parasitado não.
Os inibidores reversíveis são classicamente divididos em dois grupos: os competitivos e os não competitivos.