Bioquímica Básica
5.6.3 Antimetabólitos
Figura 5.13 Efeito de duas concentrações de inibidor não competitivo (INC1 < INC2) sobre a velocidade da reação enzimática. O valor do KM permanece inalterado, mas as velocidades máximas decrescem com o aumento da concentração do inibidor.
Figura 5.14 Transformação de Lineweaver-Burk para a reação enzimática sem inibidor e em presença de inibidores competitivo e não competitivo.
5.6.3 Antimetabólitos
Análogos de substratos são “venenos” naturais ou medicamentos
Uma classe importante e extremamente variada de compostos tem sua ação relacionada com a atividade enzimática. São os antimetabólitos ou análogos de substratos, que, como o nome indica, têm fórmula estrutural semelhante à de substratos naturais, ligam-se ao centro ativo e, ao contrário dos inibidores competitivos, geram produtos. Estes produtos são diferentes do produto gerado pelo substrato e, por não serem aceitos como substrato pela enzima seguinte, ou por serem instáveis ou por qualquer outro motivo, a via metabólica sobre a qual interferem fica interrompida.
Muitos antimetabólitos constituem um mecanismo de defesa de plantas contra a ingestão de suas folhas e sementes por insetos, pássaros e mamíferos. Entre esses compostos tóxicos, estão os análogos de aminoácidos, sendo conhecidos mais de 300. Estes análogos, nos organismos herbívoros, são incorporados no lugar dos aminoácidos “certos” e as proteínas resultantes são inativas. Um exemplo é a canavanina, um
análogo de arginina (Tabela 5.12). Outras plantas venenosas sintetizam fluoroacetato, um composto extremamente tóxico, que acarreta o bloqueio
do ciclo de Krebs (Seção 10.1). O fluoroacetato, análogo de acetato, é transformado em fluoroacetil-coenzima A e substitui a acetil-coenzima A na condensação com oxaloacetato (primeira reação do ciclo de Krebs) originando fluorocitrato. A enzima seguinte do ciclo, a aconitase, não reconhece fluorocitrato como substrato e o ciclo é interrompido. Em 2004, foram constatados muitos casos letais de envenenamento de animais no Zoológico de São Paulo por fluoroacetato, componente de venenos contra ratos, atualmente de comercialização proibida.
Diversos quimioterápicos são constituídos por análogos de nucleosídios, que interrompem a replicação do DNA. É o caso de citosina arabinosídio, inserida no DNA em lugar de citosina, particularmente utilizada no tratamento de leucemias e linfomas; acicloguanosina (aciclovir), empregada no combate ao vírus herpes, é introduzida pela DNA polimerase do vírus no seu DNA, no lugar de guanosina, mas não é reconhecida pela DNA polimerase da célula hospedeira, residindo nesta diferença a sua eficácia.
Tabela 5.12 Antimetabólitos e os substratos que substituem.
Antimetabólitos Substratos