20.8 Regulação do metabolismo do colesterol

As sínteses de ácidos graxos e de triacilgliceróis, como já assinalado, ficam inibidas no jejum, devido aos efeitos do glucagon, antagônicos aos da insulina, sobre a atividade e a concentração de enzimas.

No estado diabético, o bloqueio da produção de ácidos graxos e o aumento de sua degradação estabelecem níveis plasmáticos aumentados destes compostos, que poderiam induzir resistência à insulina.

O controle global do metabolismo de lipídios depende da

razão insulina/glucagon e está tratado no Capítulo 21.

20.8 Regulação do metabolismo do colesterol

O colesterol é fundamental para os animais vertebrados. É um componente estrutural de membranas, e seus metabólitos, como sais biliares, hormônios esteroides e oxiesteroides desempenham funções biológicas importantes. A regulação da homeostase do colesterol celular e do organismo todo é essencial porque um excesso ou uma diminuição de colesterol podem ser danosos.

As lipoproteínas plasmáticas encarregam-se da distribuição de colesterol aos

tecidos e da sua remoção

O colesterol presente na maioria das células do organismo humano é obtido por síntese de novo, a partir de acetil-CoA, ou é fornecido por lipoproteínas plasmáticas. O colesterol transportado pelas lipoproteínas origina-se da síntese endógena, sobretudo no fígado e intestino delgado, ou dos alimentos.

Os lipídios da dieta ganham a circulação sanguínea sob a forma de

quilomícrons, sintetizados no intestino delgado (Figura 20.13). Nos tecidos extra-hepáticos, os triacilgliceróis componentes dos quilomícrons são

hidrolisados pela lipase lipoproteica (Seção 16.1), fornecendo ácidos graxos e glicerol. Os remanescentes dos quilomícrons, então enriquecidos em colesterol, são retirados da circulação pelo fígado. Os quilomícrons são, então, responsáveis pela distribuição de triacilgliceróis aos tecidos extra-hepáticos e de colesterol ao fígado.

No período pós-prandial, o fígado sintetiza ativamente triacilgliceróis e colesterol, que se somam àqueles provenientes dos quilomícrons. Os triacilgliceróis e o colesterol que excedem as necessidades dos próprios

hepatócitos são utilizados para a síntese das VLDL3, que são exportadas. À medida que estas lipoproteínas circulam pelos capilares que irrigam os tecidos extra-hepáticos, os triacilgliceróis delas componentes são hidrolisados pela lipase lipoproteica. Deste processo, resultam as IDL, enriquecidas em colesterol. Uma fração das IDL é captada pelo fígado e o restante, após outro ciclo de remoção de triacilgliceróis pelos tecidos periféricos, origina as LDL, as lipoproteínas plasmáticas que apresentam o maior teor de colesterol. As LDL constituem o principal veículo de colesterol no sangue: os tecidos, exceto fígado e intestino, obtêm a maior

parte de seu colesterol exógeno a partir da endocitose de LDL (Seção

7.4.2).

Figura 20.13 Transporte de lipídios aos tecidos pelas lipoproteínas plasmáticas. Os retângulos azuis voltados para o lúmen do vaso sanguíneo representam a lipase lipoproteica. Q: quilomícron; RQ: remanescente de quilomícron.

As HDL atuam no sentido oposto ao das LDL, removendo colesterol

dos tecidos extra-hepáticos (Figura 20.14). São sintetizadas no fígado e, em menor extensão, no intestino delgado, como uma lipoproteína rica em proteína e contendo um teor relativamente baixo de colesterol: são as chamadas HDL nascentes. Elas ligam-se à superfície dos tecidos e o excesso de colesterol intracelular é transferido para a membrana plasmática e, em seguida, para o interior das HDL, como ésteres de colesterol. As HDL enriquecidas em colesterol, as HDL maduras, podem ser diretamente absorvidas pelo fígado, onde o colesterol pode ser transformado em sais biliares, que são excretados; adicionalmente, podem transferir o colesterol para outras lipoproteínas plasmáticas, VLDL e LDL principalmente, que também são absorvidas pelo fígado. Diz-se que as HDL efetuam o transporte reverso de colesterol, dos tecidos para o fígado, o único órgão capaz de eliminar colesterol. Como o organismo humano não sintetiza enzimas que degradem o núcleo esteroide, a conversão em sais biliares é a principal via de excreção de colesterol.

Figura 20.14 Esquema simplificado da remoção de colesterol dos tecidos por HDL. As HDL são sintetizadas pelo fígado e intestino delgado como partículas discoides, as HDL nascentes. O excesso de colesterol dos tecidos é transferido, sob a forma de ésteres de colesterol, para as HDL nascentes, que se convertem em partículas esféricas, as HDL maduras. Estas podem transferir colesterol para outras lipoproteínas (VLDL e LDL) ou serem incorporadas pelo fígado, onde o colesterol excedente pode ser convertido em sais biliares e excretado. As outras partículas contendo alto teor de colesterol, VLDL e LDL, também são transferidas para o fígado, para excreção do colesterol.

A concentração de colesterol regula a sua síntese

O teor de colesterol no plasma de um indivíduo sadio oscila dentro de um intervalo estreito. Esta homeostase é mantida, fundamentalmente, graças à modulação da síntese hepática exercida pelo conteúdo de colesterol intracelular e por ação hormonal. A enzima mais importante na regulação da via de síntese de colesterol é a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (HMG-CoA redutase). Concentrações elevadas de colesterol inibem a atividade da enzima e também a transcrição do gene que a codifica. A enzima é ainda regulada por modificação covalente: sua fosforilação e inativação é promovida por glucagon; a insulina determina sua desfosforilação e ativação. Mecanismos acionados em condições de alto conteúdo de colesterol alteram a expressão de outros genes:

1. Repressão do gene do receptor de LDL. As LDL penetram nas

células por endocitose, iniciada pela ligação da lipoproteína a seu receptor presente na membrana plasmática. Sendo assim, uma diminuição do número de receptores de LDL propicia uma redução no aporte de colesterol para as células.

2. Indução de genes envolvidos no transporte reverso de colesterol, o

transporte do excesso de colesterol dos tecidos periféricos para o fígado na forma de HDL, cujo nível aumenta.

3. Indução de genes relacionados com a excreção de colesterol, por

exemplo, genes de enzimas reguladoras da via de síntese de sais biliares, propiciando a conversão de colesterol em sais biliares, equivalente à sua excreção.

Assim, quando a concentração de colesterol se eleva, a síntese e a tomada pelas células são suprimidas e a remoção e a excreção deste composto, estimuladas. Estes efeitos são devidos aos oxiesteroides, esteroides derivados do colesterol por incorporação de oxigênio na cadeia lateral. Os sensores dos níveis elevados de oxiesteroides, que refletem aqueles de colesterol, são os receptores nucleares LXRs (de Liver X Receptors). A interação com os oxiesteroides leva à ativação destes receptores, que ativam ou reprimem a expressão gênica por ligarem-se a regiões reguladoras dos genes-alvo e atuarem em conjunto com coativadores ou corepressores.

A inibição da síntese de receptores de LDL, ocasionando uma menor incorporação celular de LDL-colesterol, tem como consequência o aumento da sua concentração no sangue (hipercolesterolemia). A importância do número de receptores de LDL no controle do nível plasmático de colesterol é evidenciada por uma doença hereditária, a hipercolesterolemia familiar, caracterizada pela ausência de receptores funcionais e por concentrações muito elevadas de colesterol plasmático.

A aterosclerose correlaciona-se com níveis aumentados de colesterol

plasmático

A hipercolesterolemia promove o desenvolvimento de aterosclerose. Esta doença é devida a distúrbios no metabolismo de lipídios e à instalação de um processo inflamatório crônico na parede das artérias. Caracteriza-se pela deposição de lipídios — especialmente colesterol e ésteres de colesterol — na camada interna da parede de artérias, formando placas,

denominadas ateromas4. A consistência inicial dos ateromas é pastosa, podendo evoluir para placas fibrosas e calcificadas. Estas lesões determinam um estreitamento de artérias e desencadeiam a formação de coágulos, que podem levar à sua oclusão. Resulta o bloqueio da irrigação do tecido em questão (isquemia) e a sua morte, devido à interrupção do aporte de oxigênio e de nutrientes e, consequentemente, da produção de energia. Isto é o que acontece no infarto do miocárdio. A aterosclerose é o tipo mais frequente de arteriosclerose (esclerose de artérias). A arteriosclerose é a principal causa de doenças cardiovasculares — coronariopatias, acidentes vasculares cerebrais (derrames), embolia pulmonar, trombose de artérias das extremidades (resultando em gangrena) etc. —, que constituem a principal causa de morte nos países desenvolvidos.

A ocorrência de aterosclerose não depende diretamente do teor total de colesterol plasmático, mas sim, da concentração da fração de LDL-colesterol. Por outro lado, há uma correlação negativa com o nível de HDL-colesterol, que tem um efeito protetor contra a aterosclerose. Estas constatações são coerentes com as funções exercidas pelos dois tipos de lipoproteínas plasmáticas: as LDL fornecem colesterol aos tecidos e as HDL removem o excesso de colesterol das células, que, depois de transportado para o fígado, pode ser excretado. O LDL-colesterol e o HDL-colesterol costumam ser chamados de “mau” e “bom” colesterol, respectivamente. Esta denominação refere-se, é óbvio, ao papel desempenhado pelos dois tipos de lipoproteínas, já que a molécula de colesterol é sempre a mesma. As HDL, além de efetuarem o transporte reverso de colesterol, exercem uma potente ação anti-inflamatória, importante nas disfunções metabólicas associadas a processos inflamatórios, como o diabetes. Doenças caracterizadas por níveis elevados e crônicos de LDL, como o diabetes, costumam estar associadas a aterosclerose. Mas, o exemplo mais dramático é a hipercolesterolemia familiar: os homozigotos apresentam concentração plasmática de LDL cerca de cinco vezes maior que o normal e a maioria morre de infarto do miocárdio na infância.

A predisposição genética tem in uência decisiva na concentração do LDL-

colesterol

Atualmente, acredita-se que o patrimônio genético de um indivíduo é o principal responsável pelo seu perfil de lipoproteínas plasmáticas e, consequentemente, pela possibilidade de desenvolver aterosclerose. Afora os portadores de defeitos genéticos relativamente raros, como a hipercolesterolemia familiar, uma parcela significativa da população dos países industrializados apresenta uma predisposição genética para o desenvolvimento de aterosclerose e doenças cardiovasculares. Todavia, diversos outros fatores, que poderiam ser chamados de “ambientais”, interferem no nível de colesterol plasmático.

A quantidade e o tipo de lipídios da dieta têm influência fundamental sobre a concentração do colesterol sanguíneo e a sua distribuição nas lipoproteínas plasmáticas. A hipercolesterolemia pode ser desencadeada por ingestão excessiva de lipídios. A redução do teor de colesterol da dieta tem um efeito parcial, devido à estimulação concomitante da sua síntese endógena. As gorduras saturadas e as gorduras trans têm efeito hipercolesterolêmico e a sua substituição por gorduras contendo ácidos graxos mono ou poli-insaturados é extremamente benéfica na redução do colesterol do organismo. Os efeitos dos ácidos graxos sobre a

colesterolemia e as suas fontes dietéticas encontram-se na Seção 18.2.4. As bases moleculares da atuação dos diferentes tipos de ácidos graxos ainda não são inteiramente compreendidas, mas é sabido que a intervenção dietética mais importante para estabelecer níveis recomendados de colesterol plasmático é reduzir o teor de ácidos graxos saturados e ácidos graxos trans da dieta.