Bioquímica Básica
17.1 Degradação intracelular de proteínas
Figura 17.1 A degradação das proteínas endógenas e da dieta origina um conjunto de aminoácidos, precursores das proteínas endógenas e de todos os outros compostos nitrogenados. Os aminoácidos excedentes são degradados, restando as respectivas cadeias carbônicas e o grupo amino, que é convertido em ureia.
Os mamíferos, e a grande maioria dos seres vivos, são incapazes de
armazenar aminoácidos ou proteínas1, como tem sido reiterado neste texto. Consequentemente, satisfeitas as necessidades de síntese, os aminoácidos excedentes são oxidados. Em um indivíduo adulto saudável, com uma dieta adequada, a oxidação de aminoácidos responde por 10 a 15% das necessidades energéticas.
17.1 Degradação intracelular de proteínas
A hidrólise seletiva de proteínas exerce um papel essencial em inúmeros processos fisiológicos que são regulados pela variação da concentração de proteínas específicas: ciclo celular, transcrição gênica, resposta inflamatória e muitos outros, além de permitir controlar o nível de proteínas reguladoras no momento apropriado. Algumas proteínas devem estar presentes em apenas uma das fases do ciclo celular; outras, como as enzimas reguladoras das vias metabólicas, precisam ter suas concentrações ajustadas às variações das condições do organismo. Em alguns casos, como na regressão do tamanho do útero após o parto, o processo é extremamente acelerado. Adicionalmente, a degradação de proteínas é essencial para que proteínas “defeituosas” sejam eliminadas e não comprometam a homeostase celular; diversas doenças, como as de Alzheimer, Parkinson etc., envolvem a formação de agregados de proteínas com conformação modificada. Alterações da estrutura proteica podem originar-se de mutações, erros no processo de síntese ou por danos sofridos no ambiente celular, causados por agentes oxidantes etc. Para manter o seu funcionamento adequado, a célula dispõe de sistemas de controle de qualidade das proteínas, que envolvem a
atuação de chaperonas (Seção 2.8), que auxiliam no dobramento correto da proteína e, se isto não ocorrer, de vias de hidrólise de proteínas que asseguram a eliminação das proteínas danificadas.
A ligação com ubiquitina condena uma proteína à degradação
Há dois processos principais para a degradação proteica em células eucarióticas. O primeiro, mais restrito, é efetuado por proteases de lisossomos, as catepsinas, e é utilizado principalmente para a degradação de proteínas extracelulares, internalizadas por endocitose, e proteínas citosólicas de meia-vida longa.
O segundo processo, muito mais geral, ocorre no citosol e cumpre-se com a mediação de uma proteína chamada ubiquitina. Esta proteína, com 76 aminoácidos, está presente em todas as células eucarióticas e é altamente conservada. Para marcar a proteína destinada à degradação, várias moléculas de ubiquitina são ligadas sequencialmente à proteína, formando uma cadeia de poliubiquitina; essas reações são catalisadas por famílias de ligases e ocorrem com gasto de ATP. A proteína, então ubiquitinada, torna-se apta a interagir com um grande complexo proteolítico multienzimático, o proteassomo. Ele é formado por dezenas de subunidades e, à custa de ATP, é capaz de catalisar a hidrólise de ligações peptídicas envolvendo praticamente qualquer aminoácido. A própria ubiquitina resiste à hidrólise, podendo participar de outros ciclos proteolíticos.
A seleção da proteína a ser degradada é obtida, em parte, a partir de sua própria estrutura primária: a meia-vida de uma proteína relaciona-se com o aminoácido (ou uma sequência de aminoácidos) presente na extremidade aminoterminal. Certos aminoácidos estabilizam as proteínas, que exibem, então, meias-vidas longas, da ordem de algumas dezenas de horas, enquanto outros atribuem às proteínas meias-vidas de minutos. Admite-se que a identidade da extremidade aminoterminal é fundamental para o controle da estabilidade das proteínas em eucariotos.