17.3 Doenças hereditárias do metabolismo de aminoácidos

17.3 Doenças hereditárias do metabolismo de

aminoácidos

Um grande número de doenças hereditárias resultantes de defeitos enzimáticos foi descrito nos seres humanos. Estas doenças são geralmente raras e transmitidas por genes autossômicos recessivos. Em indivíduos homozigotos, a atividade enzimática pode apresentar-se diminuída ou estar ausente; os heterozigotos não manifestam a doença, pois um alelo normal determina síntese suficiente de enzima.

As doenças hereditárias do metabolismo de aminoácidos (são conhecidas mais de 100) constituem a maioria das doenças genéticas metabólicas, resultado do grande número de enzimas que participam das muitas vias que compõem esta área do metabolismo.

A consequência direta da deficiência enzimática é o acúmulo de um metabólito em todos os fluidos corpóreos e a sua excreção na urina. O diagnóstico é feito por dosagem, no sangue ou na urina, do metabólito acumulado ou, alternativamente, por dosagem da enzima no sangue, hemácias ou leucócitos. Em alguns casos, só é possível dosar a enzima a partir de um grande número de células, que devem ser obtidas de culturas in vitro. Para o diagnóstico pré-natal, utilizam-se culturas de células coletadas do líquido amniótico. A dosagem da enzima permite ainda identificar portadores da moléstia, pois estes apresentam concentração de enzima menor do que a de indivíduos normais.

A alteração da via metabólica que inclui a enzima afetada tem amplos reflexos sobre outras vias. Os efeitos globais da deficiência enzimática variam de acordo com a enzima defeituosa, podendo ser tão graves que inviabilizam o feto; mais frequentemente, provocam lesões a partir dos primeiros meses de vida, determinando retardamento mental e físico e expectativa de vida reduzida. O diagnóstico precoce — logo após o nascimento, ou, ainda melhor, pré-natal — é fundamental porque a forma de suprimir ou atenuar os efeitos da moléstia é reduzir a ingestão do aminoácido ao nível mínimo compatível com um crescimento normal.

O defeito hereditário mais frequente do metabolismo de aminoácidos, com incidência de 1 para cada 12.000 nascimentos, é a fenilcetonúria, causada por deficiência de fenilalanina hidroxilase, ou, mais raramente, de

di-hidropteridina redutase (Figura 17.23). A fenilalanina hidroxilase converte fenilalanina em tirosina e o cofator utilizado é a tetra-

hidrobiopterina2, regenerada por NADPH na reação da di-hidropteridina redutase.

O evento primário da moléstia é o acúmulo de fenilalanina, que é então utilizada por vias pouco significativas em indivíduos normais, como, por exemplo, a transaminação com α-cetoglutarato, originando fenilpiruvato

(Figura 17.24). Um dos efeitos do fenilpiruvato é competir com o piruvato pela piruvato translocase, que promove a entrada de piruvato na mitocôndria, restringindo a produção de ATP a partir de glicose, o único substrato oxidável para o cérebro. Nos indivíduos afetados, grandes quantidades de fenilpiruvato, e de outros compostos dele derivados, são excretadas na urina. O diagnóstico em recém-nascidos é feito pela determinação da concentração de fenilalanina no sangue, o chamado Teste do Pezinho, que utiliza amostras da ordem de microlitros e constitui um critério de diagnóstico confiável. O diagnóstico pré-natal também pode ser feito com sondas de DNA, disponíveis após a clonagem do gene de fenilalanina hidroxilase.

Figura 17.23 Reação da fenilalanina hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina, com oxidação de tetraidrobiopterina.A tetraidrobiopterina é regenerada à custa de NADPH, por ação da di-hidropteridina redutase.

Figura 17.24 Na fenilcetonúria, a fenilalanina não pode ser convertida em tirosina e origina fenilpiruvato.

A avaliação do nível plasmático de fenilalanina em recém-nascidos é um procedimento de rotina em muitos países, inclusive no Brasil. Esta conduta é de vital importância, já que o tratamento da fenilcetonúria consiste em administrar, precocemente, uma dieta contendo um mínimo de fenilalanina; por isso, produtos industrializados contendo fenilalanina — o adoçante aspartame, por exemplo —, não devem ser consumidos por fenilcetonúricos. A restrição dietética de fenilalanina evita as disfunções neurológicas mais graves, mas diversos distúrbios neuropsiquiátricos (déficit de atenção, depressão, fobias etc.) são descritos em adolescentes e adultos submetidos a esse tratamento desde o nascimento. Os indivíduos afetados apresentam, além do comprometimento neurológico, pigmentação deficiente de pele e cabelo, devido à síntese diminuída de melanina. A fenilcetonúria foi a primeira doença genética metabólica a ser associada com um defeito enzimático específico, o que ocorreu em 1934. Depois de 80 anos de pesquisa, os mecanismos que determinam o retardamento mental não são ainda conhecidos.

O albinismo é devido à incapacidade de sintetizar melanina e caracteriza-se por pigmentação deficiente da pele, cabelo e olhos. A síntese

de melanina (Figura 17.25) inicia-se com a oxidação de tirosina a 3,4-di-hidroxifenilalanina (DOPA), catalisada pela tirosinase, que contém cobre. Esta é a enzima ausente no tipo clássico de albinismo; nos fenilcetonúricos, ela sofre inibição competitiva por fenilalanina. DOPA é também precursora de neurotransmissores e hormônios, como dopamina, noradrenalina e

adrenalina (Seção 19.6.1); neste caso, porém, outra enzima promove a conversão de tirosina a DOPA, a tirosina hidroxilase, que utiliza tetra-hidrobiopterina, como a fenilalanina hidroxilase.

Na moléstia da urina em xarope de bordo (maple syrup urine disease), a deficiência da enzima responsável pela descarboxilação oxidativa dos

aminoácidos ramificados — isoleucina, leucina e valina (Figura 17.17) — resulta em acúmulo desses aminoácidos e de seus cetoácidos, que conferem à urina um odor semelhante ao do xarope de bordo. Pode causar dano cerebral e, em casos mais graves, morte nos primeiros meses de vida.

Figura 17.25 Conversão de tirosina a 3,4-di-hidroxifenilalanina (DOPA), catalisada por tirosinase. DOPA é transformada em melanina por uma série de reações complexas.

Com relação ao ciclo da ureia, já foram descritos defeitos hereditários

causados por bloqueio parcial de cada uma das reações do ciclo (Figura

17.26). A consequência é a hiperamonemia, que pode levar a coma e morte

(Seção 17.2.1). Nestes casos, o tratamento consiste na administração de uma dieta pobre em proteínas ou na substituição dos aminoácidos essenciais

(Seção 17.4.1) da dieta pelos seus α-cetoácidos.