21.3 Jejum

No jejum, intensi cam-se os processos degradativos

O organismo humano tem uma capacidade notável de sobreviver sem ingerir alimentos por longos períodos, da ordem de 2 meses no caso de indivíduos saudáveis e até 1 ano, para obesos. Os estudos de Cahill, Owen e colaboradores, nas décadas de 1960 e 1970, foram decisivos para um maior entendimento das adaptações metabólicas ao jejum prolongado, em especial as que ocorrem no cérebro. Até então, acreditava-se ser a glicose o único substrato utilizado pelo cérebro, e os corpos cetônicos eram associados somente com a ocorrência de doenças, como o diabetes. Aqueles autores demonstraram, pela primeira vez, o papel essencial do consumo de corpos cetônicos pelo cérebro na sobrevivência ao jejum prolongado. Adicionalmente, evidenciaram a correlação existente entre a excreção de nitrogênio e a síntese de glicose, além da importância da atuação dos rins durante o jejum. Os resultados obtidos contribuíram para entender as necessidades nutricionais dos seres humanos, o planejamento de dietas adequadas para a redução do peso corpóreo e as síndromes de desnutrição

crônica, como kwashiorkor e marasmo (Seção 18.3), que afetam uma parcela significativa das crianças de países em desenvolvimento.

No jejum, o glucagon atua praticamente sem o antagonismo da insulina e coadjuvado pelo cortisol, adaptando o organismo a sobreviver sem a ingestão de nutrientes.

Além de 12 horas de jejum, quando a gliconeogênese é responsável por 50% da glicose circulante, sua importância como via produtora de glicose suplanta a da glicogenólise. O glicogênio hepático está praticamente esgotado com 24 horas de jejum e, após este tempo, a gliconeogênese é a única via capaz de manter a glicemia.

O principal substrato da síntese de glicose são os aminoácidos provenientes da degradação contínua de proteínas que, no jejum têm sua síntese prejudicada e sua degradação estimulada, pois há níveis baixos de insulina e altos de cortisol. A maior contribuição de aminoácidos para a

gliconeogênese é dada pelas proteínas dos músculos esqueléticos (Figura

21.3), que são tecidos com grande concentração proteica; porém, as consequências da degradação de enzimas, que têm meias-vidas muito curtas, são muito mais amplas e sistêmicas, já que afetam todas as vias metabólicas. Na musculatura esquelética, o resultado líquido da descompensação entre síntese e degradação é o aumento da concentração de aminoácidos livres. A maioria dos aminoácidos é parcialmente metabolizada, originando intermediários passíveis de serem convertidos a alanina e glutamina. Nas fibras musculares, a transaminase específica para os aminoácidos ramificados (isoleucina, leucina e valina) é particularmente ativa. A atuação desta enzima, e das demais transaminases, resulta na transferência do grupo amino dos aminoácidos ramificados e de outros aminoácidos para piruvato e α-cetoglutarato, formando alanina e glutamina; piruvato e α-cetoglutarato são provenientes da degradação de glicogênio e de diversos aminoácidos do músculo. O bloqueio do complexo piruvato desidrogenase, fosforilado pela isoenzima muscular da piruvato desidrogenase quinase 4 (PDK 4) impede a oxidação de piruvato a acetil-CoA, preservando este composto para a formação de alanina. A alanina e a glutamina produzidas são liberadas na circulação, constituindo a forma de transporte do nitrogênio dos aminoácidos derivados da proteólise muscular. A alanina é captada principalmente pelo fígado, onde o seu α-cetoácido, o piruvato, forma glicose e o grupo amino, ureia. A glutamina é utilizada como substrato pela gliconeogênese renal; enquanto o seu esqueleto de carbono origina glicose, o nitrogênio é convertido em íons NH + 4, cuja excreção na urina contribui para a manutenção do equilíbrio ácido-base. Assim, a gliconeogênese hepática e a renal estão associadas com a produção de ureia e de amônia, respectivamente. Como a eliminação do nitrogênio derivado dos aminoácidos utilizados para a síntese de glicose não é acompanhada de ingestão, estabelece-se um balanço nitrogenado negativo.

A intensa degradação de ácidos graxos, mobilizados das reservas lipídicas, não acompanhada de degradação proporcional de carboidratos, leva ao acúmulo de acetil-CoA no fígado: a deficiência de oxaloacetato, continuamente retirado pela gliconeogênese, restringe a oxidação de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs. A acetil-CoA acumulada condensa-se, formando

os corpos cetônicos (Figura 21.3). Nesta situação, o fígado obtém energia da oxidação de ácidos graxos a acetil-CoA; os tecidos muscular e adiposo, não engajados na gliconeogênese, dispõem de oxaloacetato suficiente para oxidar a acetil-CoA proveniente de ácidos graxos e corpos cetônicos a CO 2 e H 2O. O consumo de ácidos graxos e corpos cetônicos por estes tecidos coopera para a economia de glicose, que passa a ser utilizada praticamente apenas pelo cérebro e hemácias.

Se o jejum prolongar-se por algumas semanas, estes processos são, naturalmente, intensificados. Instala-se uma situação permanente de relação insulina/glucagon muito baixa que determina um metabolismo fortemente degradativo.

A maior parte da reserva energética está sob a forma de triacilgliceróis

(Tabela 21.3). Os ácidos graxos não originam glicose, e o glicerol presente nesta reserva, embora seja gliconeogênico, contribui com uma parcela pouco significativa para o total de glicose necessário à manutenção da glicemia. A grande fonte potencial de glicose são os aminoácidos. Um indivíduo adulto tem na sua massa muscular cerca de 6 kg de proteína e não pode perder mais de 50% deste total sem risco de vida. Como cerca de 200 g de proteína devem ser degradados para produzir os 120 g diários de glicose consumidos pelo cérebro, o conteúdo proteico proveria glicose por 2 semanas apenas. No entanto, indivíduos saudáveis chegam a sobreviver a 1 a 2 meses de jejum. Uma adaptação decisiva para permitir esta longa sobrevida é o desenvolvimento, pelo cérebro, da capacidade de oxidar corpos cetônicos, além de glicose. A utilização desta nova fonte permite grande economia de glicose: após 2 a 3 dias de jejum diminui a intensidade da gliconeogênese e, consequentemente, a espoliação proteica, refletida na queda da excreção de nitrogênio urinário. Depois de 5 semanas de jejum, verifica-se a produção de apenas 5 g de glicose a mais do que a derivada da renovação de proteínas endógenas. Nesta fase, os corpos cetônicos perfazem cerca de 60% do suprimento energético do cérebro.

A enorme produção de corpos cetônicos pelo fígado ultrapassa muito sua captação pelos tecidos extra-hepáticos. Como estes compostos têm caráter ácido, o poder tamponante do plasma é sobrepujado e instala-se uma acidose, a cetoacidose, com significativa redução do nível de bicarbonato

plasmático (Tabela 21.3).

A Figura 21.4 mostra os resultados do trabalho de Cahill e colaboradores sobre os processos utilizados para manter a homeostase de glicose no jejum prolongado. A homeostase da glicose foi dividida em cinco fases, segundo a procedência predominante da glicose plasmática a

partir da ingestão de uma refeição — ver também a Tabela 21.4. Na Fase I, a glicose é provida pelos carboidratos dos alimentos. Uma vez esgotado este suprimento, inicia-se a Fase II, durante a qual a glicemia é mantida pela glicogenólise hepática. À medida que diminui a reserva de glicogênio do fígado, a gliconeogênese torna-se cada vez mais importante, até que, após 16 h (12 h, segundo estudos mais recentes), contribui com 50% da glicose plasmática. Inicia-se a Fase III, na qual esta via é a fonte principal de glicose. Estas mudanças ocorrem dentro de mais ou menos 24 horas de jejum. Vários dias de jejum levam à Fase IV, na qual se inicia uma menor

dependência da gliconeogênese: notar, na Figura 21.4, a queda no consumo de glicose que ocorre com 2 a 3 dias de jejum. Isto acontece porque os corpos cetônicos acumularam-se em níveis suficientemente altos para induzir sua entrada e sua oxidação no cérebro, onde passam a substituir parte da glicose anteriormente consumida para obter energia. A Fase V ocorre depois de algumas semanas de jejum e caracteriza-se por dependência ainda menor da gliconeogênese. As necessidades energéticas da maioria dos tecidos nesta fase são satisfeitas, em grande parte por oxidação de ácidos graxos ou de corpos cetônicos. Enquanto as concentrações de corpos cetônicos forem elevadas, a proteólise será menos intensa, preservando as proteínas musculares. Esta situação permanece até praticamente toda a gordura ser consumida. Depois disto, as proteínas musculares têm de ser utilizadas e, antes que se esgotem, advém a morte.

Figura 21.4 As cinco fases da homeostase da glicose em seres humanos. A figura mostra a quantidade de glicose utilizada e as suas origens — exógena ou da dieta, glicogênio hepático e gliconeogênese hepática e renal — ao longo do tempo, após a ingestão de uma refeição (tempo zero). Ver também

a Tabela 21.4. Adaptada de Ruderman NB, Aoki TT and Cahill GF Jr in Hanson RW, Mehlman MA (editors): Gluconeogenesis: Its Regulation in Mammalian Species, p. 515. John Wiley & Sons, 1976.

Tabela 21.4 As cinco fases da homeostase de glicose: origem da glicose sanguínea,

tecidos e órgãos que a utilizam e principais combustíveis para o cérebro nas diferentes

fases.1

Fases

I II III IV V

Origem da glicose sanguínea Exógena Glicogênio Gliconeogênese Gliconeogênese Gliconeogênese

hepático; hepática; hepática e renal hepática e renal gliconeogênese glicogênio hepática hepático

Tecidos/órgãos que usam Todos Todos, exceto o Todos, exceto o Cérebro, Cérebro, em

glicose fígado; músculo fígado; músculo hemácias, velocidades

e adiposo em e adiposo em medula renal; baixas,