Bioquímica Básica
21 Regulação Integrada do Metabolismo
As respostas do organismo humano a duas situações distintas — abundância e escassez de alimentos —, de alternância diária, ilustram a integração dos processos que compõem a regulação metabólica. A forma principal de regular o metabolismo é modular a ação das enzimas, responsáveis pelas reações que se processam no organismo. Dentre os mecanismos que intervêm na ação enzimática, os mais importantes são: mudança na atividade de enzimas, por regulação alostérica ou modificação covalente, variação da concentração de enzimas por alteração da expressão gênica, e intervenção hormonal. A integração metabólica ocorre, portanto, em dois níveis: o celular, que compreende os mecanismos reguladores intracelulares, e o nível do organismo como um todo, coordenado por ação hormonal.
Várias seções deste livro, em especial nos Capítulos 19 e 20, referem-se a enzimas que sofrem mudança de atividade e/ou de concentração em função do excesso ou da carência de nutrientes. Este capítulo trata de reunir, dentre essas enzimas, as mais relevantes, examinando o funcionamento de vias metabólicas centrais em determinados órgãos/tecidos e como eles interagem para propiciar a adaptação do organismo por inteiro frente a essas situações diferentes.
A concentração e a atividade das enzimas variam com a oferta de nutrientes
Quando há ingestão de nutrientes, os próprios nutrientes e a insulina, secretada em resposta ao aumento da glicemia, induzem a produção de enzimas de vias biossintéticas. Com as enzimas da gliconeogênese ocorre uma exceção: sua síntese é reprimida. Concomitantemente, há repressão da síntese de outras enzimas, como as que aceleram a mobilização dos depósitos de energia. Nos intervalos entre as refeições, a situação inverte-se: devido à queda do nível de insulina e à liberação de outros hormônios — glucagon, principalmente, e cortisol — a produção das enzimas das vias de síntese é reprimida e há estimulação da formação de enzimas das vias degradativas e também da gliconeogênese, capacitando o fígado a fornecer glicose, indispensável a diversas células.
Em resumo, as flutuações na oferta de nutrientes ao longo do dia correspondem a flutuações dos níveis absolutos de insulina e glucagon e, ainda mais importante, da razão insulina/glucagon, tendo em vista que a
concentração de insulina varia muito mais do que a de glucagon (Figura
21.1). Um dos resultados é a alternância de indução ou repressão da transcrição de genes estruturais de enzimas, que terão, então, suas concentrações modificadas. Particularmente notável é a repercussão da
razão insulina/glucagon na concentração de enzimas hepáticas (Tabela
21.1).
Figura 21.1 Concentrações plasmáticas de glicose (a) e de hormônios (b) após a ingestão de uma refeição (tempo zero), subsequente a 14 h de jejum. A partir da tomada da refeição, a glicose sanguínea passou de 4 mM para um máximo de 8 mM em 1 hora, retornando a níveis próximos dos basais em 4 h. A insulina seguiu um padrão semelhante. O glucagon diminuiu para um mínimo em 1,5 h e aumentou gradualmente até atingir, no final do experimento, valores 50% maiores do que os basais. Baseada em Woerle HJ et al.: Pathways for glucose disposal after meal ingestion in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 284 (4): E716-E725, 2003.
Tabela 21.1 Enzimas hepáticas cujas concentrações são alteradas com a
disponibilidade de nutrientes e com a razão insulina/glucagon.
Período absortivo (insulina/glucagon alta) Jejum (insulina/glucagon baixa)
Enzimas induzidas Enzimas reprimidas Enzimas induzidas Enzimas reprimidas
Glicoquinase Fosfoenolpiruvato Fosfoenolpiruvato Glicoquinase
carboxiquinase carboxiquinase
Fosfofrutoquinase 1 Frutose 1,6-bisfosfatase Frutose 1,6-bisfosfatase Fosfofrutoquinase 1
Piruvato quinase Glicose 6-fosfatase Glicose 6-fosfatase Piruvato quinase
Glicose 6-fosfato Piruvato desidrogenase Piruvato desidrogenase
desidrogenase quinase quinase
6-Fosfogliconato Piruvato carboxilase Piruvato carboxilase
desidrogenase
Citrato liase Glutaminase
Enzima málica Transaminases
Acetil-CoA carboxilase Enzimas do ciclo da ureia
Sintase de ácidos graxos Carnitina-acil-CoA transferase
I
∆9 dessaturase HMG-CoA sintase
Outro resultado, mais imediato, são as oscilações na atividade de enzimas, por regulação alostérica ou modificação covalente, que também dependem do estado nutricional e, consequentemente, da razão insulina/glucagon. O grau de fosforilação das enzimas, a modificação covalente mais importante, é a resultante das ações opostas de proteína quinases e de proteína fosfatases.