21.2 Período pós-absortivo

No período absortivo todas as células podem receber glicose

Em condição de hiperglicemia, como a que ocorre no período absortivo, todos os transportadores de glicose estão atuantes, inclusive os que dependem de insulina para serem mobilizados para a membrana plasmática, como GLUT 4, que medeia a entrada de glicose no tecido adiposo e em músculos esqueléticos e cardíaco. Ou seja, todas as células tornam-se permeáveis à glicose.

Nos músculos esqueléticos, a glicose é polimerizada a glicogênio e no tecido adiposo, origina ácidos graxos e triacilgliceróis. Estas biossínteses sofrem regulação semelhante à das mesmas vias ocorrendo no fígado. Nos adipócitos, a glicose forma glicerol 3-fosfato, utilizado na esterificação dos ácidos graxos. Estes são também obtidos das lipoproteínas plasmáticas por ação da lipase lipoproteica, cuja concentração está aumentada por ação da insulina.

O acesso das lipases do tecido adiposo à gota de lipídios está bloqueado por desfosforilação das perilipinas promovida por insulina, de modo que os ácidos graxos produzidos no próprio adipócito, no fígado e os provenientes da dieta são depositados como triacilgliceróis.

Tendo em vista que os seres humanos, habitualmente, alimentam-se 3 vezes/dia e que a absorção dos nutrientes ingeridos leva de 4 a 5 h, o estado absortivo ou pós-prandial vigora durante a maior parte do período diurno. Está demonstrado que a hiperglicemia pós-prandial é um fator de risco importante para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares em indivíduos diabéticos. Assim sendo, a manutenção da homeostase de glicose no período absortivo tornou-se objeto de grande interesse, visando ao maior entendimento da fisiopatologia do diabetes e à descoberta de alvos terapêuticos potenciais.

21.2 Período pós-absortivo

No período pós-absortivo prevalecem os efeitos do glucagon

A intensa remoção da glicose circulante pelos tecidos, permitida pela alta razão insulina/glucagon prevalente no período absortivo, reduz gradativamente a glicemia, até ser atingido o valor basal — em torno de 90 mg/100 mL (5 mM) — cerca de 4 horas após uma refeição. À medida que a glicemia aproxima-se desse valor, há uma inversão no hormônio secretado pelo pâncreas, passando a haver predomínio de glucagon. Inicia-se, assim, outro período, chamado pós-absortivo, durante o qual a glicemia será mantida principalmente pela degradação do glicogênio hepático, com contribuição crescente da gliconeogênese. Este período tem duração média de 12 horas, incluindo, portanto, o jejum noturno.

Durante o período pós-absortivo, o decréscimo da concentração plasmática de glicose é acompanhado por uma diminuição da razão insulina/glucagon — a via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), de transdução de sinal da insulina, é interrompida e a via da proteína quinase dependente de cAMP (PKA), de sinalização do glucagon, é iniciada. Nas células-alvo desses hormônios, a ativação da PKA e a desativação da proteína quinase B (PKB) e da fosfoproteína fosfatase-1 (PP-1) fazem predominar a forma fosforilada das proteínas-substrato. Muda também o resultado do controle da expressão gênica: enzimas reprimidas no período absortivo passam a ser induzidas. Até nova ingestão de alimentos, o sentido do metabolismo é invertido, passando a ser predominantemente degradativo.

O consumo de glicose passa a ser possível apenas pelos tecidos insulinoindependentes, como cérebro, hemácias e medula renal, que oxidam apenas glicose. A captação de glicose pelos tecidos que dependem de insulina, como músculos e tecido adiposo, é drasticamente reduzida devido à queda na concentração de GLUT 4 na superfície celular. A economia de glicose é considerável, já que os dois tecidos em conjunto respondem por grande porcentagem da massa corporal, e a glicose fica disponível para as células que a recebem por meio de transportadores independentes da insulina e que exibem baixos valores de KM para o açúcar.

No fígado (Figura 21.3), inicia-se a degradação de glicogênio, graças à fosforilação e à ativação da glicogênio fosforilase, resultando na produção de glicose 6-fosfato. Entretanto, quantidades cada vez menores de glicose 6-fosfato são degradadas pela via glicolítica, em virtude da desativação de suas enzimas reguladoras. O glucagon estimula a PKA, que fosforila a 6-fosfofruto-2-quinase/frutose 2,6-bisfosfatase, inibindo a primeira atividade e estimulando a segunda; caem os níveis de frutose 2,6-bisfosfato, o principal ativador da fosfofrutoquinase 1. A piruvato quinase também é bloqueada por fosforilação catalisada pela PKA. Adicionalmente, o glucagon favorece a inibição da glicoquinase pela proteína reguladora e reprime a síntese de glicoquinase, fosfofrutoquinase 1 e piruvato quinase. O resultado é a interrupção da glicólise. A outra via de utilização da glicose 6-fosfato, a via das pentoses-fosfato, também tem sua atividade reduzida, por inibição de suas desidrogenases por NADPH. Com efeito, a relação citosólica NADPH/NADP+ eleva-se, pois a síntese de ácidos graxos está restringida pela escassez de substratos e por inativação da acetil-CoA carboxilase e da citrato liase. A primeira enzima é fosforilada pela PKA e pela AMPK e a segunda pela glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3), ativas na ausência de insulina. Assim sendo, dos destinos da glicose 6-fosfato derivada da degradação de glicogênio, somente sua conversão a glicose é possível. A glicose, liberada pelo hepatócito, mantém a glicemia. A reserva hepática de glicogênio, entretanto, é insuficiente para a manutenção da glicemia normal mesmo durante o jejum noturno, quando há uma produção crescente de glicose pela gliconeogênese.

Figura 21.3 Período pós-absortivo/jejum: esquema das principais adaptações metabólicas induzidas pela baixa razão insulina/glucagon. No fígado, notar a não ocorrência do ciclo de Krebs devido ao consumo de oxaloacetato pela gliconeogênese, e o consequente desvio da acetil-CoA para formar corpos cetônicos; a inibição da piruvato desidrogenase impede que o piruvato seja oxidado a acetil-CoA e preservado para originar oxaloacetato. No músculo, esta enzima também está inativa e o piruvato não se transforma em acetil-CoA; pode ser convertido em oxaloacetato, que mantém o funcionamento do ciclo de Krebs, em alanina, por transaminação com aminoácidos, ou em lactato. Alanina, glutamina (não mostrada na figura) e lactato são exportados do músculo.

Diversos mecanismos concorrem para ativar a gliconeogênese nos hepatócitos. A frutose 2,6-bisfosfato, que inibe a frutose 1,6-bisfosfatase, não está sendo produzida pela 6-fosfofruto-2-quinase/frutose 2,6-bisfosfatase, que exibe apenas a atividade de fosfatase por estar fosforilada pela PKA. A acetil-CoA derivada da degradação de ácidos graxos (ver a seguir) atua como efetuador alostérico positivo da piruvato desidrogenase quinase 4 (PDK 4) e da piruvato carboxilase, inibindo a oxidação de piruvato pela piruvato desidrogenase no primeiro caso e, no segundo, estimulando a carboxilação de piruvato a oxaloacetato, que origina glicose. À medida que aumenta a duração do jejum, a gliconeogênese torna-se mais intensa, devido ao aumento da concentração das enzimas: piruvato carboxilase, fosfoenolpiruvato carboxiquinase e glicose 6-fosfatase, induzido por glucagon e cortisol. A gliconeogênese renal está igualmente estimulada.

A estimulação da degradação dos triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo pela PKA eleva o nível de ácidos graxos circulantes. Os ácidos graxos são essenciais para a manutenção das funções vitais de tecidos capazes de oxidá-los, como músculos esqueléticos e cardíaco, fígado, tecido adiposo etc. Nesta fase, a atividade hepática está canalizada para exportação de glicose, inicialmente proveniente do glicogênio e a seguir, da gliconeogênese. Não há oxidação de glicose ou de aminoácidos no fígado que possa prover ATP para sustentar a gliconeogênese e outros processos hepáticos — o combustível utilizado são os ácidos graxos. É esta também a fonte de energia do tecido muscular.

As altas razões acetil-CoA/CoA e NADH/NAD+ mitocondriais resultantes da oxidação de ácidos graxos estimulam alostericamente a piruvato desidrogenase quinase (PDK 4), que também é induzida nesta situação; ela fosforila e inibe o complexo piruvato desidrogenase. Nas células musculares, o bloqueio do complexo, ao impedir a oxidação aeróbia da glicose obtida da degradação de glicogênio, termina por favorecer a oxidação de ácidos graxos: o piruvato, impossibilitado de formar acetil-CoA, pode originar oxaloacetato para sustentar a oxidação da acetil-CoA derivada de ácidos graxos pelo ciclo de Krebs. No fígado, a piruvato desidrogenase está igualmente inativada, mas o oxaloacetato tem outro destino, a síntese de glicose.