22.3 Regulação da contração muscular

Em músculos esqueléticos, a interação da miosina com a actina e, por consequência, a atividade ATPásica de S1 e a contração, são moduladas pela atuação conjunta da troponina e da tropomiosina, mediada por íons Ca2+. No músculo em estado de repouso (relaxado), essas proteínas bloqueiam regiões da molécula de actina onde se ancoram as cabeças da miosina — a ATPase de S1 não é ativada e a contração é inibida. O aumento da concentração de Ca2+reverte a inibição: aquelas regiões da actina ficam descobertas, viabilizando a ligação miosina-actina, o que aumenta a atividade ATPásica em cerca de 100 vezes e a contração é estimulada.

A ligação de íons Ca2+ à subunidade TnC da troponina, análoga à

calmodulina (Seção 19.4.2 — Figura 19.8), determina uma série de mudanças de conformação, alterando as interações entre troponina, tropomiosina e actina e, portanto, a posição dessas proteínas no filamento de actina. Os sítios de ligação fraca da miosina à actina, anteriormente bloqueados, são deixados descobertos. O resultado é a ligação da miosina à actina, que ativa a ATPase de S1 e causa translocações adicionais das proteínas do filamento de actina, permitindo o estabelecimento de ligações fortes; esta é a etapa que precede a liberação dos produtos e a produção de força, ativando a contração.

Ca2+ é o intermediário entre o impulso nervoso e a contração muscular

A contração de músculos esqueléticos é desencadeada por uma onda de despolarização que se propaga pela membrana das fibras musculares em resposta à chegada do impulso nervoso. A despolarização é transmitida até o interior da fibra muscular, uma vez que o sarcolema apresenta invaginações transversais à superfície da fibra, os túbulos T. Justapostas aos túbulos T, encontram-se as cisternas do retículo sarcoplasmático, que respondem à mudança do potencial de membrana com liberação de Ca2+ para o sarcoplasma. No músculo em repouso, a concentração de Ca2+ no interior do retículo é mantida muito alta (10−3 M) em relação à do sarcoplasma (10−7 M), graças à ação da Ca2+-ATPase, uma bomba de cálcio movida a ATP, presente na membrana do retículo. A chegada do impulso nervoso torna a membrana do retículo permeável a cálcio, e o vazamento deste íon para o sarcoplasma eleva a sua concentração até 10−5 M.

A liberação de Ca2+ no sarcoplasma inicia a contração. O Ca2+ liga-se a TnC e ficam expostos os sítios da actina aos quais as cabeças de miosina, contendo ATP no domínio catalítico, são capazes de ligarem-se. A atividade ATPásica é estimulada e a hidrólise de ATP, acompanhada pela saída de P i e ADP, provê energia para que as cabeças empurrem o filamento fino, por meio da rotação angular do lever arm. Uma nova molécula de ATP liga-se a S1, provocando a separação entre miosina e actina, começando um novo ciclo de contração. Enquanto isto ocorre, estão sendo formadas pontes cruzadas em outros locais, impedindo que o filamento de actina volte à sua posição original. Assim, os filamentos finos são deslocados em direção ao centro do sarcômero que diminui de comprimento. Este processo, no qual a energia química é convertida em energia mecânica, leva a uma superposição total dos filamentos finos e grossos, acarretando o encurtamento da fibra muscular.

Cessada a excitação nervosa, os íons cálcio são bombeados de volta para o retículo sarcoplasmático, restabelecendo as concentrações características do estado de repouso. Na falta de cálcio, novas ligações de miosina à actina são impedidas; as cabeças de miosina, contendo ATP, desligam-se da actina: instala-se o relaxamento do músculo.

Um decréscimo na concentração de ATP da fibra muscular devido a, por exemplo, consumo excessivo no ciclo de contração/relaxamento ou síntese diminuída na isquemia, tem duas consequências: a Ca2+-ATPase deixa de manter baixa a concentração de Ca2+no sarcoplasma e a associação da miosina com a actina é promovida; o desligamento das cabeças de miosina da actina não pode ocorrer, porque não há ATP para ligar-se a S1. O complexo actina-miosina não se desfaz e o relaxamento é impedido, permanecendo o estado de contratura. Esta é a condição de rigor mortis, a rigidez muscular extrema verificada após a morte.

A modi cação covalente da molécula de miosina regula a contração

A regulação da contração de músculos estriados de vertebrados pelo complexo Ca2+-troponina é modulada por fosforilação das cadeias leves da miosina. Os íons Ca2+ também ligam-se à calmodulina e ativam a quinase das cadeias leves da miosina (MLCK, de Myosin Light-ChainKinase), dependente do complexo Ca2+ • calmodulina. As cadeias leves da miosina são de dois tipos: MLC1 ou essencial, e MLC2 ou regulatória ou “fosforilável”; são estas cadeias, como o nome indica, que são fosforiladas pela MLCK. A fosforilação é revertida pela fosfatase das cadeias leves da miosina, que guarda semelhança estrutural com a fosfoproteína fosfatase 1 (PP1).

Uma família de MLCKs catalisa a fosforilação Ca2+ • calmodulina-dependente de miosinas homólogas, encontradas em músculos estriados, cardíacos e lisos. A fosforilação das cadeias leves pela isoenzima expressa

em músculos lisos é necessária e suficiente para iniciar a contração (Seção

22.6). Nos músculos estriados e cardíacos, a modificação covalente não interfere na atividade ATPásica da miosina, mas aumenta o deslocamento das cabeças da miosina em direção à actina e a formação das pontes cruzadas. O entendimento sobre o papel da fosforilação das cadeias leves da miosina em músculos esqueléticos humanos é ainda limitado.

Os íons Ca 2+ também induzem glicogenólise

Os íons Ca2+ liberados em resposta a um estímulo nervoso, além de desencadearem a contração muscular, estimulam a degradação de

glicogênio e inibem a sua síntese (Seção 20.1). Estes íons ligam-se à fosforilase quinase, tornando-a ativa e desencadeando a glicogenólise, também induzida por adrenalina. No músculo em repouso, menos de 5% da glicogênio fosforilase é funcional, mas, 0,7 segundo após o início da contração, o percentual de enzima ativa já atinge 50%. O resultado final consiste em um aumento da oferta de substrato para a glicólise e da